Инструкция по применению ЭКСФОРЖ (EXFORGE^®)

Эксфорж содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с артериальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II. Комбинация этих компонентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в большей степени, чем каждый из них в отдельности.

Амлодипин

Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается по дигидропиридиновым и негидропиридиновым местам связи.

Сократительные процессы в сердечной мышце и гладких мышцах сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в клетки через специфические ионные каналы.

После введения терапевтических доз пациентам с эссенциальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровней катехоламинов в плазме при продолжительном дозировании.

Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у молодых и немолодых пациентов.

Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией, изменений показателей ЭКГ не было отмечено.

Амлодипин изучался у пациентов со стенокардией напряжения, вазоспастической стенокардией и ИБС, которая была подтверждена ангиографически.

Исследование ALLHAT, в котором изучалась сравнительная эффективность монотерапии амлодипином (2.5-10 мг/сут), лизиноприлом (10-40 мг/сут) или хлорталидоном (12.5-25 мг/сут) у пациентов с мягкой и умеренной гипертензией при наличии факторов риска ИБС, инфаркта миокарда или инсульта в анамнезе, продемонстрировало отсутствие достоверных отличий во влиянии на смертность от сердечно-сосудистых причин или инфаркт миокарда среди пациентов, принимавших амлодипин или хлорталидон. В группе пациентов, принимавших амлодипин, по сравнению с группой пациентов, принимавших хлорталидон, была достоверно выше частота развития сердечной недостаточности. Тем не менее, достоверных различий по влиянию на смертность от различных причин между пациентами, принимавшими амлодипин и хлорталидон, не выявлено.

Валсартан

Валсартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT₁, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Увеличение концентрации ангиотензина II вследствие блокады AT₁-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ₂-рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции AT₁-рецепторов. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂.

Валсартан не ингибирует АПФ, также известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина. Не наблюдается никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином.

В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньшей (p<0.05) у пациентов, которые лечились валсартаном, чем у пациентов, которые принимали ингибитор АПФ (2.6% по сравнению с 7.9% соответственно). У пациентов, которые раньше лечились ингибитором АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19.5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19% случаев, в то время как в группе больных, которые получали лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68.5% случаев (p<0.05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение валсартана пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению АД, не влияя при этом на ЧСС.

У большинства пациентов после разового приема препарата антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 ч. Максимальное снижение АД развивается через 4-6 ч. Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 ч после разового приема препарата. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается на протяжении 2-4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе продолжительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к возобновлению гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.

Установлено, что применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV ФК по классификации NYHA) приводит к значительному уменьшению числа госпитализаций. Этот эффект максимально выражен у пациентов, не получающих ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Амлодипин/валсартан

Более 1400 пациентов с гипертензией применяли Эксфорж 1 раз/сут в двух плацебо-контролируемых исследованиях. Антигипертензивный эффект после однократного приема препарата в разовой дозе длился приблизительно 24 ч.

Эксфорж (амлодипина бесилат/валсартан) изучался в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с гипертензией и диастолическим давлением ≥95 мм рт.ст. и <110 мм рт.ст. В первой стадии исследования (начальное АД 153/99 мм рт.ст.) Эксфорж в дозах 5 мг/80 мг, 5 мг/160 мг и 5 мг/320 мг снижал АД на 20-23/14-16 мм рт.ст. в сравнении с 7/7 мм рт.ст. для плацебо.

Во второй стадии исследования (начальное АД 157/99 мм рт.ст.) Эксфорж в дозах 10/160 мг и 10/320 мг снижал АД на 28/18-19 мм рт.ст., в сравнении с 13/9 мм рт.ст. для плацебо.

В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (до установления диастолического давления <90 мм рт.ст. в конце испытания) у 75%пациентов, которые принимали 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, у 62% пациентов, которые принимали 5 мг/160 мг амлодипина/валсартана, в сравнении с 53% пациентов, которые принимали 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина обеспечивало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 6/4.8 мм рт.ст. и 3.9/2.9 мм рт.ст. соответственно в сравнении с пациентами, которые принимали только 160 мг валсартана.

В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (до установления диастолического давления <90 мм рт.ст. в конце испытания) у 78% пациентов, которые принимали 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, в сравнении с 67% пациентов, которые продолжали принимать только 10 мг амлодипина. Добавление 160 мг валсартана обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 2.9/2.1 мм рт.ст. по сравнению с пациентами, которые применяли только 10 мг амлодипина.

Эксфорж изучался в активно контролируемом исследовании у 130 пациентов, больных эссенциальной гипертензией, с диастолическим давлением ≥110 мм рт.ст. и <120 мм рт.ст.

В этом исследовании (начальное АД 171/113 мм рт.ст. схема дозирования Эксфоржа от 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг снижала постоянное АД на 36/29 мм рт.ст. в сравнении с 32/28 мм рт.ст. при применении схемы дозирования комбинации лизиноприл/гидрохлортиазид 10 мг/12.5 мг до 20 мг/12.5 мг.

В двух долгосрочных исследованиях было доказано, что эффект Эксфоржа сохранялся более 1 года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению АД.

У пациентов, у которых АД адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.

Двойная блокада РААС

Применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II оценивалось в рамках двух крупных рандомизированных контролируемых исследований (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

Исследование ONTARGET выполняли с участием пациентов, у которых в анамнезе отмечались сердечно-сосудистые заболевания или заболевания сосудов головного мозга, либо сахарный диабет 2 типа с признаками поражения органов-мишеней. В исследование VA NEPHRON-D включали пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не выявили значимого положительного эффекта на почечные и/или сердечно-сосудистые конечные показатели и смертность, и в то же время, по сравнению с монотерапией наблюдался рост риска развития гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или артериальной гипотензии. Учитывая сходство их фармакодинамических свойств, эти результаты также являются актуальными для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

В связи с этим у пациентов с диабетической нефропатией нельзя совместно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) было спланировано для оценки пользы от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II у пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа с хронической почечной недостаточностью и/или сердечно-сосудистыми заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно в связи с повышенным риском нежелательных явлений. Численные показатели частоты сердечно-сосудистой смертности и инсульта были больше в группе алискирена, чем в группе плацебо, также в группе алискирена по сравнению с группой плацебо чаще наблюдались представляющие интерес нежелательные явления и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек).

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах C_max амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

V_d составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97.5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови. C_ss в плазме крови достигаются после постоянного применения в течение 7-8 дней.

Метаболизм

Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение

Выведение амлодипина из плазмы носит двухфазный характер с T_1/2 приблизительно от 30 до 50 ч. 10% неизмененного амлодипина и 60% амлодипина в виде метаболитов выводится с мочой.

Валсартан

Всасывание

После приема внутрь валсартана C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч. Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (T_1/2α <1 ч и T_1/2β около 9 ч). При приеме валсартана с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению AUC) на 40% и C_max в плазме крови почти на 50%, хотя приблизительно через 8 ч после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови в группе пациентов, принимавших его с пищей, и в группе, принимавшей натощак, выравниваются. Уменьшение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно назначать вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение

V_d валсартана в равновесном состоянии после в/в введения составлял около 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях не интенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы (94-97%), главным образом, с сывороточным альбумином.

Метаболизм

Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически не активен.

Выведение

Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с калом (около 83% дозы) и с мочой (около 13% дозы). После в/в введения, плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30% общего клиренса). T_1/2 валсартана составляет 6 ч.

Валсартан/Амлодипин

После приема внутрь препарата Эксфорж C_max в плазме валсартана и амлодипина достигается через 3 ч и 6-8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания Эксфоржа эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушения функции почек существенным образом не влияют на фармакокинетику амлодипина. Отсутствует реальная корреляция между состоянием функции почек (измеряют по КК) и экспозицией (определяют по AUC) при применении валсартана у пациентов с нарушениями функции почек разной степени. Поэтому пациенты со слабыми и умеренными нарушениями функции почек принимают обычную начальную дозу.

У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60%. У пациентов со слабыми и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана, в среднем, вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). У пациентов с заболеваниями печени при назначении препарата следует соблюдать осторожность.

• артериальная гипертензия у пациентов, у которых уровень артериального давления не контролируется монопрепаратом.

Препарат Эксфорж показан к применению у взрослых пациентов.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Пациенты, у которых АД неадекватно контролируется приемом монопрепаратов амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Эксфорж. Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Эксфорж, который содержит те же дозы компонентов.

Рекомендуемая доза - 1 таб./сут. Максимальная суточная доза составляет 10 мг по содержанию амлодипина и 320 мг по содержанию валсартана.

Эксфорж противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ >30 мл/мин/1.73 м²). Не требуется коррекции дозы у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. Рекомендуется мониторинг содержания калия и креатинина при умеренно выраженной почечной недостаточности. Одновременное применение препарата Эксфорж с алискиреном противопоказано у пациентов с умеренной/тяжелой почечной недостаточностью.

Особая осторожность необходима при применении препарата Эксфорж у пациентов с нарушением функции печени или обструктивными нарушениями желчевыводящий путей. В начале лечения следует рассмотреть возможность назначения наименьших доступных доз амлодипина. Минимальная доза препарата Эксфорж содержит 5 мг амлодипина. Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с легкими нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуются обычные дозовые схемы. Следует соблюдать осторожность при повышении дозы у пожилых пациентов. Следует рассмотреть возможность применения начальной дозы препарата, содержащей наименьшую дозу амлодипина, т.е. одна таблетка, содержащая амлодипин + валсартан в дозировке 5 мг + 80 мг или 5 мг + 160 мг.

Эксфорж не рекомендуется назначать пациентам в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности применения препарата у этой группы пациентов.

Безопасность препарата Эксфорж была оценена в пяти контролируемых клинических исследованиях, охватывавших 5175 пациентов, из которых 2613 получали валсартан в комбинации с амлодипином. Были выявлены следующие наиболее часто встречающиеся, или наиболее значимые, или тяжелые побочные реакции: назофарингит, гриппоподобные симптомы, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, пастозность, отек лица, периферический отек, утомляемость, астения, "горячие" приливы.

Побочные реакции классифицированы по органам, системам и частоте возникновения, как указано ниже. Классификация частоты возникновения побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (>1/100, ≤1/10); нечасто (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10 000, ≤1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (не может быть оценена на основании имеющейся информации).

Эксфорж

Инфекции и инвазии: часто - назофарингит, гриппоподобные симптомы.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия; нечасто - гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипонатриемия.

Нарушение психики: редко - тревожность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - нарушение координации, головокружение, постуральное головокружение, парестезия, сонливость.

Со стороны органа зрения: нечасто - ухудшение зрения; редко - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха: редко - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, ортостатическая гипотензия; редко - обморок, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, боль в горле и гортани.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - анорексия, желудочно-кишечный дискомфорт, боль в верхней части живота, запор, диарея, сухость во рту, тошнота.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - поллакиурия, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: редко - эректильная дисфункция.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - эритема, сыпь; редко - экзантема, гипергидроз, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, припухлость суставов; редко - мышечные судороги.

Прочие: часто - астения, усталость, отек лица, прилив крови к лицу, "горячие" приливы, отек, периферические отеки, пастозность; нечасто - боль в спине; редко - ощущение тяжести.

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения, иногда с пурпурой.

Аллергические реакции: очень редко - гиперчувствительность, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто - депрессия, бессонница/нарушения сна, перепады настроения; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - дисгевзия, парестезия, обморок, тремор, гипестезия; очень редко - гипертонус, периферическая невропатия, невропатия; неизвестно - экстрапирамидный синдром.

Со стороны органа зрения: нечасто - ухудшение зрения, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, прилив крови к лицу; нечасто - артериальная гипотензия; очень редко - аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, желудочно-кишечный дискомфорт, боль в верхней части живота; нечасто - рвота, изменение функции кишечника, диарея, сухость во рту, диспепсия; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит, нарушение функциональных проб печени, включая повышение сывороточного билирубина (в основном связано с холестазом), гепатит, внутрипеченочный холестаз, желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - расстройство мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - импотенция, гинекомастия.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - алопеция, экзантема, гипергидроз, реакция фоточувствительности, зуд, пурпура, сыпь, обесцвечивание кожи; очень редко - многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, мышечные судороги, миалгия.

Прочие: часто - усталость, отеки, отек лодыжек; нечасто - астения, дискомфорт, недомогание, боль в груди, боль в спине, боли, увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

Валсартан

Со стороны системы кроветворения: неизвестно - снижение гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, иногда с пурпурой.

Аллергические реакции: неизвестно - гиперчувствительность, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: неизвестно - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - желудочно-кишечный дискомфорт, боль в верхней части живота; неизвестно - нарушение функциональных проб печени, включая повышение сывороточного билирубина.

Со стороны мочевыделительной системы: неизвестно - повышение креатинина крови, почечная недостаточность.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: неизвестно - буллезный дерматит, зуд, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: неизвестно - миалгия.

Прочие: нечасто - усталость.

Со стороны лабораторных исследований: неизвестно - повышение уровня калия в крови.

Дополнительная информация относительно комбинированного препарата

Как правило, наблюдали меньшую распространенность периферических отеков, являющихся признанным побочным эффектом амлодипина, у пациентов, которые получали комбинацию амлодипин/валсартан, в сравнении с теми, кто получал только амлодипин. В двойных слепых контролируемых клинических исследованиях частота возникновения периферических отеков в зависимости от дозы была следующей:

НП = неприменимо.

Средняя частота периферических отеков, средневзвешенная для всех доз, для комбинации амлодипин/валсартан составила 5.1%.

Дополнительная информация относительно отдельных компонентов

Побочные реакции, о которых сообщалось в связи с приемом индивидуально одного из компонентов (амлодипин или валсартан), следует считать потенциальными побочными реакциями при приеме препарата Эксфорж, даже если он не наблюдались в клинических испытаниях или в постмаркетинговый период.

Амлодипин

Часто: сонливость, головокружение, сердцебиение, боль в животе, тошнота, отек лодыжек.

Нечасто: бессонница, изменения настроения (включая тревожность), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, нарушения зрения (в т.ч. диплопия), шум в ушах, артериальная гипотензия, диспноэ, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, обесцвечивание кожи, гипергидроз, зуд, экзантема, миалгия, мышечные судороги, боли, расстройство мочеиспускания, учащение мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боли в грудной клетке, общее недомогание, увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

Редко: спутанность сознания.

Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, гипертензия, периферическая невропатия, инфаркт миокарда, аритмии (включая брадикардию, желудочковая тахикардию, фибрилляцию предсердий), васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение активности печеночных ферментов (в основном связано с холестазом), ангионевротический отек, многоформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, реакция фоточувствительности.

Были зарегистрированы отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.

Валсартан

Неизвестно: снижение гемоглобина, снижение гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение концентрации калия в сыворотке крови, увеличение значений показателей печеночной функции, включая повышение содержания сывороточного билирубина, почечная недостаточность, увеличение сывороточного креатинина, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза ? риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а 21 Телефон: +375 (17) 242-00-29 Факс: +375 (17) 242-00-29, электронная почта: rcpl@rceth.by.

• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ;
• наследственный ангионевротический отек, ангионевротический отек на фоне предшествующей терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд Пью), билиарный цирроз печени или холестаз;
• нарушение функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73м² ), гемодиализ;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.), коллапс, кардиогенный шок;
• шок (включая кардиогенный шок);
• заболевания (состояния), сопровождающиеся обструкцией выносящего тракта левого желудочка (гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, выраженный стеноз аортального клапана и другие);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²);
• беременность.

.

Беременность

Как для любого другого препарата, оказывающего прямое действие на РААС, противопоказано применение препарата Эксфорж при беременности. Учитывая механизм действия АРА II, нельзя исключить риск для плода. Известно, что применение ингибиторов АПФ (класс специфичных лекарственных средств, действующих на РААС) во II и III триместре беременности приводит к поражению и гибели плода. По данным ретроспективного анализа применение ингибиторов АПФ в I триместре беременности ассоциируется с потенциальным риском возникновения пороков развития плода. При непреднамеренном приеме валсартана беременными описаны случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных.

Данных о применении амлодипина у беременных недостаточно, чтобы судить о его воздействии на плод. В доклинических исследованиях при применении амлодипина у животных в дозах, в 8 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу 10 мг, продемонстрирована репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. В случае если беременность диагностирована в период лечения препаратом Эксфорж, препарат следует отменить как можно раньше.

Клинические аспекты

Материнский и/или эмбриофетальный риск, ассоциированный с заболеванием

Артериальная гипертензия при беременности увеличивает риск развития преэклампсии, гестационного сахарного диабета, преждевременных родов, а также осложнений в родах (например, необходимость кесарева сечения, развитие послеродового кровотечения). При артериальной гипертензии увеличивается риск задержки внутриутробного развития плода и внутриутробной гибели плода.

Риск со стороны плода/новорожденного

Маловодие у беременных, принимающих препараты, влияющие на РААС во II и III триместре, может приводить к ухудшению функции почек плода, что в результате приводит к анурии и почечной недостаточности, гипоплазии легких плода, деформации скелета плода, включая гипоплазию костей черепа, артериальной гипотензии и гибели плода. При непреднамеренном приеме препаратов АРА при беременности следует рассмотреть вопрос о необходимости соответствующего мониторинга состояния плода. Новорожденных, матери которых получали терапию АРА, следует тщательно наблюдать относительно развития артериальной гипотензии.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли валсартан с грудным молоком. Отмечено выделение амлодипина с грудным молоком. Подсчитано, что младенец получает в пределах 3-7%, максимально 15% от материнской дозы. Влияние амлодипина на младенцев не изучено. В доклинических исследованиях отмечено выделение валсартана с молоком лактирующих крыс. Применение препарата во время грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Данных о влиянии амлодипина и валсартана на фертильность у человека нет. В доклинических исследованиях не отмечено влияния амлодипина или валсартана на фертильность у крыс.

Как и другие препараты, напрямую воздействующие на РААС, Эксфорж нельзя применять женщинам, планирующим беременность. Врачи, прописывающие любые препараты, которые действуют на РААС, должны предупреждать женщину, планирующую беременность, о потенциальном риске для будущего ребенка при приеме этих препаратов.

Противопоказано применение препарата при тяжелой печеночной недостаточности, билиарном циррозе печени или холестазе.

Препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы.

Препарат не рекомендуется назначать пациентам в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности применения препарата у этой группы пациентов.

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК

У 0.4% пациентов с неосложненной артериальной гипертензией наблюдалась чрезмерная гипотензия. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или ОЦК, и получающих высокие дозы диуретиков), которые принимают антагонисты рецепторов ангиотензина II, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендована коррекция этого состояния перед применением Эксфоржа или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии. При возникновении гипотензии при применении Эксфоржа пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести в/в инфузию физиологического раствора. Лечение продолжать до стабилизации АД.

Гиперкалиемия

При одновременном назначении препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, лекарственных средств, содержащих калий, или других препаратов, которые могут повышать уровень калия (гепарин и другие) следует соблюдать осторожность и контролировать концентрацию калия в крови.

Отмена бета-адреноблокаторов

Амлодипин не является бета-адреноблокатором и потому не защищает от опасности внезапной отмены бета-адреноблокаторов, поэтому дозу бета-адреноблокатора необходимо снижать постепенно.

Стеноз почечной артерии

Следует с осторожностью применять Эксфорж для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии, стенозом артерии единственной почки, поскольку у них может увеличиваться содержание мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Трансплантация почки

Опыт безопасного применения Эксфоржа у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.

Нарушение функции печени

Валсартан выводится, главным образом, в неизмененном состоянии с желчью, тогда как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Особая осторожность необходима при применении Эксфоржа у пациентов с нарушением функции печени или обструктивными нарушениями желчевыводящих путей.

Нарушение функции почек

Не требуется коррекции дозы у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. Рекомендуется мониторинг содержания калия и креатинина при умеренно выраженной почечной недостаточности. Одновременное применение Эксфоржа с алискиреном противопоказано у пациентов с умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²).

Ангионевротический отек

Сообщалось о случаях ангионевротического отека, в т.ч. отека гортани и голосовой щели, что приводит к обструкции дыхательных путей и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка у пациентов, получавших валсартан; у некоторых из этих пациентов ранее развивался отек Квинке при приеме других лекарственных препаратов, в т.ч. ингибиторов АПФ. Следует немедленно прекратить прием Эксфоржа пациентам, у которых развивается ангионевротичекий отек. Препарат не следует назначать снова.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует назначать антагонист рецепторов ангиотензина II валсартан, т.к. их РААС подвергнута влиянию основного заболевания.

Сердечная недостаточность/постинфарктное состояние

В длительном, плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) применение амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (ФК III–IV по NYHA) неишемического характера ассоциировалось с повышением частоты развития отека легких несмотря на отсутствие достоверной разницы в частоте ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, т.к. могут повысить риск развития сердечно-сосудистых событий и смертность.

Следствием ингибирования РААС могут стать нарушения почечной функции у восприимчивых людей. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, почечная функция которых может зависеть от активности РААС, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II было связано с олигурией и/или прогрессивной азотемией и (редко) с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Оценка пациентов с сердечной недостаточностью или в постинфарктном состоянии всегда должна включать анализ почечной функции.

Пациенты с острым инфарктом миокарда

После начала лечения амлодипином или увеличения его дозы может ухудшиться течение стенокардии или инфаркта миокарда, особенно у пациентов с тяжелой ИБС.

Пациенты со стенозом аорты и митрального клапана, обструктивной гипертрофической кардиомиопатией

Также как и при применении других вазодилататоров, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с митральным или аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. С осторожностью следует применять препарат при нестабильной стенокардии.

Двойная блокада РААС

Имеются данные о том, что совместное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). В связи с этим не рекомендуется осуществлять двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибитора АПФ, антагониста рецепторов ангиотензина II или алискирена. В случаях, когда двойная блокада является абсолютно необходимой, ее допускается осуществлять только под контролем специалистов на фоне частого контроля функции почек, уровня электролитов и АД. У пациентов с диабетической нефропатией нельзя совместно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и осуществлять работу с механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при осуществлении указанных видов деятельности.

В настоящее время нет сведений о передозировке препарата Эксфорж.

Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением.

Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о возникновении значительной и потенциально пролонгированной системной артериальной гипотензии вплоть до развития шока и летального исхода.

Лечение: если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение 2 ч после приема амлодипина.

При клинически выраженной артериальной гипотензии, вызванной Эксфоржем, следует уложить больного с приподнятыми ногами, принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль функции сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи. Для восстановления сосудистого тонуса и АД может быть использован сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний для его назначения. Возможно введение глюконата кальция в/в для устранения эффектов блокады кальциевых каналов. Эффективность гемодиализа для удаления валсартана и амлодипина сомнительна.

Это следует учитывать при сопутствующем применении

Другие антигипертензивные препараты

Часто применяемые антигипертензивные препараты (например, альфа-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные препараты, способные вызывать гипотензивные побочные эффекты (например, трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усилить антигипертензивное действие комбинации.

Взаимодействие, имеющее отношение к амлодипину

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Назначение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется из-за повышения биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что приведет к повышению гипотензивного эффекта.

Симвастатин

Одновременная продолжительная терапия амлодипином в дозе 10 мг с симвастатином в дозе 80 мг приводит к увеличению концентрации симвастатина на 77% в сравнении с приемом одного симвастатина. Рекомендуется ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут у пациентов, находящихся на лечении амлодипином.

Этанол

Одновременный однократный и многократный прием амлодипина в дозе 10 мг с этанолом не влияет на фармакокинетику последнего. При монотерапии амлодипином не отмечено клинически значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, β-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, магния гидроксидом с гелем алюминия гидроксида и симетиконом, циметидином, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), антибиотиками и гипогликемическими лекарственными средствами для приема внутрь.

Дантролен (инфузия)

В экспериментах на животных жизнеугрожающая фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс развивались на фоне гиперкалиемии после назначения верапамила и дантролена в/в. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать назначения блокаторов кальциевых каналов у пациентов, у которых возможно развитие злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественной гипертермии.

Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4

Одновременное назначение дилтиазема в дозе 180 мг/сут с амлодипином в дозе 5 мг у больных пожилого возраста с гипертензией приводит к увеличению эффекта амлодипина в 1.6 раз. Однако более мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетаконазол, итраконазол, ритонавир) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме в большей степени, чем дилтиазем, что может потребовать мониторирование АД и коррекцию дозы лекарственного средства.

Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (в т.ч. карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой продырявленный)

Необходим клинический мониторинг с возможной коррекцией дозы амлодипина в ходе совместного применения с индуктором и после прекращения его применения.

Такролимус

При одновременном применении амлодипина и такролимуса существует риск повышения уровня такролимуса в крови. Для предотвращения токсичности такролимуса при его применении вместе с амлодипином необходимо контролировать уровень такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать его дозировку.

Другие лекарственные препараты

В клинических исследованиях взаимодействия амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Взаимодействие, имеющее отношение к валсартану

Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, в т.ч. валсартана, с другими лекарственными средствами, влияющими на РААС, связано с увеличением числа случаев артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек по сравнению с монотерапией.

У пациентов с сахарным диабетом или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²) одновременное применение алискирена с ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II противопоказано.

В отдельных случаях, когда совместное применением ингибитора АПФ или антагониста рецепторов ангиотензина II абсолютно показано, необходимо тщательное наблюдение специалиста и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса, АД.

Одновременный прием не рекомендован

Препараты лития. При одновременном применении ингибитора АПФ или антагониста рецепторов ангиотензина II с препаратами лития наблюдалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и появление токсических эффектов. Если существует необходимость совместного приема данных лекарственных средств, необходим тщательный мониторинг сывороточных концентраций лития. Если мочегонное средство также используется, можно предположить увеличение риска токсичности лития при применении Эксфоржа.

Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий и другие вещества, которые могут повышать уровень калия. Совместное применение с калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями поваренной соли, лекарственными средствами, содержащими калий, либо с другими препаратами, которые могут увеличить концентрацию калия (например, гепарин), может привести к повышению содержания калия в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность и часто контролировать концентрацию калия в случае необходимости совместного введения данных препаратов.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г/сут) и неселективные НПВП. Одновременное назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП может привести к уменьшению антигипертензивного эффекта. Кроме того, одновременный прием антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП может привести к повышенному риску ухудшения функции почек и увеличению в сыворотке крови концентрации калия. Рекомендуется контроль функции почек в начале лечения, а также адекватная гидратация пациента.

Белки-переносчики. Одновременный прием ингибиторов транспортеров обратного захвата (рифампин, циклоспорин) или эффлюксных транспортеров (ритонавир) может усиливать действие валсартана.

Двойная блокада РААС при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена. Данные клинических исследований показали, что по сравнению с режимом применения одного лекарственного средства, воздействующего на систему РААС, двойная блокада РААС при комбинированном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена сопровождается более высокой частотой нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность).

Другие лекарственные средства

При монотерапии валсартаном не установлено клинически значимое лекарственное взаимодействие со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЕЗ АГ, представительство, (Швейцария)

Представительство АО "Novartis Pharma Services AG" (Швейцария) в Республике Беларусь

220123 Минск, ул. В. Хоружей, 32А, каб. 36
Тел./факс: (375-17) 396-47-66