ДЕСФЕРАЛ
(NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)
таб. диспергируемые 250 мг: 28 шт.Таблетки диспергируемые белые или слегка желтые, круглые, плоские, со скошенными краями и надписью (тиснением) "J250" - а одной стороне и "NVR" на другой стороне.
| 1 таб. | |
| деферазирокс | 250 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон (К30), натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
7 шт. - блистеры (4) - коробки картонные.
таб. диспергируемые 500 мг: 28 шт.Таблетки диспергируемые белые или слегка желтые, круглые, плоские, со скошенными краями и надписью (тиснением) "J500" - а одной стороне и "NVR" на другой стороне.
| 1 таб. | |
| деферазирокс | 500 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон (К30), натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
7 шт. - блистеры (4) - коробки картонные.
Деферасирокс - пероральный активный хелатообразователь, имеющий высокую селективную активность к железу (III). Это тридентантный лиганд с высоким сродством к железу, связывающим его в соотношении 2:1. Деферасирокс способствует выведению железа, преимущественно с калом. Деферасирокс имеет низкое сродство к цинку и меди и не приводит к постоянно низкому уровню этих металлов в сыворотке крови. В ходе метаболического исследования баланса железа у взрослых пациентов с талассемией с перегрузкой железом Эксиджад в суточных дозах 10, 20 и 40 мг/кг индуцировал среднее чистое выделение 0.119, 0.329 и 0.445 мг железа/кг/сут, соответственно.
Клиническая эффективность и безопасность
Эксиджад исследовали у взрослых и детей (в возрасте от 2 лет и старше) с хронической перегрузкой железом вследствие трансфузии крови. К основным состояниям, при которых необходима трансфузия, принадлежат бета-талассемия, серповидно-клеточная анемия и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластический синдром, синдром Даймонда-Блекфана, апластическая анемия и другие очень редкие анемии).
Лечение в суточных дозах 20 и 30 мг/кг в течение одного года у взрослых и детей с бета-талассемией, которым проводились частые переливания крови, приводило к снижению показателей общего железа в организме; концентрация железа в печени снижалась примерно до -0.4 и -8.9 мг железа/г печени (биопсия на сухой вес) в среднем, соответственно, и уровень ферритина в сыворотке крови снижался примерно до -36 и -926 мкг/л в среднем, соответственно.
При этих же дозах соотношение выведения и всасывания железа составляло 1.02 (показатель баланса чистого железа) и 1.67 (показатель выведения чистого железа), соответственно.
Эксиджад вызвал аналогичные реакции у пациентов с другими формами анемии. Суточная доза 10 мг/кг массы тела в течение одного года может поддерживать уровень железа в печени и ферритина в сыворотке крови и индуцировать баланс чистого железа у пациентов, которым осуществляют нечастые переливания или обменные переливания крови. Уровень ферритина в сыворотке крови, оцениваемый ежемесячно, отображал изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в сыворотке крови можно использовать для наблюдения за ответной реакцией на терапию препаратом. Данные с использованием МРТ показывают, что пациенты с перегрузкой железа в сердце (MPT Т2* <20 мс), при лечении Эксиджадом демонстрируют прогрессирующее улучшение значений Т2* за 3 года наблюдений. У пациентов с сердечной перегрузкой, Эксиджад смог предотвратить клинически значимую сердечную перегрузку железом (поддержание Т2* >20 мс) в течение одного года наблюдений, несмотря на значительный трансфузионный выход.
У пациентов с нетрансфузионно-зависимым талассемическим синдромом и перегрузкой железом, терапия Эксиджадом в дозировке 10 мг/кг/сут в течение одного года привела к уменьшению средней концентрации железа в печени до -3.80 мг Fe/г сухой массы, в то время как результат плацебо - увеличение на 0.38 мг Fe/г сухой массы. Кроме того, терапия Эксиджадом в дозировке 10 мг/кг/сут в течение одного года привела к уменьшению концентрации ферритина в сыворотке до -222.0 мкг/л, в то время как результат плацебо - увеличение на 114.5 мкг/л.
Абсорбция
После перорального применения деферасирокс достигает Cmax в плазме через 1.5-4 ч. Абсолютная биодоступность (AUC) деферасирокса составляет почти 70% по сравнению с в/в дозой. Суммарная экспозиция (AUC) была больше примерно в 2 раза при приеме вместе с завтраком с высоким содержанием жира (содержание жира >50% калорий) и примерно на 50% больше при приеме вместе со стандартным завтраком. Биодоступность (AUC) деферасирокса была умеренно (примерно на 13-25%) повышенной при приеме за 30 мин до еды с нормальным или высоким содержанием жира. Суммарная экспозиция (AUC) деферасирокса при приеме после диспергирования таблеток в апельсиновом или яблочной соке была эквивалентна экспозиции после диспергирования в воде (относительный коэффициент AUC 103% и 90%, соответственно).
Распределение
Деферасирокс в значительной степени (99%) связывается с белками плазмы, почти полностью с альбумином сыворотки; Vd у взрослых - около 14 л.
Биотрансформация
Глюкуронидация - это основной метаболический путь деферасирокса с последующим выведением его с желчью. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронидов в кишечнике и дальнейшая их реабсорбция (кишечно-печеночная циркуляция). В ходе исследования с участием здоровых добровольцев прием холестирамина после разовой дозы деферасирокса приводил к 45% снижению экспозиции деферасирокса (AUC).
Деферасирокс глюкуронизируется преимущественно посредством УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1 и, в меньшей степени, УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А3. Катализированный CYP450 (окислительный) метаболизм деферасирокса у людей происходит незначительно (около 8%). Ингибирование метаболизма деферасирокса гидроксимочевиной invitroне наблюдалось.
Выведение
Деферасирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84% дозы). Выведение деферасирокса и его метаболитов через почки минимальное (8% дозы). Средний T1/2 составляет от 8 до 16 ч.
Линейность / нелинейность
Стахи AUC0-24ч деферасирокса возрастает с дозой почти линейно до стационарного состояния. После многократного дозирования экспозиция росла с коэффициентом кумуляции от 1.3 до 2.3.
Особые группы пациентов
Дети
Общая экспозиция деферасирокса у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) и детей (в возрасте от 2 до 12 лет) после разового и многократного применений была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей в возрасте до 6 лет экспозиция была на 50% ниже, чем у взрослых, что не имеет клинических последствий, поскольку дозировку устанавливают индивидуально в зависимости от ответа.
Пол
Явный клиренс для деферасирокса у женщин умеренно ниже (на 17.5%), чем у мужчин, что не имеет клинических последствий, поскольку дозировку устанавливают индивидуально в зависимости от ответа.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика деферасирокса у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не изучалась.
Нарушение функции почек или печени
Фармакокинетика деферасирокса у пациентов с нарушением функции почек не изучалась.
Среднее значение AUC деферасирокса у 6 пациентов с небольшой печеночной недостаточностью увеличилось на 16% по сравнению с 6 пациентами с нормальной печеночной функцией, в то время как среднее значение AUC деферасирокса у 6 пациентов со средней печеночной недостаточностью увеличилось на 76% по сравнению с 6 пациентами с нормальной печеночной функцией.
Среднее значение Cmax деферасирокса с небольшой и средней степени печеночной недостаточностью увеличилось на 22% по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией. Влияние тяжелой печеночной недостаточности было установлено только у одного пациента. Не наблюдается влияния на фармакокинетику деферасирокса при повышении уровня трансаминаз печени в 5 раз выше верхней границы нормы.
Эксиджад показан для лечения хронического перенасыщения железом вследствие многократных трансфузий крови (≥7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) у пациентов с бета-талассемией в возрасте 6 лет и старше.
Эксиджад также показан для лечения хронического перенасыщения железом вследствие гемотрансфузий, когда терапия дефероксамином противопоказана или неадекватна у следующих групп пациентов:
Эксиджад также показан для лечения хронического перенасыщения железом в случаях, когда требуется комплексообразующая терапия, а терапия дефероксамином противопоказана или недостаточна, у пациентов с трансфузионно-независимым талассемическим синдромом в возрасте 10 лет и старше.
Перенасыщение железом вследствие трансфузий крови
Дозировка
Начальное и поддерживающее лечение препаратом Эксиджад должны проводить врачи, имеющие опыт лечения хронического перенасыщения железом вследствие трансфузий крови. Рекомендуется начинать лечение после трансфузии около 20 единиц (<100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии данных клинического контроля, свидетельствующих о наличии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови >1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) должны быть рассчитаны и округлены до ближайшей дозы целой таблетки.
Целями железохелатной терапии является выведение железа, введенного при трансфузии и, при необходимости, снижение существующей концентрации железа.
Начальная доза
Рекомендованная начальная доза препарата Эксиджад составляет 20 мг/кг массы тела.
Для пациентов, нуждающихся в снижении повышенного уровня железа в организме и получающих больше 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно >4 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 30 мг/кг. Для пациентов, не требующих снижения повышенных уровней железа в организме и получающих меньше 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно <2 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 10 мг/кг. Необходимо контролировать реакцию пациента и рассматривать возможность повышения дозы, если не достигнут достаточный эффект.
Пациентам с хорошим клиническим ответом на лечение дефероксамином можно назначать начальную дозу Эксиджада, составляющую половину дозы дефероксамина (например, пациент, получающий дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сут в течение 5 дней, может быть переведен на начальную суточную дозу Эксиджада 20 мг/кг/сут).
Если суточная доза составляет менее 20 мг/кг массы тела, необходимо контролировать клинический ответ пациента и рассмотреть возможность повышения дозы, если не получено достаточного эффекта.
Поддерживающая доза
Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови и, при необходимости, корректировать дозу препарата Эксиджад каждые 3-6 месяцев на основе изменений уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекция дозы должна осуществляться поэтапно, по 5-10 мг/кг, и отвечать индивидуальной реакции пациента и терапевтическим целям (поддержание или снижение железа). Для пациентов, у которых применение данного препарата в дозе 30 мг/кг не обеспечивает необходимого контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно превышают 2500 мкг/л, и не проявляют тенденции к снижению с течением времени), может быть рассмотрена доза до 40 мг/кг. Не рекомендуется назначать препарат в дозе выше 40 мг/кг, поскольку такой опыт применения ограничен.
У пациентов, получавших дозы более 30 мг/кг, следует рассматривать пошаговое снижение дозы по 5-10 мг/кг после достижения контроля (например, уровни сывороточного ферритина постоянно ниже 2500 мкг/л и имеют тенденцию к снижению с течением времени). Пациентам, у которых уровень ферритина в сыворотке крови достиг желаемого показателя (обычно между 500 и 1000 мкг/л), снижать дозу необходимо постепенно - по 5-10 мг/кг, чтобы поддержать значение сывороточных уровней ферритина в рамках желаемого диапазона. Если уровень ферритина в сыворотке крови последовательно снижается до значения менее 500 мкг/л, лечение следует прекратить.
Риск токсичности Эксиджад увеличивается при приеме препарата в высоких дозах, а также у пациентов с небольшим перенасыщением железом и у пациентов с незначительно повышенным уровнем ферритина.
Нетрансфузионно-зависимый талассемический синдром
Дозировка
Стоит начинать хелирование только в случае, когда перенасыщение железом очевидно (концентрация железа в печени (LIC) ≥5 мг Fe/г сухого веса или уровень ферритина в сыворотке крови >800 мкг/л). LIC является предпочтительным методом определения перенасыщения железом, его следует использовать всегда, когда он доступен. Следует проявлять осторожность при комплексообразующей терапии у всех больных для минимизации риска избыточного комплексообразования.
Начальная доза
Рекомендованная начальная доза препарата Эксиджад составляет 10 мг/кг массы тела.
Поддерживающая доза
Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови. Каждые 3-6 месяцев лечения следует повышать дозу по 5-10 мг/кг, если LIC>7 мг Fe/г сухого веса или уровень ферритина в сыворотке крови >2000 мкг/л, нет тенденции к ухудшению, и пациент хорошо переносит препарат. Не рекомендуется назначать препарат в дозе выше 20 мг/кг из-за ограниченного опыта применения препарата в таких дозах у пациентов с нетрансфузионно-зависимым талассемическим синдромом.
Пациенты, у которых не был определен LIC, и концентрация ферритина в сыворотке ≤2000 мкг/л, дозировка не должна превышать 10 мг/кг.
Пациенты, у которых доза препарата выше 10 мг/кг, рекомендуется уменьшить дозу до 10 мг/кг или менее при LIC<7 мг Fe/г сухого веса или уровне ферритина в сыворотке крови ≤2000 мкг/л.
При достижении удовлетворительных показателей уровня железа (LIC<3 мг Fe/г сухого веса или уровень ферритина в сыворотке крови <300 мкг/л), лечение следует прекратить. Нет данных о повторном лечении пациентов, в организме которых произошло повторное накопление железа после достижения удовлетворительных показателей уровня железа, и вследствие этого не рекомендован повторный курс лечения.
Применение у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)
Рекомендации относительно дозировки для пациентов пожилого возраста такие же, как описано выше. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста была более высокая частота нежелательных реакций, чем у молодых пациентов, поэтому следует тщательно следить за побочными эффектами, которые могут потребовать коррекции дозы.
Дети
Рекомендации по дозировке для детей в возрасте от 2 до 17 лет такие же, как для взрослых пациентов. При расчете дозы следует учитывать изменение массы тела детей со временем. У детей в возрасте от 2 до 5 лет с посттрансфузионным перенасыщением железом экспозиция ниже, чем у взрослых. Поэтому в этой возрастной группе может потребоваться назначение более высоких доз, чем у взрослых. Тем не менее, начальная доза должна быть как у взрослых, после чего проводится индивидуальное титрование доз.
В педиатрической практике дозы не должны превышать 10 мг/кг для пациентов с нетрансфузионно-зависимым талассемическим синдромом. У этих больных важен регулярный мониторинг LIC и сывороточного ферритина во избежание избыточного комплексообразования: помимо ежемесячного контроля сывороточного ферритина, каждые три месяца следует контролировать LIC, когда сывороточный ферритин ≤800 мкг/л.
Безопасность и эффективность применения Эксиджада у детей от рождения до 23 месяцев не установлены. Данные по применению в этой возрастной группе отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
Применение Эксиджада у пациентов с почечной недостаточностью не изучено, и поэтому противопоказано пациентам с расчетным клиренсом креатинина <60 мл/мин.
Пациенты с нарушением функции печени
При средней печеночной недостаточности начальная доза должна быть уменьшена приблизительно на 50%. Эксиджад не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Функцию печени у всех пациентов необходимо контролировать перед лечением, каждые 2 недели в течение первого месяца, а далее каждый месяц.
Способ применения
Эксиджад следует принимать один раз в сутки натощак за 30 мин до еды, желательно в одно и то же время. Таблетки диспергируют, размешивая в стакане воды, апельсинового или яблочного сока (100-200 мл) до получения однородной суспензии. После проглатывания суспензии любой остаток нужно смыть небольшим объемом воды или сока и тоже выпить. Таблетки не следует жевать или глотать целиком. Диспергирование в газированных напитках или молоке не рекомендуется из-за обильного пенообразования и медленного растворения соответственно.
Эксиджад может привести к почечной недостаточности, печеночной недостаточности, желудочно-кишечному кровотечению. Терапия Эксиджадом требует тщательного мониторинга состояния пациента.
При лечении Эксиджадом у взрослых и детей чаще всего сообщалось о побочных реакциях со стороны ЖКТ (26% пациентов) - в основном, тошнота, рвота, диарея или боли в животе и сыпь на коже (7% пациентов). О диарее сообщалось чаще у детей в возрасте от 2 до 5 лет и у пожилых пациентов. Эти реакции являются дозозависимыми, в целом слабо или умеренно выраженными; в большинстве случаев они исчезают даже при продолжении применения препарата.
Незначительное прогрессирующее повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, часто в пределах нормы, наблюдалось почти у 36% пациентов. Этот нежелательный эффект зависит от дозы препарата, часто исчезает спонтанно, и иногда его выраженность может уменьшаться при снижении дозы препарата.
В клинических испытаниях в 2% случаев наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз. Иногда (0.3%) наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 10 раз от верхней границы нормы, что свидетельствует о развитии гепатита. В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности у пациентов, иногда со смертельным исходом, особенно у пациентов с уже имеющимся циррозом печени. Как и при применении других хелаторов железа, сообщалось о высокой частоте потери слуха и помутнении хрусталика (ранняя катаракта).
В клинических исследованиях у пациентов с нетрансфузионно-зависимым талассемическим синдромом и перенасыщением железом, диарея (9.1%), сыпь (9.1%) и тошнота (7.3%) были самыми распространенными побочными явлениями у пациентов, получающих 10 мг/кг/сут Эксиджад. Были получены сообщения о повышении печеночных трансаминаз более чем в два раза выше нормы и в 5 раз от верхней границы нормы у 1.8% пациентов, получающих Эксиджад в дозировке 10 мг/кг/сут.
Категория частоты нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто(≥1/10); часто(≥1/100, <1/10); нечасто(≥1/1000, <1/100); редко(≥1/10000, <1/1000); очень редко(<1/10000); неизвестно(невозможно установить из имеющихся данных). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.
Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно - панцитопения1, тромбоцитопения1, увеличение тяжести анемии1.
Со стороны иммунной системы: неизвестно - реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отек)1.
Со стороны психики: нечасто - беспокойство, нарушение сна.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, нечасто - головокружение.
Со стороны органов зрения: нечасто - ранняя катаракта, макулопатия, редко – оптический неврит.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - потеря слуха.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто - боли в глотке и гортани.
Со стороны пищеварительного тракта: часто - диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит; редко - воспаление пищевода.
Со стороны печени: часто - повышение уровня трансаминаз; нечасто - гепатит, желчекаменная болезнь; неизвестно - печеночная недостаточность1.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд; нечасто – нарушение пигментации; редко - мультиформная эритема; неизвестно - синдром Стивенса-Джонсона1, лейкоцитокластический васкулит1, крапивница1, алопеция1.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - повышение уровня креатинина в крови; часто - протеинурия; нечасто - почечная тубулопатия (синдром Фанкони), гликозурия; неизвестно - острая почечная недостаточность (в основном, повышение креатинина в сыворотке в 2 раза от верхней границы нормы, обычно обратимо после прекращения лечения)1, тубулоинтерстициальный нефрит1.
Общие нарушения и нарушения, связанные со способом введения препарата: нечасто - повышение температуры тела, отек, усталость.
1Нежелательные реакции, зарегистрированные во время постмаркетинговых исследований из спонтанных сообщений, для которых не всегда можно надежно установить частоту или причинную связь с экспозицией лекарственного средства.
Дети
Ренальная тубулопатия в основном зарегистрирована у детей и подростков с бета-талассемией и уровнем ферритина в сыворотке крови <500 мкг/л, которые принимали Эксиджад.
Женщины детородного возраста
Исследования на животных показали, что деферасирокс не оказывает тератогенного воздействия на крыс и кроликов, но вызвал увеличение частоты нарушений скелета и мертворождения потомства у крыс при применении в высоких дозах, высокотоксичных для не перегруженных железом самок. Деферасирокс не вызывал других эффектов в отношении фертильности или репродукции. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Необходима осторожность при сочетанном применении с гормональными контрацептивами, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, из-за возможного снижения эффективности контрацептивов.
Фертильность.
В исследованиях на крысах Эксиджад не влиял на фертильность и репродукцию даже в токсических для материнских особей дозах.
Беременность
Клинические данные относительно влияния деферасирокса на течение беременности отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружено небольшое токсическое воздействие на репродуктивную функцию при введении самкам токсических доз. Потенциальный риск для человека неизвестен.
В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять Эксиджад в период беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний.
Период кормления грудью
В исследованиях на животных было выявлено, что деферасирокс быстро и экстенсивно проникает в молоко кормящей самки. При применении деферасирокса в нетоксических для кормящих самок дозах влияния на потомство обнаружено не было. Неизвестно, выделяется ли деферасирокс в грудное молоко человека. Кормление грудью во время лечения Эксиджадом не рекомендовано.
При средней печеночной недостаточности начальная доза должна быть уменьшена приблизительно на 50%. Эксиджад не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Функцию печени у всех пациентов необходимо контролировать перед лечением, каждые 2 недели в течение первого месяца, а далее каждый месяц.
Применение Эксиджада у пациентов с почечной недостаточностью не изучено, и поэтому противопоказано пациентам с расчетным клиренсом креатинина <60 мл/мин.
Рекомендации относительно дозировки для пациентов пожилого возраста такие же, как описано выше. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста была более высокая частота нежелательных реакций, чем у молодых пациентов, поэтому следует тщательно следить за побочными эффектами, которые могут потребовать коррекции дозы.
Рекомендации по дозировке для детей в возрасте от 2 до 17 лет такие же, как для взрослых пациентов. При расчете дозы следует учитывать изменение массы тела детей со временем. У детей в возрасте от 2 до 5 лет с посттрансфузионным перенасыщением железом экспозиция ниже, чем у взрослых. Поэтому в этой возрастной группе может потребоваться назначение более высоких доз, чем у взрослых. Тем не менее, начальная доза должна быть как у взрослых, после чего проводится индивидуальное титрование доз.
В педиатрической практике дозы не должны превышать 10 мг/кг для пациентов с нетрансфузионно-зависимым талассемическим синдромом. У этих больных важен регулярный мониторинг LIC и сывороточного ферритина во избежание избыточного комплексообразования: помимо ежемесячного контроля сывороточного ферритина, каждые три месяца следует контролировать LIC, когда сывороточный ферритин ≤800 мкг/л.
Безопасность и эффективность применения Эксиджада у детей от рождения до 23 месяцев не установлены. Данные по применению в этой возрастной группе отсутствуют.
Функция почек
Влияние Эксиджада на функцию почек изучено только у пациентов с базовым уровнем сывороточного креатинина в пределах возрастной нормы.
В ходе клинических испытаний увеличение уровня сывороточного креатинина более чем на 33% не менее 2 раз подряд, иногда выше верхнего предела нормы, наблюдалось примерно у 36% пациентов. Такие случаи были дозозависимыми. У примерно 2/3 пациентов с увеличением сывороточного креатинина наблюдался его возврат ниже уровня 33% без коррекции дозы. У остальной трети увеличение уровня сывороточного креатинина не всегда давало реакцию на уменьшение дозы препарата или перерыв в его приеме. Случаи острой почечной недостаточности были зарегистрированы при дальнейшем постмаркетинговом применении Эксиджада. В некоторых случаях ухудшение функции почек привело к почечной недостаточности, что потребовало временного или постоянного диализа.
Не установлены причины повышения уровня сывороточного креатинина. Поэтому особое внимание следует уделять мониторингу сывороточного креатинина у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, угнетающие функции почек, и получающих высокие дозы Эксиджада и/или нечастые гемотрансфузии (<7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы или <2 доз в месяц для взрослых). Хотя в клинических испытаниях отмечалось отсутствие роста побочных реакций со стороны почек после увеличения дозы до уровней, превышающих 30 мг/кг, нельзя исключить повышенный риск неблагоприятных реакций со стороны почек при приеме Эксиджада в дозах более 30 мг/кг.
Рекомендуется дважды определить уровень сывороточного креатинина до начала терапии. Необходимо еженедельно в первый месяц после начала либо изменения терапии Эксиджадом и далее ежемесячно контролировать сывороточный креатинин, клиренс креатинина (расчет по формуле Кокрофта-Голта или по формуле из исследования MDRD- для взрослых и по формуле Шварца - для детей) и/или уровень цистатина С в плазме. Риску осложнений могут быть больше подвержены пациенты с наличием патологии почек и пациенты, получающие лекарственные препараты, которые угнетают функцию почек. Следует обеспечивать адекватную гидратацию в случае развития у пациентов диареи или рвоты.
Взрослым пациентам можно уменьшить суточную дозу Эксиджада на 10 мг/кг, если на двух последовательных приемах наблюдается повышение уровня креатинина сыворотки крови более чем на 33% выше средних показателей до лечения, а расчетный клиренс креатинина уменьшается ниже нижнего предела нормы (<90 мл/мин), и это нельзя объяснить другими причинами. В педиатрической практике можно уменьшить дозу на 10 мг/кг, если расчетный клиренс креатинина уменьшается ниже нижнего предела нормы (<90 мл/мин) и/или на двух последовательных приемах уровень сывороточного креатинина превышает верхний предел соответствующей возрастной нормы.
После снижения дозы как у взрослых пациентов, так и у детей лечение следует прервать, если наблюдается увеличение уровня сывороточного креатинина более чем на 33% выше средних показателей до лечения или расчетный клиренс креатинина уменьшается ниже нижнего предела нормы. В зависимости от индивидуальных клинических данных возможно возобновление лечения.
Необходимо ежемесячно проводить исследования на протеинурию. При необходимости также можно контролировать дополнительные маркеры функции почечных канальцев (например, гликозурия у лиц, не страдающих диабетом, низкий уровень сывороточного калия, фосфата, магния или уратов, фосфатурия, аминоацидурия). Следует рассматривать уменьшение дозы препарата или прерывание лечения при выявлении отклонений в уровнях маркеров функции почечных канальцев и/или клинических проявлений. Почечные тубулопатии выявлялись, главным образом, у детей и подростков, получавших лечение Эксиджадом в связи с бета-талассемией.
Если, несмотря на снижение дозы или прерывание лечения, уровень сывороточного креатинина остается значительно повышенным, а также имеются стойкие нарушения других маркеров функции почек (например, протеинурия, синдром Фанкони), следует направить пациента к специалисту-нефрологу, а в дальнейшем рассмотреть необходимость проведения специальных исследований, таких как биопсия почек.
Функция печени
Эксиджад не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, так как он не исследовался у таких пациентов. Лечение было начато лишь у пациентов, у которых начальные уровни печеночных трансаминаз были в 5 раз выше верхней границы нормы. Такие уровни трансаминаз не оказывали влияния на фармакокинетику деферасирокса.
В клинических исследованиях, хотя и не часто (0.3%), наблюдалось повышение уровня трансаминаз в 10 раз выше верхней границы нормы, указывающее на гепатит.
Постмаркетинговые случаи печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов, принимавших Эксиджад.
Большинство сообщений о печеночной недостаточности касались пациентов с выраженными заболеваниями, в том числе с уже существующим циррозом печени.
Рекомендовано проверять уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца и затем раз в месяц.
При стойком и прогрессирующем подъеме уровня трансаминаз в сыворотке, который нельзя отнести на счет других причин, прием Эксиджада следует прекратить. После выяснения причин отклонений данных анализов функции печени, или по возвращении их к нормальному уровню, можно рассмотреть возможность возобновления лечения Эксиджадом в низкой дозе с последующим постепенным ее повышением. Необходима осторожность при применении Эксиджада у пациентов пожилого возраста в связи с высокой частотой побочных реакций, в частности, диареи.
Данные о применении препарата у детей с трансфузионно-независимой талассемией очень ограничены. Следовательно, во время терапии Эксиджадом в педиатрической практике необходимо тщательное наблюдение для выявления побочных эффектов и контроля последующего насыщения железом. Кроме того, принимая решение о лечении детей с высокой степенью перенасыщения железом с трансфузионно-независимой талассемией, следует понимать, что последствия длительного лечения таких пациентов в настоящее время неизвестны. В ходе клинических исследований рост и половое развитие детей, получавших Эксиджад в течение 5 лет, не были нарушены. Однако, как общую предосторожность при лечении перенасыщения железом вследствие трансфузии у детей, следует контролировать массу тела, рост и половое развитие детей через равные интервалы (каждые 12 месяцев).
ЖКТ
Были зарегистрированы язвы и кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов, включая детей и подростков, получавших Эксиджад.
У некоторых пациентов наблюдались множественные язвы. Сообщалось о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пожилых пациентов, которые имели гематологические злокачественные новообразования и/или низкое количество тромбоцитов. Врачам и пациентам следует сообщить о признаках и симптомах желудочно-кишечных язв и кровотечений при терапии Эксиджадом и своевременно начать дополнительное обследование и лечение, если есть подозрения на серьезные нежелательные явления со стороны ЖКТ. Следует соблюдать осторожность пациентам, принимающим Эксиджад одновременно с препаратами, имеющими известный ульцерогенный потенциал (такие, как НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), а также пациентам, принимающим антикоагулянты, и пациентам с количеством тромбоцитов ниже 50000/мм3 (50x109/л).
Нарушения со стороны кожи
Имеются постмаркетинговые сообщения о случаях синдрома Стивенса-Джонсона. Если есть подозрение на синдром Стивенса-Джонсона, лечение Эксиджадом следует прекратить.
Сообщалось о редких случаях мультиформной эритемы при лечении препаратом Эксиджад.
При лечении Эксиджадом могут появиться высыпания на коже. В большинстве случаев высыпания исчезают спонтанно. При необходимости прерывания лечения, после исчезновения сыпи его можно восстановить в низшей дозе с последующим постепенным повышением дозы. В тяжелых случаях это возобновление можно проводить в сочетании с кратковременным приемом пероральных стероидов.
Реакции повышенной чувствительности
Случаи серьезных реакций гиперчувствительности (например, анафилаксия и ангионевротический отек) были зарегистрированы у пациентов, получавших Эксиджад, с началом реакции, протекающей в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций Эксиджад следует отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение.
Органы зрения и слуха
Были зарегистрированы нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика). Перед началом лечения и через равные интервалы (каждые 12 месяцев) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений во время лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения.
Нарушения со стороны крови
Были постмаркетинговые сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении, либо об утяжелении этих цитопений, и об ухудшении течения анемии у пациентов, получавших Эксиджад. Большинство этих пациентов уже имели существующие гематологические нарушения, которые часто связаны с костномозговой недостаточностью. Однако не может быть исключена способствующая или отягчающая роль данного препарата. Одновременно со стандартным клиническим контролем таких гематологических расстройств, следует регулярно делать анализ крови. Прерывание лечения следует рассматривать для пациентов, у которых возникает цитопения неизвестной этиологии. Можно возобновить терапию Эксиджад после того, как будет выяснена причина возникновения цитопений.
Другие факторы
Следует ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови для оценки реакции пациента на проводимую терапию. Если сывороточный ферритин устойчиво снижается ниже 500 мкг/л (посттрансфузионное перенасыщение железом) или ниже 300 мкг/л (трансфузионно-независимые талассемические синдромы), следует рассматривать вопрос о перерыве в лечении.
Следует документировать результаты анализов на сывороточный креатинин, сывороточный ферритин и сывороточные трансаминазы и регулярно оценивать тенденции. Следует также отмечать результаты в предоставленном блокноте пациента.
Сердечная дисфункция является известным осложнением тяжелого перенасыщения железом. Следует контролировать функцию сердца у пациентов с тяжелым перенасыщением железом во время длительного лечения Эксиджадом.
Эксиджад не следует комбинировать с другими препаратами, хелатирующими железо, поскольку безопасность таких комбинаций не установлена.
Таблетки Эксиджад содержат лактозу (1.1 мг лактозы на каждый мг деферасирокса). Этот препарат не рекомендуется применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы или с тяжелым дефицитом лактазы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами
Исследования влияния препарата Эксиджад на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились. Пациенты, испытывающие необычное неблагоприятное влияние, головокружение, должны воздерживаться от управления автомобилем и работы с другими механизмами.
Сообщалось о случаях передозировки препарата (прием препарата в дозах, в 2-3 раза превышающих назначенную дозу в течение нескольких недель). В одном случае передозировка привела к субклинической форме гепатита, прошедшей после отмены препарата. Разовые дозы 80 мг/кг у пациентов с талассемией и перегрузкой железом вызывали слабую тошноту и диарею.
Острые признаки передозировки могут включать тошноту, рвоту, головную боль и диарею. При передозировке следует спровоцировать рвоту или провести промывание желудка, а также назначить симптоматическое лечение.
Одновременное применение Эксиджада и антацидных препаратов, содержащих алюминий, официально не изучалось. Хотя деферасирокс имеет более низкое сродство к алюминию, чем к железу, таблетки Эксиджад не рекомендуется принимать вместе с антацидными препаратами, содержащими алюминий.
Биодоступность деферасирокса повышалась в разной степени при применении вместе с пищей. Поэтому необходимо принимать Эксиджад натощак, по крайней мере, за 30 мин до еды, желательно в одно и то же время ежедневно.
Метаболизм деферасирокса зависит от ферментов УДФ-глюкуронилтрансферазы. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксиджада (разовая доза 30 мг/кг) и мощного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы рифампицина (повторная доза 600 мг/сут) приводило к снижению экспозиции деферасирокса до 44% (90% ДИ: 37%-51%). Таким образом, одновременное применение Эксиджада с мощными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению эффективности Эксиджада.
Следует контролировать содержание ферритина в сыворотке крови пациента во время и после комбинации и, в случае необходимости, корректировать дозу Эксиджада. Холестирамин значительно снижал экспозицию деферасирокса в механистическом исследовании для определения степени энтерогепатической рециркуляции.
В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксиджада и мидазолама (маркерного субстрата CYP3A4) приводило к уменьшению экспозиции мидазолама до 17% (90% ДИ: 8%-26%). В клинических условиях этот эффект может быть более выраженным. Таким образом, из-за возможного снижения эффективности следует с осторожностью комбинировать деферасирокс с веществами, которые метаболизируются через CYP3A4 (например, циклоспорин, симвастатин, гормональные противозачаточные средства).
Безопасность применения Эксиджада в сочетании с другими хелаторами железа установлена не была. Таким образом, его не следует сочетать с другими железохелаторными терапиями.
Взаимодействия между Эксиджадом и дигоксином не наблюдалось у здоровых взрослых добровольцев.
В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса как умеренного ингибитора CYP2C8 (30 мг/кг в сутки) с репаглинидом, субстратом CYP2C8, принятым в разовой дозе 0.5 мг, повышало AUC и Cmax репаглинида примерно до 131% (90% ДИ [103%-164%]) и 62% (90% ДИ [42%-84%]), соответственно. Поскольку не было установлено взаимодействия с дозами репаглинида, высшими 0.5 мг, одновременного использования деферасирокса с репаглинидом следует избегать. Если сочетание представляется необходимым, следует проводить тщательный клинический контроль и контроль глюкозы в крови, Нельзя исключать взаимодействие между деферасироксом и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел.
В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксиджада как ингибитора CYP1A2 (повторная доза 30 мг/кг/сут) и субстрата CYP1A2 теофиллина (разовая доза 120 мг) привело к увеличению AUC теофиллина до 84% (90% ДИ: 73%-95%). Показатель Cmax при приеме разовой дозы не изменился, но ожидается увеличение Cmax теофиллина при длительном дозировании. Таким образом, одновременное применение Эксиджада с теофиллином не рекомендуется. Если Эксиджад и теофиллин применяются одновременно, следует контролировать концентрации теофиллина и рассматривать возможность снижения его дозы. Нельзя исключать взаимодействие между Эксиджадом и другими субстратами CYP1A2.
Одновременное применение Эксиджада и витамина С изучено не было. Поэтому следует избегать превышения дозы витамина С больше 200 мг/сут.
Одновременное применение Эксиджада с лекарствами, имеющими известный ульцерогенный потенциал, такими как НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, может увеличить риск желудочно-кишечной токсичности. Одновременное применение Эксиджада с антикоагулянтами может также увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения. Необходим тщательный клинический контроль при сочетании деферасирокса с этими веществами.
Растворение в газированных напитках или молоке не рекомендуется из-за образования пены и медленного диспергирования, соответственно.
Препарат хранить в недоступном для детей месте и в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30°С.
