Инструкция по применению ЭКСТРАНИЛ (EXTRANEAL)

Икодекстрин является водорастворимым полимером декстрозы (глюкозы), производным крахмала. Действует как осмотический агент при интраперитонеальном введении во время проведения постоянного амбулаторного перитонеального диализа (ПАПД). 7.5% раствор является приблизительно изоосмолярным сыворотке крови, но позволяет осуществлять ультрафильтрацию продолжительностью до 12 ч при ПАПД. Калорийность снижена по сравнению с гиперосмолярными растворами глюкозы.

Объем ультрафильтрата сравним с получаемым при использовании 3.86% глюкозы при проведении ПАПД. Не оказывает влияния на уровни глюкозы и инсулина в крови. Ультрафильтрация сохраняется во время эпизодов перитонита.

Рекомендуемая дозировка лимитирована однократным обменом каждые 24 ч в рамках ПАПД или АПД (автоматизированного перитонеального диализа).

Абсорбция

Абсорбция икодекстрина из брюшной полости подчиняется кинетике нулевого порядка в соответствии с конвективным переносом посредством лимфатических путей. В фармакокинетическом исследовании Экстранил применяли однократно пациентам, находящимся на перитонеальном диализе; медианное количество введенного икодекстрина, которое всасывалось из перитонеального раствора в течение 12-часовой задержки раствора, составило 40% (60 г). Плазменные уровни икодекстрина возрастали на протяжении периода задержки раствора и снижались после выполнения дренирования. Пиковые плазменные уровни икодекстрина вместе с его метаболитами (медиана С_peak 2.2 г/л) наблюдались в конце длительного этапа задержки раствора в процессе обмена (медиана Т_max=13 ч).

Плазменные уровни возвращались к исходным значениям примерно в течение двух недель после прекращения применения икодекстрина.

Метаболизм и распределение

Икодекстрин метаболизируется альфа-амилазой до олигосахаридов с меньшей степенью полимеризации (СП), включая мальтозу (СП2), мальтотриозу (СПЗ), мальтотетраозу (СП4) и продукты с более высокой молекулярной массой. В исследовании с однократным применением наблюдали постоянное нарастание плазменных концентраций СП2, СПЗ и СП4, профиль которого был схож с профилем для общего икодекстрина, а пиковые значения достигались к концу этапа задержки раствора и снижались в дальнейшем. Наблюдали только очень небольшое повышение уровней в крови олигосахаридов с более высокой молекулярной массой, чем мальтоза, мальтотриоза и мальтотетраоза. Постоянный подъем концентрации полимеров с более низкой молекулярной массой в диализате в течение 12-часовой задержки раствора свидетельствует о наличии интраперитонеального метаболизма икодекстрина. Так как уровни этих метаболитов в диализате превышают уровни в крови, их присутствие в диализате, скорее всего, является результатом интраперитонеального метаболизма, нежели диффузией из крови.

Равновесные плазменные уровни метаболитов икодекстрина достигались в пределах одной недели, а стабильные уровни в плазме наблюдались на протяжении длительного срока применения.

Выведение

Доля почечной экскреции икодекстрина небольшая (от <1% до ~8% абсорбированного количества) и прямо пропорциональна уровню остаточной функции почек. Незначительная экскреция меньших метаболитов икодекстрина в брюшную полость не исключена (например, посредством диализа), особенно для СП2 и СПЗ.

Характеристики для отдельных групп пациентов

Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику икодекстрина и его метаболитов не определяли.

Доклинические данные о безопасности

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Свидетельств генотоксического потенциала икодекстрина не выявлено in vitro в тесте обратной мутации в бактериальных клетках (тест Эймса); in vitro при анализе хромосомных аберраций в клетках млекопитающих (анализ в клетках СНО) и in vivo в микроядерном тесте у крыс. Продолжительные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала Экстранил или икодекстрина не проводили. Икодекстрин получают из мальтодекстрина, являющегося широко используемым пищевым ингредиентом.

Изучение влияния на фертильность проводили на самцах и самках крыс, которым вводили испытуемый препарат в течение соответственно четырех и двух недель перед спариванием и до 17 дня беременности в дозах до 1.5 г/кг/сут (1/3 от воздействия на человека, выраженному в мг/м²). В высокой дозе у самцов обнаружено слабое снижение массы придатков яичек по сравнению с контролем. Токсикологическое значение этих результатов неясно, поскольку никаких изменений в других репродуктивных органах не было, а все самцы были фертильны. Исследование показало отсутствие влияния лечения икодекстрином на спаривание, фертильность, потомство, эмбрио-фетальную выживаемость или рост и развитие плода.

• Экстранил рекомендован для применения один раз в сутки как замена одного обмена раствора глюкозы во время перитонеального диализа для лечения терминальной стадии почечной недостаточности;
• Экстранил также показан для увеличения (по сравнению с 4.25% декстрозой) ультрафильтрации при длительном периоде задержки раствора в брюшной полости, а также клиренса креатинина и азота мочевины у пациентов со средне-высокими и высокими транспортными свойствами брюшины, которые определяются с помощью теста перитонеального равновесия (PET).

Экстранил предназначен исключительно для внутрибрюшинного применения. Не для в/в введения.

Экстранил следует применять с комфортной для пациента скоростью. Вводимый объем определяется лечащим врачом.

Растворы для перитонеального диализа могут быть подогреты во внешнем мешке до 37°С для большего комфорта для пациента. Однако необходимо использовать только сухое тепло (например, грелку, электроодеяло). Растворы не следует подогревать в воде или в микроволновой печи из-за возможности травмы и дискомфорта для пациента.

Во время проведения перитонеального диализа следует соблюдать правила асептики.

Не применять, если раствор изменил цвет, является мутным, содержит механические включения или имеет признаки потери вследствие утечки, а также, если нарушена герметичность.

Дренажную жидкость следует проверять на присутствие фибрина или помутнения, которые могут указывать на наличие перитонита.

Любые неиспользованные остатки раствора не должны использоваться.

Только для одноразового применения.

Лечение следует начинать под наблюдением врача.

Отдельные группы пациентов:

Взрослые пациенты

Применение ограничено одним обменом в день в течение длительного периода задержки раствора в режиме перитонеального диализа.

Пациенты пожилого возраста

Как для взрослых.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность у детей не установлена.

Частоту оценивали, используя следующие критерии: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редкие (≥1/10000). В пределах каждой объединенной по частоте группы нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.

Неблагоприятные реакции, выявленные в клинических исследованиях (частота в процентах или отношение).

Инфекции и инвазии: нечасто – Грипп (0.6), Фурункул (0.2), Инфекция (0.2).

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем: нечасто – анемия (0.4), лейкоцитоз (0.6), эозинофилия (0.2).

Эндокринные расстройства: часто - нарушение деятельности паращитовидной железы (5.6).

Нарушения метаболизма и усвоения: часто – дегидратация (2.0), гиповолемия (1.0); нечасто – гипогликемия (0.4), гипонатриемия (0.4), гипергликемия (0.2), гиперволемия (0.8), анорексия (0.8), гипохлоремия (0.8), гипомагниемия (0.4), гипопротеинемия (0.4).

Психиатрические расстройства: нечасто – патология мышления (0.2), тревога (0.2), нервозность (0.2).

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головокружение (1.8), головная боль (1.4); нечасто – гиперкинезия (0.2), парестезия (0.6), агевзия (0.2).

Нарушения слуха и координации: часто – шум в ушах (3.6).

Нарушения сердечной деятельности: нечасто – сердечно-сосудистое расстройство (0.2), тахикардия (0.2).

Сосудистые расстройства: часто – гипотензия (3.2), гипертензия (2.6); нечасто – ортостатическая гипотензия (0.2).

Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства: нечасто – отек легких (0.2), диспноэ (0.4), кашель (0.2), икота (0.2), легочное расстройство (0.4).

Желудочно-кишечные расстройства: часто – абдоминальная боль (1.6), вздутие живота (5.6); нечасто – кишечная непроходимость (0.2), перитонит (0.6), кровянистый перитонеальный экссудат (0.2), диарея (0.6), язва желудка (0.2), гастрит (0.2), желудочно-кишечное расстройство (0.4), рвота (0.2), запор (0.4), диспепсия (0.6), тошнота (0.2), сухость во рту (0.4), метеоризм (0.2).

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: часто – эксфолиативный дерматит (1.6), высыпания (5.5), зуд (1.4); нечасто – крапивница (0.2), буллезный дерматит (0.2), псориаз (0.4), макулопапулезная сыпь (0.2), кожная язва (0.2), экзема (0.2), ногтевое расстройство (0.6), кожное расстройство (0.2), сухость кожи (0.2), изменение цвета кожи (0.2).

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто – боль в костях (0.1), мышечные спазмы (0.4), миалгия (0.4), шейная боль (0.4).

Расстройства деятельности почек и мочевых путей: нечасто – почечная боль (0.4).

Системные расстройства и состояние места введения: часто – периферические отеки (1.4), астения (1.2); нечасто – боль в груди (0.4), осложнение, связанное с введением катетера (0.2), отек лица (0.2), отек (0.6), боль (0.2).

Исследования: часто – снижение диуреза(5.6), аномальные результаты лабораторных анализов (2.6); нечасто – повышение аланинамино-трансферазы (0.4), повышение аспартатамино-трансферазы (0.4), повышение щелочной фосфатазы крови (0.6), несоответствие норме функциональной печеночной пробы (0.6), уменьшение массы тела (0.2), увеличение массы тела (0.6).

Ниже представлены совокупные данные по безопасности из следующих клинических исследований: RD-97-CA-130, RD-97-CA-131, ML/IB/001,PRO-Renal-Reg-035, ML/IB/020 (DELIA), ML/IB/011 (DIANA), ML/IB/004 (Midas-2), RD-99-CA-060 и ML/IB/014. Таблица также включает нежелательные явления из клинических исследований BLR-PG21 и BLR-PG22. Кроме того, был выполнен анализ данных по безопасности из клинических исследований RD-00-CA-050 и RD-00-CA-022, которые нет необходимости добавлять к представленным данным клинических исследований.

Травма, интоксикация и осложнения, обусловленные процедурой: нечасто – травма (0.2).

Неблагоприятные реакции, отмеченные в пост-маркетинговом периоде

В дополнение к неблагоприятным реакциям, отмеченным в клинических исследованиях в пост-маркетинговый период, наблюдали следующие неблагоприятные реакции. Эти эффекты перечислены в соответствии с системо-органными классами (SOC), затем по предпочтительным терминам MedDRA в порядке убывания тяжести.

Инфекции и инвазии:грибковый перитонит, бактериальный перитонит, инфекции в области введения катетера, инфекции, связанные с введением катетера.

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения, лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: сывороточная болезнь, гиперчувствительность.

Нарушения метаболизма и усвоения: шоковая гипогликемия, избыток жидкости, нарушение баланса жидкости.

Нарушения со стороны нервной системы: гипогликемическая кома, чувство жжения.

Нарушения со стороны органа зрения: нечеткое зрение.

Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства: бронхоспазм, стридор.

Желудочно-кишечные расстройства: склерозирующий инкапсулирующий перитонит, асептический перитонит*, мутный перитонеальный экссудат, илеус, асцит, паховая грыжа, абдоминальный дискомфорт.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек, генерализованная крапивница, токсическая кожная сыпь, отек лица, периорбитальный отек, эксфолиативная сыпь, шелушение кожи, пруриго, сыпь (включая макулярную, папулярную эритематозуную, эксфолиативную), дерматит (включая аллергический и контактный), лекарственная сыпь, эритема, онихомадезис, растрескавшаяся кожа, волдырь.

Костно-мышечные, соединительно-тканные расстройства: артралгия, боль в спине, костно-мышечная боль.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочной железы: отек полового члена, отек мошонки.

Системные расстройства и состояния места применения: дискомфорт, гипертермия, озноб, недомогание, недостаточный эффект препарата, неэффективность препарата, эритема в области введения катетера, воспаление в области введения катетера, реакции на введение (включая боль в месте инфузии, боль в месте капельного введения).

Травма, интоксикация и осложнения, обусловленные процедурами: взаимодействие с устройством.

* Термин минимального уровня.

Экстранил противопоказан у пациентов с:

• известной аллергией на полимеры на основе крахмала и/или икодекстрин;
• непереносимостью мальтозы и изомальтозы;
• гликогенозами;
• предшествующим тяжелым лактоацидозом.

Соответствующие данные об использовании Экстранила у беременных и кормящих грудью женщин отсутствуют. Врачам следует внимательно рассмотреть потенциальные риски и пользу для каждой отдельной пациентки перед назначением Экстранила.

Пациенты пожилого возраста - дозировка как у взрослых.

Безопасность и эффективность у детей не установлена.

Измерение глюкозы в крови должно выполняться с помощью специфичного для глюкозы метода, чтобы предотвратить вызываемое мальтозой искажение результата. Не должны использоваться методы на основе пирролохинолинхинон-зависимой глюкозодегидрогеназы (GDH PQQ) или глюкозо-хромоген-оксидоредуктазы.

Если используются методы, основанные на пирролохинолинхинон-зависимой глюкозодегидрогеназе или глюкозо-хромоген-оксидоредуктазе, то у пациентов, получающих Экстранил, могут определяться ложно-высокие уровни глюкозы крови, что может приводить к применению инсулина в более высоких дозах, чем это необходимо. Это может вызывать гипогликемию, результатом которой может быть потеря сознания, кома, неврологические нарушения и смерть.

Кроме того, ложно завышенные результаты определения глюкозы вследствие интерференции мальтозы могут маскировать истинную гипогликемию, позволяя ей протекать без соответствующего лечения, предусмотренного при подобных состояниях.

Инкапсулирующий перитонеальный склероз (EPS) считается известным редким осложнением перитонеальной диализной терапии. EPS наблюдали у пациентов, использующих растворы для перитонеального диализа, включая Экстранил. Сообщалось о нечастых, но фатальных исходах.

В случае перитонита выбор и доза антибиотиков должны по возможности базироваться на результатах идентификации и изучения чувствительности изолируемого микроорганизма(ов). Перед идентификацией причастного микроорганизма(ов), могут быть назначены антибиотики широкого спектра.

Пациентам с тяжелым лактоацидозом не следует применять растворы для перитонеального диализа на основе лактата. Рекомендуется, чтобы пациенты с известным состоянием повышенного риска лактоацидоза [например, острая почечная недостаточность, врожденные нарушения обмена веществ, лечение такими препаратами, как метформин и нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI)] перед началом и во время лечения растворами для перитонеального диализа на основе лактата обязательно были проверены на наличие лактоацидоза.

При индивидуальном назначении следует принять во внимание потенциальное взаимодействие между диализным лечением и терапией, направленной на другие имеющиеся заболевания. Сывороточные уровни калия следует тщательно мониторировать у пациентов, лечащихся сердечными гликозидами. Например, быстрое вымывание калия может приводить к аритмиям у кардиологических пациентов, применяющих дигиталис или аналогичные препараты; токсичность дигиталиса может маскироваться гиперкалиемией, гипермагниемией или гипокальцемией. Коррекция электролитов при диализе может ускорить признаки и симптомы избытка дигиталиса. Напротив, токсичность может проявляться при субоптимальных дозах дигиталиса при низком уровне калия или высоком уровне кальция.

Не применять, если раствор изменил цвет, является мутным, содержит механические включения или имеет признаки потери вследствие утечки, а также, если нарушена герметичность.

Дренажную жидкость следует проверять на присутствие фибрина или помутнения, которые могут указывать на наличие перитонита.

Безопасность и эффективность у детей не установлена.

Белок, аминокислоты, водорастворимые витамины и прочие лекарственные средства могут теряться во время перитонеального диализа и требовать восполнения.

Перитонеальный диализ следует выполнять с осторожностью у пациентов с: 1) абдоминальной патологией, включая нарушение целостности брюшины и диафрагмы врезультате хирургического вмешательства, пороков развития или травмы, до тех пор, пока не завершится полное заживление, опухоли брюшной полости, инфекции абдоминальной стенки, грыжи, каловый свищ или колостома, массивный поликистоз почек или другие состояния, которые нарушают целостность брюшной стенки, абдоминальной поверхности или интра-абдоминальной полости; и 2) другими состояниями, включая недавно выполненную коррекция аорты трансплантатом и тяжелое легочное заболевание.

Необходимо тщательно наблюдать пациентов для предотвращения чрезмерной и недостаточной гидратации. Следует вести точную регистрацию баланса жидкости и массы тела пациентов.

При введении в брюшную полость чрезмерного объема Экстранила характерными являются вздутие живота, ощущение переполнения и/или затруднение дыхания.

Мероприятия при введении чрезмерного объема Экстранила сводятся к выведению Экстранила из брюшной полости с помощью дренажа.

Калий исключен из растворов Экстранила вследствие риска гиперкалиемии.

В ситуациях, при которых наблюдается нормальный сывороточный уровень калия или гипокалиемия, может быть показано добавление калия хлорида (до концентрации 4 мЭкв/л) для предотвращения тяжелой гипокалемии, что следует делать только под руководством врача и после точного определения калия в сыворотке и в организме в целом.

Периодически необходимо осуществлять контроль жидкости, гематологии, биохимии крови и концентрации электролитов, включая магний и бикарбонат. При низких сывороточных уровнях магния могут применяться добавки магния для приема внутрь или растворы для перитонеального диализа, содержащие высокие концентрации магния.

У пациентов, страдающих диабетом, следует регулярно проверять уровни глюкозы в крови, а доза инсулина и других препаратов, применяемых при гипергликемии, необходимо скорректировать после начала лечения Экстранилом. Следует проводить надлежащий мониторинг глюкозы в крови, а при необходимости выполнить коррекцию дозы инсулина.

У пациентов, применяющих Экстранил, отмечалось уменьшение уровней натрия и хлорида.

Непрерывное применение более одной упаковки Экстранила в течение 24 ч может увеличивать плазменные уровни углеводных метаболитов и мальтозы. Эффекты такого увеличения неизвестны, но может иметь место повышение осмолярности плазмы. В случае передозировки Экстранила следует продолжить перитонеальный диализ с использованием растворов на основе глюкозы.

Исследований взаимодействий с препаратом Экстранил не проводилось. Концентрации в крови поддающихся диализу препаратов могут снижаться в результате выполнения перитонеального диализа.

Взаимодействия препарат - лабораторные пробы

Измерение глюкозы в крови должно выполняться с помощью специфичного для глюкозы метода, чтобы предотвратить вызываемое мальтозой искажение результата. Методы, основанные на пирролохинолинхинон-зависимой глюкозодегидрогеназе (GDH PQQ) или глюкоза-хромоген-оксидоредуктазе, не должны применяться.

У пациентов, применяющих Экстранил, отмечалось заметное уменьшение амилазной активности сыворотки.

Рекомендуется проконсультироваться с врачом. Если врач считает целесообразным ввести добавки, это необходимо делать с соблюдением правил асептики.

Для получения полной информации о добавках обратиться к инструкциям по применению сопутствующих препаратов.

Некоторые добавляемые препараты могут быть несовместимы с Экстранилом.

Добавление калия

Калий исключен из растворов Экстранила, потому что диализ может выполняться с целью коррекции гиперкалиемии. В ситуациях, при которых наблюдается нормальный сывороточный уровень калия или гипокалиемия, может быть показано добавление калия хлорида (до концентрации 4 мЭкв/л) для предотвращения тяжелой гипокалемии, Решение о добавлении калия хлорида должно приниматься врачом после точного определения калия в сыворотке.

Добавление инсулина

Добавление инсулина к Экстранилу оценивали у 6 пациентов с инсулинозависимым диабетом, у которых проводился ПАПД при терминальной стадии почечной недостаточности. Не выявлено влияния Экстранила на абсорбцию инсулина из брюшной полости или способность инсулина контролировать глюкозу крови. Следует выполнять надлежащий мониторинг глюкозы крови, когда Экстранил начинают применять у пациентов с диабетом, и при необходимости корректировать дозу инсулина.

Добавление гепарина

Клинические исследования лекарственного взаимодействия с гепарином не проводились. Исследования invitroпоказали отсутствие несовместимости гепарина с Экстранилом.

Добавление антибиотиков

Никаких официальных клинических исследований лекарственного взаимодействия не проводили. Исследования invitroсовместимости Экстранила и последующего применения антибиотиков показали отсутствие влияния на минимальную ингибирующую концентрацию (MIC): ванкомицина, цефазолина, ампициллина, ампициллин/флюкоксациллина, цефтазидима, гентамицина и амфотерицина.

Однако не следует смешивать аминогликозиды с пенициллинами из-за химической несовместимости.

Препарат хранить в недоступном для детей, в защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Не замораживать.