Инструкция по применению ФАРВАТЕР (FARVATER)

Лизиноприл оказывает угнетающее влияние на функцию РААС, обусловленное его способностью ингибировать активность АПФ и тем самым нарушать процесс превращения ангиотензина I в ангиотензин II , который вызывает сужение сосудов, индуцирует образование и высвобождение альдостерона и препятствует разрушению брадикинина и ПГЕ₂ (мощные эндогенные сосудорасширяющие факторы). В крови при этом снижается содержание ангиотензина II и альдостерона, повышается уровень брадикинина и ПГЕ₂, что и обеспечивает развитие гипотензивного действия. Возникающее при этом расширение периферических сосудов сопровождается увеличением сердечного выброса без изменения частоты сердечных сокращений, понижением давления в легочных капиллярах, разгрузкой малого круга кровообращения и увеличением толерантности к физическим нагрузкам. Лизиноприл расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые его эффекты объясняются воздействием на тканевые РААС. При длительном применении лизиноприла уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа, улучшается кровоснабжение его ишемизированных участков. Курсовая терапия лизиноприлом больных хронической сердечной недостаточностью приводит к удлинению их продолжительности жизни, замедлению прогрессирования дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

После приема лизиноприла понижение АД проявляется через 1 ч, достигает максимума через 6-7 ч и сохраняется в течение суток. Резкая отмена не приводит к выраженному повышению АД.

Помимо снижения АД, лизиноприл уменьшает степень протеинурии. У больных с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Амлодипин в химическом отношении относится к группе производных дигидропиридина. Блокирует функцию «медленных» кальциевых каналов. Механизм блокады обусловлен способностью амлодипина связываться с дигидропиридиновыми рецепторами каналов, что сопровождается нарушением трансмембранного перехода кальция внутрь клеток гладкой мускулатуры сосудов (в большей степени) и кардиомиоцитов (в меньшей степени) и снижением их мышечного тонуса.

Результирующим итогом реализации молекулярного механизма фармакологического действия амлодипина являются гипотензивный и антиангинальный эффекты.

Гипотензивный эффект обусловлен прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного "лежа" и "стоя"). Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает резкого снижения АД, снижения толерантности к физической нагрузке и фракции выброса левого желудочка. Гипотензивный эффект является дозозависимым и длительным.

Антиангинальнып эффект обусловлен расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшается выраженность ишемии миокарда. Расширяя периферические артериолы, амлодипин снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку), при этом ЧСС практически не изменяется, что приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде. Расширяя главные коронарные артерии и артериолы в неизмененных (нормальных) и ишемизированных зонах миокарда, амлодипин увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии - стенокардия Принцметала) и предотвращает развитие констрикции коронарных артерий, вызванной курением). У больных стенокардией разовая суточная доза амлодипина увеличивает время выполнения физической нагрузки, замедляет развитие очередного приступа стенокардии и «ишемической» депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина. Амлодипин уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка, оказывает антиатеросклеротическое и кардиопротекторное действие при ИБС. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, тормозит агрегацию тромбоцитов, повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает неблагоприятных влияний на обмен веществ и липиды плазмы крови. Время наступления эффекта - 2-4 ч, длительность эффекта 24 ч.

Сочетание лизиноприла с амлодипинном в одном лекарственном средстве позволяет предупредить развитие возможных нежелательных эффектов, вызванных противорегуляцией какого-либо из действующих веществ. Так, амлодипин, непосредственно расширяя артериолы, может приводить к задержке натрия и жидкости в организме, и, следовательно, может активизировать РААС. Ингибитор АПФ блокирует этот процесс, нормализирует реакции на нагрузку натрием.

После приема внутрь лизиноприл всасывается в ЖКТ. Абсорбция в среднем составляет 25-30% (индивидуальные различия варьируют в пределах от 6 до 60%, биодоступность - 25-50%. С_max в плазме (90 нг/мл) достигается через 6-7 ч. После приема лизиноприла в дозе 10 мг/сут С_max составляет в среднем 32-38 нг/мл. Прием пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла. У пожилых лиц С_max и AUC увеличиваются примерно в 2 раза. С белками плазмы крови связывается около 6-10% лизиноприла. Проницаемость ГЭБ и плацентарного барьеров для лизиноприла низкая. Метаболической биотрансформации с участием микросомальных ферментов печени препарат не подвергается. Из организма 100% лизиноприла выводится в неизмененном виде через почки. Период полувыведения составляет 12-12.6 ч (увеличивается при почечной недостаточности). Лизиноприл удаляется из организма при гемодиализе.

После перорального приема амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%, С_max в сыворотке крови наблюдается через 6-12 ч. Стабильная равновесная концентрация амлодипина в плазме достигается через 7-8 дней постоянного приема лекарственного средства. Пища не влияет на абсорбцию амлодипина. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а относительно меньшая - в крови. Большая часть препарата, находящегося в крови (95-97.5%), связывается с белками плазмы крови. Амлодипин подвергается медленному, но экстенсивному метаболизму (90%) в печени с образование неактивных метаболитов, для него характерен эффект "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью. После однократного перорального приема T_1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном назначении T_1/2 составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы экскретируется с мочой преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% с калом.

Выведение амлодипина с грудным молоком детально не изучено. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг). При длительном назначении амлодипина он способен кумулировать в организме, при этом T_1/2 может увеличиваться до 60 ч. Амлодипин проникает через ГЭБ. При гемодиализе из организма не удаляется.

У пациентов с наличием симптомов печеночной и/или тяжелой хронической сердечной недостаточности T_1/2 увеличивается до 56-60 ч. У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T_1/2 составляет около 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

У пациентов с почечной недостаточностью T_1/2 амлодипина из плазмы увеличивается до 60 ч. Изменение концентрации амлодипина в плазме не коррелирует со степенью нарушения функции почек. Взаимодействие между лизиноприлом и амлодипином, входящими в состав препарата Фарватер, маловероятно. AUC, T_max, С_max и T_1/2 не изменяются по сравнению с показателями каждого отдельно взятого действующего вещества. Прием пищи не влияет на всасывание активных веществ. Длительная циркуляция в организме обоих действующих веществ делает возможным прием препарата 1 раз/сут.

Применяют внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуется в случаях, когда прием препаратов, отдельно содержащих действующие компоненты препарата Фарватер в тех же дозах, не обеспечивает должного контроля АД.

Суточная доза для пациентов, не принимающих антигипертензивные средства — 1 таблетка.

За 2-3 дня до начала терапии следует прекратить прием диуретика, если такое лечение проводится. В случае, когда отмена диуретика невозможна, начальная доза препарата составляет 1/2 таблетки в сутки, после приема которой в течение нескольких часов следует обеспечить врачебное наблюдение за больным из-за возможного развития симптоматической гипотензии.

При сердечной недостаточности и выраженной артериальной гипертензии поддерживающая доза — 1 таблетка.

При почечной недостаточности, при клиренсе креатинина 30-70 мл/мин назначают 1/2 обычной начальной дозы, т.к. выведение лизиноприла осуществляется почками.

Поддерживающая доза зависит от индивидуальной реакции больного, лечение требует проведения регулярного контроля функции почек, уровня калия и натрия в крови.

При поражении печени выведение амлодипина может замедляться, поэтому назначение препарата требует особой осторожности. Начальная доза препарата Фарватер - 1/2 таблетки в сутки.

Встречающиеся побочные реакции обычно носят невыраженный и преходящий характер, отмена лечения требуется в редких случаях.

Побочные эффекты, вызываемые комбинированным средством, возникают не чаще, чем в случаях приема каждого компонента отдельно. Наиболее часто встречаются: головная боль (8%), сухой кашель (5%) и головокружение (3%). Возможны: слабость, диарея, тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, кожный зуд, кожная сыпь, отек щиколоток ног, покраснение кожи лица, боль в груди, артралгия (1-3%). Частота прочих побочных эффектов менее 1%.

При повышенной чувствительности возможно развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и гортани (0,1%). В таких случаях следует немедленно прекратить лечение и наблюдать больного до полного исчезновения всех симптомов.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия, повышение уровня креатинина, азота мочевины, активности печеночных ферментов и билирубина крови, особенно при заболевании почек, сахарном диабете и реноваскулярной гипертензии.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (воздействие ингибитора АПФ), тромбоцитопения, эритроцитопения, при длительном лечении возможно небольшое снижение концентрации гемоглобина и гематокрита.

Прочие, редко встречающиеся побочные реакции:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, усиленное сердцебиение, тахикардия, вероятно в результате чрезмерного снижения АД у больных с высоким риском инфаркта миокарда, цереброваскулярного инсульта.

Со стороны пищеварительного тракта: нарушение функции кишечника, сухость во рту, боль в животе, панкреатит, гепатоцеллюлярная или холестатическая желтуха, гепатит, гиперплазия десен, снижение аппетита.

Со стороны кожных покровов: крапивница, повышенное потоотделение, зуд, алопеция.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, учащенное мочеиспускание, олигурия, анурия, острая почечная недостаточность, уремия, протеинурия, импотенция.

Со стороны иммунной системы: синдром с появлением антинуклеарных антител, ускорением СОЭ и артралгией; миалгия; многоформная эритема; лихорадка.

Со стороны ЦНС: повышенная сонливость, мышечная фасцикуляция конечностей и губ, астения, лабильность настроения, спутанность сознания.

• повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата или к другим производным дигидропиридина;
• ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. вызванный применением других ингибиторов АПФ, а также наследственный или идиопатический;
• гемодинамически значимый стеноз аорты или митрального клапана или гипертрофическая кардиомиопатия;
• выраженная артериальная гипотензия;
• кардиогенный шок;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе).
• одновременное применение с Алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или умеренной/ тяжелой почечной недостаточностью (СКФ<60 мл/мин/1.73 м²).

С осторожностью: цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения), ИБС, коронарная недостаточность, выраженная брадикардия, тахикардия, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, легкая или умеренная степень артериальной гипотензии, острый инфаркт миокарда и в течение 1 месяца после него, тяжелые аутоиммунные заболевания (в т.ч. склеродермия, системная красная волчанка), угнетение костно-мозгового кроветворения, сахарный диабет, гиперкалиемия, состояние после трансплантации почек, почечная недостаточность, диета с ограничением натрия, пожилой возраст, почечная и/или печеночная недостаточность.

Прием препарата при беременности противопоказан, при выявлении беременности лечение следует прекратить. Прием лизиноприла во II и III триместрах беременности может нанести вред плоду и привести к его гибели в результате воздействия на его почки (гипотония, почечная недостаточность, гиперкалиемия). Уменьшение количества околоплодных вод может привести к деформации черепа и лица, нарушению развития конечностей, гипоплазии легких и смерти плода. Данные о подобных и других воздействиях в более ранние сроки беременности отсутствуют.

Прием препарата в период кормления грудью противопоказан из-за проникновения амлодипина в грудное молоко. Данных, указывающих на проникновение лизиноприла в грудное молоко, нет.

При почечной недостаточности, при клиренсе креатинина 30-70 мл/мин назначают 1/2 обычной начальной дозы, т.к. выведение лизиноприла осуществляется почками.

Поддерживающая доза зависит от индивидуальной реакции больного, лечение требует проведения регулярного контроля функции почек, уровня калия и натрия в крови.

Меры предосторожности.

Лечение можно начинать лишь после коррекции гипонатриемии и восстановления ОЦК в случае обезвоживания.

После приема первой дозы препарата следует тщательно наблюдать за изменением АД. Возможно значительное снижение АД с развитием симптоматической артериальной гипотензии у больных, принимающих диуретики и находящихся в состоянии обезвоживания и/или гипонатриемии в результате повышенного потоотделения, продолжительной рвоты или диареи. При артериальной гипотензии больному придают горизонтальное положение и при необходимости в/в вводят раствор, восполняющий ОЦК (инфузия физиологического раствора).

Двойная блокада РААС ассоциируется с повышенным риском развития гипотонии, гиперкалиемии и нарушениями функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с монотерапией. Двойная блокада РААС с применением лизиноприла, БРА II или Алискирена не может быть рекомендована любому пациенту, особенно пациентам с диабетической нефропатией. В отдельных случаях, когда совместное применение лизиноприла и БРА II абсолютно показано, необходимо тщательное наблюдение специалиста и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса, АД. Это относится к назначению кандесартана или валсартана в качестве дополнительной терапии к лизиноприлу у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Проведение двойной блокады РААС под тщательным наблюдением специалиста и обязательным мониторингом функции почек, водно-электролитного баланса и АД, возможно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью при непереносимости антагонистов альдостерона (спиронолактона), у которых наблюдается персистирование симптомов хронической сердечной недостаточности, несмотря на проведение иной адекватной терапии. При сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, ИБС, цереброваскулярных заболеваниях препарат может вызвать артериальную гипотензию, развитие инфаркта миокарда или инсульта.

При стенозе аорты, гипертрофической кардиомиопатии назначение вазодилататора требует осторожности.

В ходе лечения необходимы контроль массы тела и наблюдение у стоматолога. Следует регулярно контролировать картину периферической крови для своевременного выявления возможного агранулоцитоза.

При нарушении функции почек, например, при стенозе почечной артерии (особенно, двустороннем или при стенозе артерий единственной почки), гипонатриемии, обезвоживании, недостаточности кровообращения прием препарата может спровоцировать ухудшение функции почек и острую почечную недостаточность, обратимую после прекращения лечения.

При поражении печени T_1/2 амлодипина возрастает, таким больным препарат назначают с осторожностью, после оценки соотношения пользы и риска.

Возможно развитие реакции на ингибитор АПФ в виде анйионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника или гортани, требующей немедленного прекращения лечения препаратом и установления врачебного наблюдения за больным вплоть до полного исчезновения всех симптомов.

Ангионевротический отек, локализованный на лице, губах, конечностях, обычно, спонтанно исчезает, прием антигистаминных средств, способствует ослаблению симптомов. Ангионевротический отек гортани может привести к смертельному исходу. Отек языка, надгортанника и гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей и требует немедленного медикаментозного вмешательства: введение 0.1% эпинефрина (адреналина) п/к (0.3-0.5 мл, т.е. 0.3-0.5 мг) или медленно в/в (0.1 мл, т.е. 0.1 мг), применение ГКС, антигистаминных средств и контроль жизненно важных функций организма.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия: при применении средств для общей анестезии с гипотензивным эффектом и при проведении обширных хирургических вмешательств лизиноприл тормозит образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное выделение ренина. При такой артериальной гипотензии АД нормализуют путем увеличения ОЦК.

Применение полиакрилнитриловых мембран для диализа во время лечения ингибитором АПФ может спровоцировать анафилактический шок, следует избегать их одновременного использования, либо применять диализирующую мембрану другого типа, либо другое антигипертензивное средство.

Проведение десенсибилизации против членистоногих во время лечения ингибитором АПФ может вызвать анафилактическую реакцию. Реакции можно избежать, предварительно временно прервав лечение ингибитором АПФ.

При подборе дозы следует учитывать, что у пациентов пожилого возраста оба активных вещества определяются в крови в большей концентрации, при этом эффективность не изменяется.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению другими сложными механизмами.

Препарат может влиять на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, особенно в начале лечения, когда риск развития артериальной гипотензии более вероятен. Доза и режим дозирования, при которых можно управлять автомобилем и выполнять работы, связанные с повышенным риском травматизма, устанавливаются индивидуально.

Симптомы: вазодилатация с выраженным снижением АД и появлением рефлекторной тахикардии.

Лечение: симптоматическая терапия, контроль сердечной деятельности, АД, диуреза и водно-электролитного баланса, в случае необходимости - коррекция его. При выраженном снижении АД больному придают положение "лежа", с приподнятыми нижними конечностями; при неудовлетворительном терапевтическом ответе на в/венное введение заместителей жидкости может потребоваться введение периферического вазопрессора для поддержания кровообращения, допамина. Для прекращения действия антагониста кальция в/в можно ввести глюконат кальция. Из-за медленного всасывания амлодипина в отдельных случаях промывают желудок, используют активированный уголь. Лизиноприл выводится с помощью гемодиализа; сильная связь с белками крови делает диализ амлодипина неэффективным.

На основе имеющихся данных, двойная блокада РААС с применением иАПФ, БРА II или Алискирена не может быть рекомендована любому пациенту, особенно пациентам с диабетической нефропатией. У пациентов с сахарным диабетом или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (СКФ<60 мл/мин/1.73 м²) одновременное применение Алискирена с лизиноприлом противопоказано. В отдельных случаях, когда совместное применением лизиноприла и БРА II абсолютно показано, необходимо тщательное наблюдение специалиста_; и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса/АД.

Ингибиторы микросомального окисления могут повышать концентрацию амлодипина в плазме крови, увеличивая риск развития побочных эффектов, а индукторы микросомальных ферментов печени - уменьшают.

Требует особой осторожности одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, амилорид, триамтерен), калия и калийсодержащих средств - во избежание развития гиперкалиемии, главным образом, при сниженной функции почек. Назначают после тщательной оценки пользы и риска, проводя регулярный контроль уровня калия в крови и функции почек.

Проявление осторожности необходимо при одновременном приеме вместе:

- с диуретиками (возможно резкое снижение АД);

- другими гипотензивными средствами: бета-адреноблокаторами, БКК, верапамилом, ингибиторами АПФ, нитратами (аддитивное действие);

- НПВС (особенно с индометацином), т.к. задерживают натрий и блокируют синтез ПГ в почках, эстрогенными средствами и адреностимуляторами, симпатомиметиками (возможно снижение терапевтического эффекта);

- литием (возможно ухудшение выведения лития, необходим контроль уровня лития в плазме крови);

- антацидами и холестирамином (снижают всасывание из ЖКТ).

Амиодарон, хинидин, бета-адреноблокаторы, антипсихотические средства (нейролептики) - могут усиливать гипотензивный эффект.

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

Препараты кальция могут уменьшить эффект БКК.

Прокаинамид, хинидин и другие ЛС, удлиняющие интервал QT, могут способствовать значительному удлинению его.

Не оказывает влияния на фармакокинетику дигоксина и варфарина.

Лизиноприл снижает потерю калия при лечении диуретиками.

Препарат следует хранить в защищенном от влаги и света, недоступном для детей месте при температуре не выше +25°С. Срок годности - 2 года.

Данный препарат нельзя использовать после даты, указанной на упаковке.