A A A
Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ФРАГМИН (FRAGMIN) инструкция по применению

  • Инструкция по применению ФРАГМИН
  • Состав препарата ФРАГМИН
  • Показания препарата ФРАГМИН
  • Условия хранения препарата ФРАГМИН
  • Срок годности препарата ФРАГМИН
C осторожностью применяется при беременностиC осторожностью применяется при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется для детейC осторожностью применяется пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: PFIZER H.C.P. CORPORATION, (США)
Представительство: PFIZER EXPORT B.V.
Активное вещество: далтепарин натрия
Код ATX: Кроветворение и кровь (B) > Антикоагулянты (B01) > Антикоагулянты (B01A) > Гепарин и его производные (B01AB) > Dalteparin (B01AB04)

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту р-р д/инъекций 10 000 МЕ (анти-Ха)/мл: амп. 1 мл 10 шт.
Рег. №: 3311/98/2000/03/06/08/13/16/18 от 30.05.2018 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета.

1 амп. (1 мл)
далтепарин натрия 10 000 МЕ (анти-Ха)

Вспомогательные вещества: вода д/и, натрия гидроксид (E524) или хлористоводородная кислота (E507) (для обеспечения необходимого pH), натрия хлорид.

1 мл - ампулы бесцветного стекла (10) - коробки картонные.


Препарат отпускается по рецепту р-р д/инъекций 2500 МЕ (анти-Ха)/0.2 мл: шприцы 10 шт.
Рег. №: 3311/98/03/08/13/16/18 от 30.05.2018 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета.

1 амп. (0.2 мл)
далтепарин натрия 2500 МЕ (анти-Ха)

Вспомогательные вещества: вода д/и, натрия гидроксид (E524) или хлористоводородная кислота (E507) (для обеспечения необходимого pH), натрия хлорид.

0.2 мл - шприцы одноразовые бесцветного стекла с иглой (5) - блистеры (2) - коробки картонные.


Препарат отпускается по рецепту р-р д/инъекций 5000 МЕ (анти-Ха)/0.2 мл: шприцы 10 шт.
Рег. №: 3311/98/03/08/13/16/18 от 30.05.2018 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета.

1 амп. (0.2 мл)
далтепарин натрия 5000 МЕ (анти-Ха)

Вспомогательные вещества: вода д/и, натрия гидроксид (E524) или хлористоводородная кислота (E507) (для обеспечения необходимого pH).

0.2 мл - шприцы одноразовые бесцветного стекла с иглой (5) - блистеры (2) - коробки картонные.


Описание лекарственного препарата ФРАГМИН основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2019 году. Дата обновления: 25.04.2019 г.

Фармакологическое действие

Фрагмин - противотромботический препарат, содержащий далтепарин натрия. Далтепарин натрия является низкомолекулярным гепарином, получаемым из слизистой оболочки кишечника свиней, который имеет среднюю молекулярную массу 6000 дальтон (диапазон 5600-6400). Антитромботическое действие далтепарина натрия обусловлено его способностью усиливать ингибирующее действие антитромбина (АТ) в отношении фактора Ха и тромбина. Потенцирующий эффект далтепарина натрия в отношении ингибирования фактора Ха несколько выше, чем в отношении удлинения АЧТВ.

Фармакодинамические эффекты

Далтепарин натрия оказывает менее выраженное действие на активацию и адгезию тромбоцитов, чем гепарин, поэтому незначительно влияет на первичный гемостаз. Тем не менее, считается, что некоторые противотромботические свойства далтепарина натрия обусловлены его действием на стенку кровеносных сосудов или на фибринолитическую систему.

Клиническая эффективность и безопасность

В крупном международном рандомизированном мультицентровом контролируемом исследовании PROTECT (PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial) сравнивали тромбопрофилактический эффект далтепарина в дозе 5000 ME 1 раз/сут по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) в дозе 5000 ME 2 раза/сут у 3746 пациентов в критическом состоянии с терапевтической (76%) или хирургической патологией, находящихся в отделении интенсивной терапии в течение не менее 3 дней. Первичной конечной точкой являлся тромбоз проксимальных глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) по результатам периодического компрессионного ультразвукового исследования. Около 90% пациентам требовалась искусственная вентиляция легких. Лечение исследуемым препаратом допускалось в течение пребывания пациента в отделении интенсивной терапии и максимально до 90 дней. Средняя продолжительность назначения препарата в исследовании в обеих группах составляла 7 дней (интерквартильный диапазон от 4 до 12). Подтверждение тромботических событий и кровотечений было проведено путем слепой оценки.

Не было выявлено достоверных различий в частоте развития тромбоза проксимальных глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) между двумя группами (5.1% в группе далтепарина и 5.8% в группе НФГ, соотношение рисков 0.92; 95% доверительный интервал от 0.68 до 1.23; Р=0.57).

Отмечалось достоверное снижение риска вторичной конечной точки - тромбоэмболия легочной артерии - на 49% в группе далтепарина (абсолютная разница 1.0%; 95% доверительный интервал от 0.30 до 0.88; Р=0.01).

Отсутствовало достоверное различие между двумя группами в отношении частоты развития тяжелых кровотечений (соотношение рисков 1.00; 95% доверительный интервал от 0.75 до 1.34; Р=0.98) или госпитальной смертности (соотношение рисков 0.92; доверительный интервал от 0.80 до 1.05; Р=0.21).

Пациенты детского возраста

Данные о безопасности и эффективности далтепарина у детей ограничены. При использовании далтепарина у детей необходим мониторинг уровней анти-Ха в крови.

В самом масштабном проспективном исследовании изучали эффективность и безопасность далтепарина, а также связь между его дозой и активностью анти-Ха в плазме крови при профилактике и лечении артериального и венозного тромбоза у 48 пациентов детского возраста (Noheс соавт., 1999 г.).

Демографические характеристики и дизайн исследования (Noheс соавт., 1999 г.)

Дизайн исследования Пациенты Диагноз Показание, доза Фрагмина, целевое значение уровня анти-Ха, длительность лечения
Одноцентровое открытое исследование;(n=48) Возраст: с 31-й недели гестации до 18 лет.
Пол: 32
мальчика,
16 девочек
Артериальный или венозный тромбоз; легочная
веноокклюзионная
болезнь; первичная
легочная
гипертензия
Профилактика: (n=10) 95±52 МЕ/кг анти-Ха, п/к, 1 раз/сут; 0.2-0.4 МЕ/мл 3-6 мес Первичная терапия: (n=25)129±43 МЕ/кг анти-Ха, п/к, 1 раз/сут; 0.4-1.0 МЕ/мл 3-6 мес Вторичная терапия:(n=13)129±43 МЕ/кг анти-Ха, п/к, 1 раз/сут; 0.4-1.0 МЕ/мл 3-6 мес

В этом исследовании у 10 пациентов, которым вводили далтепарин для профилактики тромбоза, тромбоэмболических явлений не наблюдалось. Из 23 пациентов, получавших далтепарин в качестве первичной антитромботической терапии артериального или венозного тромбоза, полная реканализация наблюдалась у 7 из 23 пациентов (30%), частичная реканализация - у 7 из 23 пациентов (30%) и отсутствие реканализации - у 9 из 23 пациентов (40%). У 8 пациентов, получавших далтепарин в качестве вторичной антитромботической терапии после успешного проведения тромболизиса, реканализация сохранялась на уровне, наблюдаемом после тромболизиса, или улучшалась. У 5 пациентов, получавших далтепарин в качестве вторичной антитромботической терапии после неудачного тромболизиса, реканализации не наблюдалось. Незначительное кровотечение, отмеченное у 2 из 48 детей (4%), прекратилось после снижения дозы. Число тромбоцитов у пациентов варьировало от 37 000/мкл до 574 000/мкл. Авторы посчитали, что снижение числа тромбоцитов до уровня ниже нормы (150 000/мкл) было обусловлено иммуносупрессивной терапией. Уменьшение числа тромбоцитов на >50% от исходного значения - признак гепарин-индуцированной тромбоцитопении 2-го типа (ГИТ 2), не наблюдалось ни у одного пациента. Как в группе профилактики, так и в группе лечения дозы далтепарина (МЕ/кг анти-Ха), необходимые для достижения целевой активности анти-Ха (МЕ/мл), были обратно пропорциональны возрасту (г2 = 0.64, Р = 0.017; г2 = 0.13, Р = 0.013). Предсказуемость антикоагулянтного действия далтепарина у детей при введении в дозе, подобранной с учетом массы тела, ниже, чем у взрослых, предположительно из-за различий в связывании с белками плазмы крови.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев, измеренная по активности фактора анти-Ха, составляла 87±6%. Увеличение дозы с 2500 до 10 000 МЕ приводило к общему увеличению AUC фактора анти-Ха, которая была пропорционально больше на 1/3.

Распределение

Vd активности фактора анти-Ха далтепарина натрия составляет от 40 до 60 мл/кг.

Выведение

После в/в введения в дозах 40 и 60 МЕ/кг средний T1/2 из плазмы составлял 2.1±0.3 и 2.3±0.4 ч соответственно. Более длительный T1/2 (от 3 до 5 ч) наблюдался при п/к инъекции, что вероятно связано с замедленной абсорбцией.

Далтепарин натрия преимущественно выводится почками. Однако биологическая активность веществ, выводимых почками, не очень выражена. Менее 5% анти-Ха активности определяется в моче.

Клиренс анти-Ха активности далтепарина из плазмы после однократного в/в введения препарата в виде болюса в дозе 30 и 120 МЕ/кг анти-Ха составил, в среднем, 24.6±5.4 и 15.6±2.4 мл/ч/кг соответственно, а соответствующий средний Т1/2 - 1.47±0.3 и 2.5±03 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, которым требовался гемодиализ, средний Т1/2 анти-Ха активности из плазмы после однократного в/в введения далтепарина в дозе 5000 ME составил 5.7±2.0 ч и был значительно выше, чем у здоровых добровольцев. Соответственно, у таких больных можно ожидать более выраженную кумуляцию препарата.

Младенцы в возрасте приблизительно до 2-3 мес или с массой тела <5 кг нуждаются в большей дозе низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в расчете на килограмм массы тела, вероятно, вследствие большего Vd. Другими объяснениями необходимости применения более высоких доз НМГ на килограмм массы тела у маленьких детей могут быть отличия в фармакокинетике гепарина и/или его более слабое антикоагулянтное действие у детей из-за более низкой концентрации антитромбина в плазме крови.

Показания к применению

  • профилактика тромбоэмболических осложнений:
  • в большей степени в пред-, пери- и послеоперационном периоде при хирургических вмешательствах в абдоминальной хирургии, гинекологии, урологии (при доброкачественных и злокачественных новообразованиях) и в ортопедической хирургии;
  • во время гемодиализа.
  • лечение тромбоэмболических осложнений (тромбоз глубоких вен);
  • лечение клинических проявлений венозной тромбоэмболии и для профилактики ее рецидива у пациентов со злокачественными новообразованиями.
  • Реклама

    Режим дозирования

    Препарат нельзя вводить внутримышечно.

    Профилактическое лечение

    Препарат вводят п/к.

    У пациентов с умеренным риском тромбоза:

    • в день проведения хирургического вмешательства - 2500 ME анти-Ха за 1-2 ч до хирургического вмешательства;
    • в последующие дни - 2500 ME анти-Ха 1 раз/сут.

    У пациентов с дополнительным риском развития тромбоза (в частности, у пациентов с некоторыми формами злокачественных новообразований и при некоторых ортопедических хирургических вмешательствах, например, при полном эндопротезировании тазобедренного сустава):

      - предоперационное применение - вечером накануне хирургического вмешательства препарат вводят в дозе 5000 ME анти-Ха либо в день проведения хирургического вмешательства в дозе 2500 ME анти-Ха за 1-2 ч до хирургического вмешательства и затем через 12 ч.

      - послеоперационное применение - после хирургического вмешательства вводят 5000 ME анти-Ха 1 раз/сут либо 2500 ME анти-Ха 2 раза/сут (утром и вечером). Профилактическое лечение следует продолжать в течение всего периода риска развития тромбоза (т.е. не менее 5 дней и до полной мобилизации пациента). После полного эндопротезирования тазобедренного сустава лечение можно продолжать в течение 5 недель после хирургического вмешательства даже после мобилизации пациента.

      Гемодиализ

      Препарат вводят в/в.

      У пациентов с высоким риском развития кровотечения начальная доза - болюсная инъекция 5-10 МЕ/кг анти-Ха; поддерживающая доза - инфузия 4-5 МЕ/кг/ч анти-Ха. Уровни анти-Ха в плазме крови должны находиться в пределах 0.2-0.4 МЕ/мл.

      У пациентов с низким риском развития кровотечения или без риска развития кровотечения начальная доза - болюсная инъекция 30-40 МЕ/кг анти-Ха; поддерживающая доза - инфузия 10-15 МЕ/кг/ч анти-Ха.

      При кратковременном гемодиализе (<4 ч) вместо описанных выше режимов дозирования можно использовать следующую схему:

      • разовая доза - болюсная инъекция 80 МЕ/кг анти-Ха. Обычно препарат вводится однократно в дозе примерно 5000 ME анти-Ха;
      • для промывания гемодиализных трубок требуется 2500 ME анти-Ха.

      Во всех этих случаях уровни анти-Ха в плазме крове должны находиться в пределах 0.5-1 МЕ/мл.

      Лечение

      При лечении острого тромбоза глубоких вен Фрагмин вводят 1 или 2 раза/сут п/к либо путем непрерывной в/в инфузии, предпочтительно с помощью инфузомата.

      П/к введение 1 раз/сут

      П/к вводят 200 МЕ/кг 1 раз/сут. Разовая доза не должна превышать 18 000 ME.

      П/к введение 2 раза/сут

      П/к вводят 100 МЕ/кг 2 раза/сут каждые 12 ч; данный режим дозирования можно использовать у пациентов с повышенным риском кровотечения. Как правило, контролировать свертывающую способность крови нет необходимости, однако с этой целью можно определять активность анти-Ха в крови. Максимальный уровень действующего вещества в плазме крови достигается через 3-4 ч после п/к введения; образцы крови для определения активности анти-Ха следует брать в это время. Рекомендованные уровни анти-Ха в плазме крови должны находиться в пределах 0.5-1 МЕ/мл. При необходимости исходный режим дозирования следует изменить.

      Непрерывная в/в инфузия

      Рекомендуемая начальная доза составляет 100 МЕ/кг. Данная доза вводится в течение 12 ч.

      Лечение и профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов со злокачественными новообразованиями

      Препарат вводят п/к.

      Месяц 1

      Фрагмин вводят в дозе 200 МЕ/кг общей массы тела п/к 1 раз/сут в течение первых 30 дней лечения. Суммарная суточная доза не должна превышать 18 000 ME.

      Месяцы 2-6

      Фрагмин вводят в дозе примерно 150 МЕ/кг п/к 1 раз/сут, используя для этой цели шприцы с фиксированными дозами и рассчитывая дозу препарата на основании массы тела пациента согласно приведенной ниже таблице.

      Доза Фрагмина для п/к введения на основании массы тела пациента
      Масса тела (кг) Доза препарата (ME)
      ≤56 7500
      От 57 до 68 10 000
      От 69 до 82 12 500
      От 83 до 98 15 000
      ≥99 18 000

      Снижение дозы препарата при тромбоцитопении вследствие химиотерапии

      Тромбоцитопения. В случае возникновения тромбоцитопении вследствие химиотерапии с количеством тромбоцитов <50 000/мм3 необходимо прекратить лечение Фрагмином до восстановления числа тромбоцитов до уровня более 50 000/мм3.

      При числе тромбоцитов от 50 000 до 100 000/мм3 дозу Фрагмина следует уменьшить на 17-33% от первоначальной. В приведенной ниже таблице указана степень уменьшения дозы в зависимости от массы тела пациента. После восстановления числа тромбоцитов до уровня ≥100 000/мм3 лечение Фрагмином следует возобновить в полной дозе.

      Уменьшение дозы Фрагмина при тромбоцитопении (количество тромбоцитов 50 000-100 000/мм3)
      Масса тела (кг) Планируемая доза Фрагмина (ME) Уменьшенная доза Фрагмина (ME) Среднее снижение дозы (%)
      ≤56 7500 5000 33
      От 57 до 68 10 000 7500 25
      От 69 до 82 12 500 10 000 20
      От 83 до 98 15 000 12 500 17
      ≥99 18 000 15 000 17

      Почечная недостаточность. При тяжелой почечной недостаточности (уровень креатинина более чем в 3 раза выше ВГН) дозу Фрагмина следует скорректировать таким образом, чтобы уровень анти-Ха в крови составлял около 1 МЕ/мл и находился в пределах терапевтического диапазона (0.5-1.5 МЕ/мл) при измерении через 4-6 ч после введения препарата. Если уровень анти-Ха ниже или выше границ терапевтического диапазона, дозу Фрагмина следует соответственно увеличить или уменьшить, используя для этой цели один предварительно наполненный шприц, и повторно измерить уровень анти-Ха после введения 3-4 новых доз. Такую коррекцию дозы следует повторять до достижения терапевтического уровня анти-Ха.

      Сразу же можно начать пероральную антикоагулянтную терапию антагонистами витамина К. Лечение Фрагмином продолжают до тех пор, пока уровни факторов протромбинового комплекса (факторы II, VII, IX и X) не снизятся до терапевтических. Комбинированное лечение обычно необходимо проводить не менее 5 дней.

      Пациенты детского возраста

      Безопасность и эффективность далтепарина натрия у детей не установлена. Имеющиеся данные приводятся в разделах "Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика", но дать рекомендации по дозированию на их основании невозможно.

      Мониторинг уровней анти-Ха у детей

      У некоторых получающих Фрагмин пациентов (например, у детей) необходимо рассмотреть целесообразность определения максимального уровня анти-Ха примерно через 4 ч после введения препарата. При режиме дозирования Фрагмина 1 раз/сут максимальные уровни анти-Ха, как правило, должны находиться в пределах 0.5-1.0 МЕ/мл при измерении через 4 ч после введения препарата. У пациентов со сниженной функцией почек или с ее физиологическими изменениями (например, у младенцев) обязателен тщательный мониторинг уровней анти-Ха в крови. При профилактическом лечении уровни анти-Ха, как правило, должны находиться в пределах 0.2-0.4 МЕ/мл.

      При лечении Фрагмином, как и любыми другими антикоагулянтами, существует риск системного кровотечения. Применять высокие дозы Фрагмина у пациентов, перенесших операцию незадолго до начала антикоагулянтной терапии, следует с осторожностью. После начала лечения пациентов необходимо постоянно наблюдать на предмет возникновения кровотечения. Это можно осуществлять путем регулярного клинического обследования, тщательного исследования раневого отделяемого и периодического определения уровней гемоглобина и анти-Ха.

    Побочные действия

    Около 3% пациентов, получавших профилактическое лечение Фрагмином, сообщали о развитии побочных реакций.

    Зарегистрированные нежелательные реакции, вероятно связанные с применением далтепарина натрия, перечислены ниже по классам систем органов и категориям частоты встречаемости:

    • часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

    Со стороны системы кроветворения:

    • часто - тромбоцитопения легкой степени (I типа), обычно обратимая в ходе лечения;
    • неизвестно - гепарин-индуцированная иммунная тромбоцитопения (тип II) с тромботическими осложнениями или без них.

    Со стороны иммунной системы:

    • нечасто - гиперчувствительность;
    • неизвестно - анафилактические реакции.

    Со стороны нервной системы:

    • неизвестно - сообщалось о случаях внутричерепных кровоизлияний, некоторые из которых приводили к летальному исходу.

    Со стороны свертывающей системы:

    • часто - кровотечение.

    Со стороны ЖКТ:

    • неизвестно - сообщалось о случаях кровоизлияний в забрюшинное пространство, некоторые из которых приводили к летальному исходу.

    Со стороны печени и желчевыводящих путей:

    • часто - преходящее повышение уровня трансаминаз (ACT, АЛТ).

    Со стороны кожи и подкожных тканей:

    • редко - некроз кожи, временная алопеция;
    • неизвестно - сыпь.

    Общие расстройства и нарушения в месте введения:

    • часто - подкожная гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции.

    Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

    • неизвестно - спинальная или эпидуральная гематома.

    Риск кровотечения зависит от дозы. В большинстве случаев кровотечения являются легкими и умеренными. Сообщалось о тяжелых кровотечениях, в некоторых случаях с летальным исходом.

    Препараты гепарина способны вызвать гипоальдостеронизм, который может привести к увеличению уровня калия в плазме крови. В редких случаях может развиться клинически значимая гиперкалиемия, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом.

    Длительное лечение гепарином ассоциировалось с риском остеопороза. Хотя при лечении далтепарином этого не наблюдалось, риск развития остеопороза нельзя исключить.

    Пациенты детского возраста

    У детей ожидаются такая же частота, виды и степени тяжести нежелательных реакций, что и у взрослых. Безопасность длительного применения далтепарина натрия у детей не установлена.

    Предоставление сведений о подозреваемых нежелательных реакциях

    Предоставление сведений о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата имеет большое значение. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения между выгодой и риском при применении данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

    Противопоказания к применению

    • гиперчувствительность к далтепарину натрия, любому другому компоненту, входящему в состав препарата, или к любому другому низкомолекулярному гепарину, нефракционированному гепарину или продуктам свиного происхождения;
    • подтвержденная или предполагаемая иммунная гепарин-индуцированная тромбоцитопения (тип II) в анамнезе;
    • обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
    • кровоизлияние в головной мозг или другое активное кровотечение;
    • тяжелые коагулопатии;
    • острый или подострый септический эндокардит;
    • травмы и оперативные вмешательства на центральной нервной системе, органах зрения и слуха;
    • спинальная или эпидуральная анестезия или люмбальная пункция противопоказаны во время лечения высокими дозами далтепарина (например, дозами, используемыми для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и острой ИБС).

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Беременность

    Далтепарин не проникает через плацентарный барьер. Большое количество данных об исследованиях далтепарина с участием беременных женщин (более 1000 случаев) показали отсутствие развития врожденных аномалий, фето- или неонатальной токсичности. В случае клинической необходимости Фрагмин можно применять во время беременности. Имеется более 2000 опубликованных случаев (исследований, серии случаев и отчетов о случаях) применения далтепарина во время беременности. Отмечался более низкий уровень кровотечений и сниженный риск остеопоротических переломов по сравнению с нефракционированным гепарином. Крупнейшее проспективное исследование "Эффективность тромбопрофилактики как вмешательства в период беременности" включало 810 беременных женщин и оценивало специфичную схему назначения в период беременности с учетом стратификации рисков (низкий, высокий, очень высокий риск венозной тромбоэмболии) с ежедневной дозой далтепарина между 50-150 МЕ/кг массы тела (в единичных случаях с увеличением до максимальной - 200 МЕ/кг массы тела). Однако имеется только ограниченное количество рандомизированных контролируемых клинических исследований применения низкомолекулярных гепаринов во время беременности.

    Эксперименты на животных не выявили у далтепарина тератогенных или фетотоксических свойств.

    Эпидуральная анестезия во время родов у женщин, получающих антикоагулянты в высоких дозах, абсолютно противопоказана. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациенток с высоким риском развития кровотечения, таких как женщины в перинатальном периоде. У беременных женщин в течение последнего триместра беременности Т1/2 анти-Xa активности далтепарина составлял от 4 до 5 ч.

    Сообщалось о случаях неудачной терапии у беременных женщин с искусственными клапанами сердца, получающими полный курс антикоагулянтной терапии низкомолекулярным гепарином. Фрагмин недостаточно изучен для применения у беременных женщин с искусственными клапанами сердца.

    Грудное вскармливание

    Небольшое количество далтепарина натрия проникает в грудное молоко. К настоящему моменту в исследованиях показано, что уровень анти-Ха в грудном молоке составляет 2-8% от уровня в плазме крови (15 женщин с 3-го по 5-й дни лактации через 2-3 ч после п/к введения далтепарина). Антикоагулянтное действие далтепарина на систему свертывания крови у новорожденного маловероятно.

    Нельзя исключить риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании. При принятии решения о том, продолжать или прекращать грудное вскармливание, и продолжать или прекращать терапию Фрагмином, необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для новорожденного и пользу терапии Фрагмином для матери.

    Фертильность

    В соответствии с современными клиническими данными отсутствуют сведения о влиянии далтепарина натрия на фертильность. Во время тестирования далтепарина натрия на животных не отмечали влияния на фертильность, спаривание или пери- и постнатальное развитие.

    Применение при нарушениях функции почек

    Пациентам с почечной недостаточностью требуется мониторинг антикоагулянтного действия далтепарина.

    Применение у пожилых пациентов

    У пациентов пожилого возраста (особенно у пациентов в возрасте 80 лет и старше) при использовании терапевтических доз препарата риск кровотечения может быть повышен. Клиническое состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.

    Применение у детей

    Клинический опыт лечения детей ограничен. При использовании далтепарина у детей необходим мониторинг уровней анти-Ха.

    Особые указания

    Фрагмин не следует вводить в/м. В связи с риском гематомы следует избегать в/м введения других лекарственных препаратов, если доза далтепарина натрия за 24 ч превышает 5000 ME.

    Риск развития кровотечения

    Фрагмин следует с осторожностью применять у пациентов с тромбоцитопенией и нарушением функции тромбоцитов, тяжелой печеночной и почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией и с известной гиперчувствительностью к препаратам гепарина и/или низкомолекулярным гепаринам. Также следует соблюдать осторожность при применении высоких доз далтепарина (например, доз, необходимых для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и острой ИБС) у недавно прооперированных пациентов, а также у пациентов с другими состояниями с возможным повышенным риском развития кровотечения.

    Если у пациента, страдающего острой ишемической болезнью (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q) наблюдается развитие инфаркта миокарда, может потребоваться тромболитическая терапия. Это не означает, что терапию далтепарином следует прекратить, однако означает повышение риска кровотечений.

    Эпидуральная и спинальная анестезия

    При выполнении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной или спинальной анестезии) или спинномозговой пункции на фоне применения низкомолекулярных гепаринов у пациентов (включая пациентов с запланированным применением антикоагулянтов) увеличивается риск возникновения эпидуральной или спинальной гематомы, которая может стать причиной неврологических осложнений различной степени тяжести, включая длительный или стойкий паралич. Риск этих осложнений возрастает при использовании постоянных эпидуральных катетеров после хирургического вмешательства или в случае одновременного применения лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз, например, НПВС, ингибиторов тромбоцитов или других антикоагулянтов. Риск также возрастает при травматичных или повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. Пациентов следует часто наблюдать на предмет развития признаков и симптомов неврологических нарушений, когда антикоагулянтная терапия проводится совместно с эпидуральной/спинальной анестезией.

    С целью уменьшения риска кровотечения при спинальной или эпидуральной анестезии на фоне применения Фрагмина ставить или удалять катетер лучше в тот момент, когда антикоагулянтное действие препарата является наименее выраженным. Установку или удаление катетера следует отложить на 10-12 ч после введения последней дозы Фрагмина, назначенной для профилактики тромбоза, в то время как у пациентов, получающих более высокие терапевтические дозы далтепарина (такие как 100-120 МЕ/кг каждые 12 ч или 200 МЕ/кг 1 раз/сут), минимальный интервал должен составлять 24 ч. Выполнение эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции во время лечения тромбоза глубоких вен антикоагулянтами противопоказано. После удаления катетера следующую дозу Фрагмина следует вводить не ранее чем через 4 ч.

    При назначении пациенту антикоагулянта до эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции следует соблюдать исключительную осторожность и осуществлять тщательное и частое наблюдение с целью выявления признаков или симптомов поражения нервной системы, например, боли в спине, сенсорных или двигательных нарушений (онемение или слабость нижних конечностей) и нарушение функции кишечника или мочевого пузыря. Средний медицинский персонал должен уметь распознавать симптомы поражения нервной системы на раннем этапе. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о появлении неврологических симптомов. При появлении признаков или симптомов возможной интраспинальной гематомы необходимо проведение неотложных диагностических и терапевтических процедур, включая декомпрессию спинного мозга.

    Искусственные клапаны сердца

    Соответствующих исследований по оценке безопасности и эффективности применения Фрагмина в качестве профилактики тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца не проводилось. Профилактические дозы Фрагмина недостаточны для предотвращения тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца. Применение Фрагмина нельзя порекомендовать с этой целью.

    Тромбоцитопения

    В связи с риском возникновения тромбоцитопении рекомендуется определять число тромбоцитов до начала лечения далтепарином и регулярно в ходе лечения. Особая осторожность необходима у пациентов с быстро развивающейся тромбоцитопенией или тяжелой тромбоцитопенией (<100 000/мкл), ассоциированной с положительными или неизвестными результатами анализа по определению антител к тромбоцитам in vitro в присутствии далтепарина или других низкомолекулярных гепаринов и/или нефракционированных гепаринов.

    При возникновении тромбоцитопении лечение следует прекратить. Впоследствии лечение следует начинать фракционированным гепарином, который не вызывал агрегацию тромбоцитов пациента при исследовании агрегации in vitro. В дальнейшем число тромбоцитов следует определять не реже 2 раз в неделю, особенно в течение первых 3 недель.

    Важно отметить, что гепарин-индуцированную тромбоцитопению типа II не следует путать с ранней послеоперационной тромбоцитопенией.

    Мониторинг уровней анти-Ха

    Мониторинг антикоагулянтного действия далтепарина, как правило, не требуется, но может рассматриваться в особых группах пациентов, например, у детей, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с очень низкой массой тела или патологическим ожирением, беременных женщин или пациентов с повышенным риском развития кровотечения или повторного тромбоза.

    Время, необходимое для образования тромба, определяемое как АЧТВ - единственный показатель, который в умеренной степени удлиняется при лечении далтепарином, и который не следует использовать, поскольку он относительно не чувствителен к действию далтепарина. Поэтому увеличение дозы с целью удлинения АЧТВ может привести к передозировке препарата и кровотечению. Для лабораторного мониторинга риска развития кровотечения рекомендуется использовать функциональные методы определения уровня анти-Ха.

    Гиперкалиемия, почечная недостаточность

    Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками и приводить к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, предшествующим метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в плазме крови или у пациентов, принимающих калийсберегающие препараты. Риск гиперкалиемии возрастает с увеличением длительности терапии, но, как правило, является обратимым. У пациентов группы риска перед началом терапии гепарином следует измерять уровень калия в плазме крови и регулярно контролировать его в дальнейшем, особенно если лечение длится более 7 дней. У пациентов, получающих далтепарин и находящихся на хроническом гемодиализе, коррекция дозы и, как следствие, контроль уровней анти-Ха в крови требуется реже. У пациентов, находящихся на экстренном гемодиализе, фармакокинетика далтепарина может быть более нестабильной и их терапевтический индекс сужается. Необходимо осуществлять более тщательный мониторинг уровней анти-Ха у данных пациентов.

    Для длительного лечения острой ИБС, например, перед реваскуляризацией, следует оценить необходимость уменьшения дозы в случае сниженной функции почек (сывороточный уровень креатинина >150 мкмоль/л).

    Взаимозаменяемость с другими антикоагулянтами

    Биологическую активность различных низкомолекулярных гепаринов, нефракционированного гепарина или синтетических полисахаридов невозможно определить с помощью теста с простым сравнением доз различных препаратов. В связи с тем, что разные низкомолекулярные гепарины имеют различные свойства, их дозы требуют коррекции. Таким образом, использовать один антикоагулянтный препарат вместо другого следует с особой осторожностью и руководствуясь утвержденной инструкцией по применению каждого конкретного препарата.

    Применение у пациентов пожилого возраста

    У пациентов пожилого возраста (особенно у пациентов в возрасте 80 лет и старше) при использовании терапевтических доз препарата риск кровотечения может быть повышен. Клиническое состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.

    Использование в педиатрии

    Клинический опыт лечения детей ограничен. При использовании далтепарина у детей необходим мониторинг уровней анти-Ха.

    Доклинические данные по безопасности

    Степень острой токсичности значительно ниже у далтепарина натрия по сравнению с гепарином. В рамках токсикологических исследований местное кровотечение в месте инъекции было единственной значимой реакцией, о которой регулярно сообщалось после п/к введения высоких доз препарата. Частота и тяжесть данного явления были дозозависимыми. Отсутствовал кумулятивный эффект в отношении развития кровотечений в месте инъекции.

    Геморрагические реакции приводили к дозозависимым изменениям антикоагулянтного эффекта, который оценивали с помощью измерения уровня АЧТВ и анти-Ха активности.

    Остеопоротический эффект далтепарина натрия не превышает таковой эффект гепарина.

    Результаты исследований не выявили органотоксичности, вне зависимости от метода введения препарата, дозы и длительности терапии. Не было выявлено мутагенного эффекта. Не наблюдали эмбриотоксического или тератогенного эффектов; не отмечали влияния на фертильность или на пери- или постнатальное развитие.

    Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

    Фрагмин не влияет на способность к вождению автотранспорта и обслуживанию механического оборудования.

    Передозировка

    Лечение:

    • антикоагулянтное действие далтепарина натрия можно ингибировать протамином (1 мг). Протамин нейтрализует удлинение времени свертывания крови, вызываемое введением 100 анти-Ха единиц далтепарина (активность анти-Ха уменьшается примерно на 25-50%). Протамин ингибирует первичный гемостаз, использовать его следует только в экстренных случаях.

    Лекарственное взаимодействие

    Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз, например, антигромбоцитарных средств, тромболитиков, ацетилсалициловой кислоты, НПВС, антагонистов рецепторов GP IIb/IIIа, антагонистов витамина К и декстрана может приводить к усилению антикоагулянтного действия далтепарина.

    Поскольку НПВС и ацетилсалициловая кислота в обезболивающих/противовоспалительных дозах уменьшают выработку простагландинов, обладающих сосудорасширяющим действием, и, тем самым, ухудшают почечный кровоток и выделительную функцию почек, одновременное применение далтепарина с НПВС или высокими дозами ацетилсалициловой кислоты у пациентов с почечной недостаточностью требует особой осторожности.

    Если не имеется индивидуальных противопоказаний, пациентам с острой ИБС (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q) следует проводить терапию низкими дозами ацетилсалициловой кислоты.

    Установлено, что гепарин взаимодействует с вводимым в/в нитроглицерином, пенициллином в высоких дозах, сульфинпиразоном, пробенецидом, этакриновой кислотой, цитостатиками, хинином, антигистаминными средствами, сердечными гликозидами, антибиотиками тетрациклинового ряда, никотином при табакокурении и аскорбиновой кислотой. В связи с этим нельзя исключить взаимодействие этих веществ с далтепарином.

    Пациенты детского возраста

    Исследования по взаимодействию препаратов проводились только с участием взрослых пациентов.

    Условия отпуска из аптек

    Препарат отпускается по рецепту.

    Условия хранения препарата

    Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

    Срок годности препарата

    Срок годности - 3 года.

    Контакты для обращений


    PFIZER EXPORT B.V., представительство, (Королевство Нидерландов)

    PFIZER EXPORT B.V.

    Представительство Частной компании с ограниченной ответственностью «Pfizer Export B.V.» в Республике Беларусь

    220036 Минск
    пр-т Дзержинского 8, оф. 403
    Тел.: (375-17) 309-38-13, 309-38-00
    Факс: (375-17) 309-38-19