Инструкция по применению ФРОМИЛИД^® УНО (FROMILID^® UNO)

Механизм действия

Кларитромицин – макролид, полусинтетическое производное эритромицина. Связываясь с Р-локусом рибосомальной субъединицы 50S, подавляет синтез белка в микробной клетке, что в результате приводит к прекращению ее нормального функционирования. Выборочное связывание макролидов с рибосомами клетки человека является причиной их низкой токсичности. Хлорамфеникол, линкозамиды и некоторые бактерии конкурируют с макролидами за связывание с Р-локусом, что приводит к антагонистическому действию.

Метаболит кларитромицина 14-(R)-гидроксикларитромицин также обладает противомикробной активностью. Он менее активен, чем исходное соединение для большинства микроорганизмов, включая микобактерии. Исключение составляет Haemophilus influenzae, в отношении которого 14-гидроксиметаболит в два раза активнее, чем исходное вещество.

Кларитромицин действует бактериостатически. Однако его действие зависит от дозы макролида, количества бактерий и стадии жизненного цикла микроорганизма. В некоторых случаях он может оказывать также бактерицидное действие в основном на Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. Лучшим показателем эффективности макролидов, согласно клиническим испытаниям, является расчет времени, когда концентрация в сыворотке антибиотика выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК).

Антибактериальная эффективность

Кларитромицин оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии, такие как аэробы, анаэробы, факультативные анаэробы и другие бактерии (микоплазмы, уреаплазмы, хламидии, легионеллы) и атипичные микобактерии.

Бактерии, чувствительные к кларитромицину

Кларитромицин активен в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов: Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные штаммы), Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, Bacillus spp.; аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Bordetella pertussis, Pasteurella multocida; анаэробных грампололжительных микроорганизмов: Clostridium perfringens, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes; анаэробных грамотрицательных микроорганизмов: Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis), Prevotella melaninogenica; других микроорганизмов: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Borrelia burgdorferi, Mycobacterium avium complex, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium leprae.

Минимальные ингибирующие концентрации (МИК)

Следующие МИК были определены Европейским комитетом по тестированию антимикробной активности (EUCAST).

Staphylococcus spp.: чувствительны при ≤ 1 мг/л, устойчивы при > 2 мг/л

Streptococcus A, B, C and G: чувствительны при ≤ 0.25 мг/л, устойчивы при > 0.5 мг/л

Streptococcus pneumonia: чувствительны при ≤ 0.25 мг/л, устойчивы при > 0.5 мг/л

Viridans group streptococcus: чувствительны при ≤ IE мг/л, устойчивы при > IE мг/л

Haemophilus spp.: чувствительны при ≤ 1 мг/л, устойчивы при > 32 мг/л

Moraxella catarrhalis: чувствительны при ≤ 0.25 мг/л, устойчивы при > 0.5 мг/л¹

Helicobacter pylori: чувствительны при ≤ 0.25 мг/л¹, устойчивы при > 0.5 мг/л

¹ МИК основаны на эпидемиологических пороговых значениях (ECOFFs), которые отличают изолят вируса дикого типа от тех, что имеют низкую восприимчивость.

"IE" указывает на то, что нет достаточных доказательств того, что микроорганизм является доступной мишенью для воздействия препарата.

Кинетика кларитромицина для приема внутрь в форме таблеток с модифицированным высвобождением сравнивалась с кинетикой таблеток кларитромицина немедленного высвобождения 250 мг и 500 мг. При назначении в одинаковых суточных дозах, абсорбция препарата в обоих случаях была эквивалентной. Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При приеме повторных доз препарата кумуляция практически не обнаружена, и характер метаболизма в организме не изменился. На основании данных по эквивалентности всасывания для лекарственной формы с модифицированным высвобождением применимы следующие данные, полученные in vitro и in vivo.

In vitro

Исследования показали связывание кларитромицина с белками плазмы, в среднем, на 70% в концентрации от 0.45 мкг/мл до 4.5 мкг/мл. При концентрации 45 мкг/мл связывание уменьшается до 41%, возможно в результате насыщения мест связывания. Этот эффект наблюдается только при концентрациях, многократно превышающих терапевтическую.

In vivo

Исследования показали, что уровень кларитромицина во всех тканях, за исключением центральной нервной системы, в несколько раз превышает уровень циркулирующего препарата в крови. Самую высокую концентрацию обнаруживали в печени и легочной ткани, где соотношение «ткань-плазма» достигало 10 - 20.

Фармакокинетика кларитромицина не является линейной. Максимальные равновесные концентрации кларитромицина в плазме и 14-ОН-кларитромицина у пациентов поле приема 500 мг кларитромицина с модифицированным высвобождением один раз в сутки после еды составляли 1.3 мкг/мл и 0.48 мкг/мл соответственно. Период полувыведения исходного препарата и метаболита составили 5.3 и 7.7 часов соответственно. При увеличении дозы до 1000 мг в сутки один раз в день равновесные C_max кларитромицина и метаболита составили 2.4 мкг/мл и 0.67 мкг/мл соответственно. Период полувыведения исходного препарата при приеме дозы 1000 мг составлял около 5.8 часов, тогда как для 14-ОН-кларитромицина – 8.9 часов. Т_max для доз 500 мг и 1000 мг составляло около 6 часов. Равновесная концентрация 14-ОН – кларитромицина не увеличивалась пропорционально дозе кларитромицина, в то время как период полувыведения для кларитромицина и метаболита увеличивался при повышении дозы. Нелинейность фармакокинетики кларитромицина становиться более выраженной при высоких дозах.

С мочой выводится около 40% дозы кларитромицина, через кишечник - примерно 30%.

Пациенты

Кларитромицин и его метаболит 14-ОН-кларитромицин быстро проникают в ткани и жидкости организма. Ограниченные данные исследований свидетельствуют о том, что концентрация кларитромицина в цереброспинальной жидкости при пероральном применении незначительна. Концентрация в тканях обычно в несколько раз выше, чем в сыворотке крови.

Влияние возраста и заболеваний на фармакокинетику кларитромицина

Пожилые пациенты: Результаты показывают, что для пациентов пожилого возраста не требуется коррекция дозы, за исключением случаев значительного нарушения почечной функции.

Нарушение функции печени

Результаты исследований показывают, что у лиц с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, но с нормальной функцией почек, коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Было проведено исследование с целью оценки и сравнения фармакокинетического профиля многократных пероральных доз кларитромицина (500 мг) с участием пациентов с нормальной и сниженной функцией почек. Концентрация в плазме, период полувыведения, C_max и C_min для кларитромицина и его 14-ОН-метаболита были выше, а AUC – больше у пациентов с нарушениями функции почек. Константа элиминации и выведение с мочой были более низкими. Степень изменения этих параметров зависит от степени нарушения функции почек: чем тяжелее поражение, тем существеннее разница.

Результаты показали, что пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек требуется уменьшение дозы. Таблетки пролонгированного действия не подходят для применения пациентам с клиренсом креатинина менее 0.5 мл/с (30 мл/мин). Таким пациентам следует принимать таблетки немедленного высвобождения с коррекцией дозы.

Данные доклинической безопасности

Исследования острой токсичности показали низкую токсичность кларитромицина у лабораторных животных. Было обнаружено, что значения LD₅₀ составляют от 1.5 до более 5 г/кг после перорального введения и от 0.7 до свыше 5 г/кг после парентерального введения. Повторное введение очень больших доз показало, что кларитромицин обладает гепатотоксическим и нефротоксическим действием и оказывает вредное воздействие на желудочно-кишечный тракт.

Фертильность, репродуктивность и тератогенность

Исследования, проведенные у крыс при пероральной дозе до 500 мг/кг/день (самая высокая доза, связанная с явной почечной токсичностью), не выявили никаких нежелательных реакций, связанных с кларитромицином, на мужскую фертильность. Эта доза соответствует эквивалентной дозе для человека (ЭДЧ), примерно в 5 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека (МРЧД) в мг/м² на человека весом 60 кг.

Исследования фертильности и репродуктивности у самок крыс показали, что суточная доза 150 мг/кг/сутки (самая высокая испытанная доза) не оказывала неблагоприятного воздействия на эстральный цикл, фертильность, роды и количество и жизнеспособность потомства. Исследования пероральной тератогенности на крысах (Wistar и Spraque-Dawley), кроликах (новозеландских белых) и яванских макаках не продемонстрировали какой-либо тератогенности от кларитромицина при самых высоких испытанных дозах в 1.5, 2.4 и 1.5 раза от МРЧД на основе мг/м² соответственно. Однако аналогичное исследование на крысах Sprague-Dawley показало низкую (6%) частоту сердечно-сосудистых нарушений, которые, по-видимому, связаны со спонтанной экспрессией генетических изменений. Два исследования на мышах выявили переменную частоту (3-30%) расщелины нёба при около 5-кратном значении МРЧД на основе мг/м² для человека весом 60 кг. Эмбриональная потеря наблюдалась у обезьян, но только при дозах, которые были явно токсичны для беременных самок.

Фромилид^® уно показан для лечения взрослых и детей 12 лет и старше.

• инфекции верхних отделов дыхательных путей (например, тонзиллофарингит, острый синусит);
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (например, острый бактериальный бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);
• инфекции кожи и подкожной клетчатки легкой или средней степени тяжести (например, фолликулит, целлюлит, рожа).

Фромилид^® уно показан для лечения взрослых и детей 12 лет и старше.

Особое внимание следует уделять методологическим принципам надлежащего использования антибактериальных препаратов.

Препарат принимают внутрь во время еды. Таблетки не следует разламывать. Их следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством жидкости.

Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет назначают по 1 таблетке Фромилид^® уно (500 мг) каждые 24 ч. Для лечения тяжелых инфекций суточную дозу увеличивают до 2 таб. (1000 мг) каждые 24 ч. Длительность лечения - от 6 до 14 дней.

Педиатрическая популяция

Клинические исследования были проведены с использованием педиатрической суспензии кларитромицина у детей от 6 месяцев до 12 лет. Фромилид^® уно не предназначен для применения у детей в возрасте до 12 лет, пациентам данной возрастной группы назначают Фромилид^® в виде суспензии.

Пациентам с нарушением функции почек при КК <30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена в два раза, т. е. до 250 мг один раз в сутки или 250 мг дважды в день при более тяжелых инфекциях. У таких пациентов лечение не должно продолжаться более 14 дней. Т.к. таблетка не может быть разделена, доза препарата не может быть снижена с 500 мг в сутки, поэтому кларитромицин таблетки пролонгированного действия не следует назначать данным пациентам (см. раздел «Противопоказания»).

a) Суммарный профиль безопасности

Самыми частыми и общими нежелательными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти нежелательные реакции обычно незначительно выражены и согласовываются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков (см. подраздел б ниже).

Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте возникновения данных нежелательных реакций между группами пациентов, у которых наблюдались или отсутствовали микобактериальные инфекции.

б) Суммарная таблица нежелательных реакций

Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении кларитромицина в различных лекарственных формах и дозировках, в т.ч. пролонгированного действия.

Нежелательные эффекты, возникающие при лечении кларитромицином, классифицируются в соответствующие группы по системам органов и в зависимости от частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), неизвестно (частоту определить невозможно на основании имеющихся данных).

В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения значимости.

^1,2,3, О данных побочных реакциях сообщалось только после применения препарата в форме:

¹ таблеток пролонгированного действия;

² порошка для приготовления суспензии для приема внутрь;

³ таблеток немедленного высвобождения;

^4,6,8,9 См. раздел а);

^5,7,10 См. раздел в);

в) Выборочное описание побочных реакций

В некоторых сообщениях о рабдомиолизе упоминалось об одновременном применении кларитромицина и статинов, фибратов, колхицина и аллопуринола (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Постмаркетинговые исследования совместного применения кларитромицина и триазолама выявили существование взаимодействий и их эффекты на центральную нервную систему (например, сонливость и спутанность сознания). Рекомендуется наблюдение за усилением фармакологического действия на центральную нервную систему (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

В редких сообщениях пациентов, многие из которых страдали анатомическими (включая илеостомию или колостомию) или функциональными желудочно-кишечными нарушениями с укороченным временем кишечного транзита, сообщалось о влиянии таблеток кларитромицина с пролонгированным действием на стул. У некоторых пациентов были обнаружены остатки таблеток в стуле, поэтому данным пациентам рекомендовано перейти на другую лекарственную форму кларитромицина (например, суспензию) или другой антибиотик.

г) Применение у детей

Были проведены клинические исследования с применением суспензии кларитромицина у детей от 6 месяцев до 12 лет. Следовательно, дети в возрасте до 12 лет должны использовать кларитромицин в виде суспензии. Недостаточно данных для назначения кларитромицина в/в (порошок для приготовления раствора для инъекций) пациентам младше 18 лет. Частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у детей предположительно такие же, как и у взрослых.

д) Пациенты с ослабленным иммунитетом

При лечении микобактериальных инфекций у пациентов, страдающих СПИД или другими иммунодефицитными заболеваниями, получавших кларитромицин в высоких дозах длительный период времени, трудно было отличить нежелательные реакции, связанные с приемом кларитромицина, от признаков заболевания вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или интеркуррентными заболеваниями.

У взрослых пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями при применении общей суточной дозы 1000 мг и 2000 мг кларитромицина были: тошнота, рвота, изменение вкусовых ощущений, боли в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение сывороточного уровня АСТ и АЛТ. Реже наблюдались одышка, бессонница, сухость во рту. Частота возникновения нежелательных реакций сопоставима у пациентов, ежедневно получавших 1000 мг и 2000 мг кларитромицина, однако данный показатель в 3-4 раза выше у пациентов, чья ежедневная суточная доза составляла 4000 мг.

При оценке лабораторных показателей пациентов с иммунодефицитом учитывались предельно допустимые значения уровня, отклоняющегося от нормы для указанного теста (т.е. крайние верхние или нижние границы). На основании этих критериев около 2%-3% пациентов, которые получали 1000 мг и 2000 мг кларитромицина ежедневно, имели аномальное повышение уровней АСТ и АЛТ, и аномально низкие уровни лейкоцитов и тромбоцитов. Небольшой процент пациентов из этих двух групп имели повышенные концентрации азота мочевины крови. Незначительные отклонения от нормы отмечались у пациентов, получавших 4000 мг в день для всех параметров, кроме лейкоцитов.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов препарата, или другим макролидным антибиотикам;
• КК <30 мл/мин (т.к. данная лекарственная форма препарата не позволяет уменьшить дозу менее 500 мг, у этих пациентов могут использоваться другие лекарственные формы препарата);
• одновременное применение кларитромицина и любого из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин (т.к. это может приводить к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт») (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственное взаимодействие»);
• одновременное применение с эрготамином или дигидроэрготамином (риск развития эрготоксичности);
• противопоказан одновременный прием кларитромицина и тикагрелола или ранолазина;
• одновременное применение кларитромицина и ломитапида противопоказано (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»);
• пациентам с удлинением интервала QT (врожденный или приобретенный задокументированный удлиненный QT интервал), желудочковыми аритмиями сердца, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственное взаимодействие»);
• одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые интенсивно метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), в связи с риском развития миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»);
• пациентам с нарушением электролитного баланса (гипокалиемией или гипомагниемией, в связи с риском удлинения интервала QT);
• тяжелая печеночная недостаточность, в сочетании с нарушением функции почек;
• совместный прием кларитромицина (как и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином противопоказан;
• совместный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Беременность

Данные о вредном воздействии кларитромицина в период беременности у людей отсутствуют.

Основываясь на различных результатах, полученных в исследованиях на животных и опыте применения у людей, нельзя исключить возможность нежелательных воздействий на эмбриофетальное развитие. Некоторые наблюдательные исследования, оценивающие воздействие кларитромицина в течение первого и второго триместра, регистрировали повышенный риск выкидыша по сравнению с отсутствием использования антибиотика или других антибиотиков в течение того же периода. Имеющиеся эпидемиологические исследования риска серьезных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности дают противоречивые результаты. Поэтому не рекомендуется применять препарат во время беременности без тщательной оценки польза/риск.

Лактация

Безопасность применения кларитромицина в кормления грудью не установлена. Кларитромицин в небольшом количестве проникает в грудное молоко у людей. Было подсчитано, что младенец, находящийся на исключительно грудном вскармливании, получит около 1.7% дозы кларитромицина с поправкой на вес матери. Поэтому не следует кормить грудью во время лечения.

Фертильность

Исследования фертильности на крысах не выявили каких-либо признаков вредного воздействия (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Результаты исследований показывают, что у лиц с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, но с нормальной функцией почек, коррекции дозы не требуется.

Противопоказано применение препарата при тяжелой печеночной недостаточности в сочетании с нарушением функции почек.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Противопоказано применение препарата при КК <30 мл/мин (т.к. данная лекарственная форма препарата не позволяет уменьшить дозу менее 500 мг; кларитромицин можно применять в других лекарственных формах).

Не следует применять препарат в первом триместре беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск (см. раздел «Беременность и лактация»).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Кларитромицин выделяется в основном печенью, поэтому Фромилид^® уно следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции печени, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Сообщалось о дисфункции печени, повышении активности печеночных ферментов и гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее в связи с применением кларитромицина. Подобная дисфункция печени может быть серьезной и обычно обратима.

В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»), которая, в основном, была связана с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

О развитии псевдомембранозного колита легкой степени до жизнеугрожающего сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе и макролидов. Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, от легкой степени тяжести до фатальных колитов, была зарегистрирована при применении почти всех антибактериальных средств, включая кларитромицин. Применение антибактериальных препаратов нарушает нормальную флору кишечника и может приводить к избыточному росту C. difficile. Вероятность C. Difficile-ассоциированной диареи должна учитываться у всех пациентов с диареей, принимающих антибиотики. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, так как о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось спустя 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. Следовательно, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема кларитромицина независимо от показания. Необходимо проводить микробиологическое исследование и назначать адекватное лечение. Следует избегать применения лекарственных средств, ингибирующих перистальтику.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в т.ч. с фатальным исходом) (см. раздел «Лекарственное взаимодействие») при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в т.ч. на фоне почечной недостаточности. Совместное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например, триазолам, мидазолам (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Рекомендуется с осторожностью применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными препаратами, особенно с аминогликозидами. Во время и после лечения необходимо осуществлять мониторинг вестибулярных и слуховых функций.

Сердечно – сосудистые нежелательные реакции

При лечении макролидами, включая кларитромицин, наблюдалось удлинение интервала QT, выражающееся в эффекте на сердечную реполяризацию, что создавало риск развития сердечной аритмии и пируэтной тахикардии (см. раздел «Побочное действие»). Из-за повышенного риска удлинения QT и развития желудочковых аритмий (включая тахикардию типа «пируэт»), противопоказано применение кларитромицина у следующих пациентов:

- принимающих астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин;

- с гипокалиемией;

- с врожденным или приобретенным пролонгированным QT интервалом или желудочковой аритмией в анамнезе (см. раздел «Побочное действие»).

Более того, кларитромицин следует использовать с осторожностью у следующих пациентов:

- с болезнью коронарных артерий, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;

- одновременно принимающих другие лекарственные средства, связанные с удлинением QT (кроме тех препаратов, которые противопоказаны).

Эпидемиологические исследования по оценке риска сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов показали вариабельные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях выявлен риск развития аритмии, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина необходимо принимать во внимание полученную информацию и учитывать преимущества лечения.

Пневмония

Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам группы макролидов, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к антибиотикам группы макролидов. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, аллергия), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например, клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей (например, инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), аcne vulgaris, рожистое воспаление) и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные нежелательные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)), терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин следует применять с осторожностью одновременно с индукторами изофермента CYP3А4 (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Как и другие антибиотики группы макролидов, кларитромицин приводил к повышению концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина с аторвастатином или розувастатином. В случае одновременного применения дозу аторвастатина или розувастатина необходимо максимально уменьшить. Следует принять соответствующее решение о коррекции дозы статина или применения статина, метаболизм которого не зависит от изофермента CYP3A4 (например, флувастатин или правастатин).

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

При одновременном применении варфарина и кларитромицина существует риск развития сильных кровотечений и значительного повышения MHO и протромбинового времени (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Следует тщательно контролировать MHO и протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих кларитромицин и пероральные антикоагулянты.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Применение любой антимикробной терапии, в т.ч. кларитромицина, для лечения инфекции, вызванной Helicobacter pylori, может привести к развитию микробной резистентности.

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызвать избыточный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими антибиотиками группы макролидов, а также линкомицином и клиндамицином.

Фромилид^® уно содержит лактозу, поэтому препарат не рекомендуется назначать пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы и синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Каждая таблетка препарата Фромилид^® уно содержит 12.85 мг натрия, что менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, т.е. фактически без содержания натрия.

2 таблетки Фромилид^® уно содержит 25.7 мг ионов натрия, что эквивалентно 1.285% максимальной суточной дозы (2 г для взрослых), рекомендованной ВОЗ.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Данные о влиянии кларитромицина на способность управлять автомобилем или механизмами отсутствуют. Однако перед управлением автотранспортом и другими механизмами необходимо принять во внимание возможность возникновения нежелательных реакций со стороны нервной системы, таких как головокружение, вертиго, спутанность сознания и дезориентация.

Симптомы: возможны эффекты со стороны ЖКТ. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина, развились нарушение ментального статуса, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: промывание желудка, в дальнейшем проводят симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ не приводят к значительному изменению концентрации кларитромицина в сыворотке крови.

В случае передозировки, прием кларитромицина (в лекарственной форме порошка для приготовления раствора для инъекций) следует отменить и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Применение следующих препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий лекарственного взаимодействия

Астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин

Повышение уровня цизаприда в сыворотке крови наблюдалось при совместном применении с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии типа «пируэт». Подобные эффекты отмечались и при совместном применении кларитромицина и пимозида (см. раздел «Противопоказания»).

Было отмечено, что макролиды изменяют метаболизм терфенадина, в результате чего повышается его уровень в сыворотке крови, что также может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел «Противопоказания»). В одном исследовании на 14 здоровых добровольцах одновременное применение кларитромицина и терфенадина показало увеличение уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке крови в 2-3 раза и удлинение интервала QT, что не являлось клинически значимым. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с признаками острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Применение кларитромицина и данных лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Мидазолам перорально

При одновременном применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг два раза в сутки) AUC мидазолама увеличивался в 7 раз после перорального приема мидазолама. Одновременный прием перорального мидазолама и кларитромицина противопоказан (см. раздел Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином и симвастатином противопоказано вследствие метаболизма этих статинов системой CYP3A4, что приводит к повышению их концентрации в плазме крови и, следовательно, увеличивает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел Противопоказания»). Если лечение кларитромицином нельзя избежать, то терапия ловастатином или симвастатином должна быть приостановлена на протяжении всего курса лечения. При назначении кларитромицина одновременно со статинами следует соблюдать осторожность. В ситуациях, когда нельзя исключить применение статинов при лечении кларитромицином рекомендуется назначать минимальные дозировки данных препаратов. Может быть рассмотрено назначение статинов, метаболизм которых не связан с системой CYP3A (например, флувастатин) (см. раздел Противопоказания»). Необходимо наблюдение за пациентами на предмет наличия признаков и симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A4, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A4 кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может понадобиться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина – микробиологически активного метаболита. Так как микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная по отношению к различным бактериям, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Этравирин уменьшает экспозицию кларитромицина; тем не менее, концентрация активного метаболита, 14-ОН-кларитромицина, увеличивается. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет низкую активность в отношении комплекса Mycobacterium avium (MAC), общая активность против этого возбудителя может меняться. Поэтому следует рассматривать альтернативу кларитромицину для лечения MAC.

Флуконазол

Совместный прием флуконазола 200 мг ежедневно и кларитромицина 500 мг два раза в день 21 здоровыми добровольцами привел к увеличению средней минимальной равновесной концентрации кларитромицина (C_min) и площади под кривой (AUC) на 33% и 18% соответственно. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Pитoнавир

Исследования фармакокинетики показали, что одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. C_max кларитромицина повышалось на 31%, C_min – на 182% и AUC – на 77%. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна уменьшение дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при CL_CR 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%; при CL_CR <30 мл/мин – дозу кларитромицина необходимо снизить на 75%. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром.
Такие же корректировки дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. раздел ниже «Двунаправленное лекарственное взаимодействие»).

Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств

Взаимодействия на основе CYP3A

Совместное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP3A, и препарата, в основном метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить терапевтический эффект и риск возникновения нежелательных реакций.

Применение кларитромицина противопоказано пациентам, получающим субстраты CYP3A астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин из-за риска удлинения интервала QT и аритмий сердца, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Применение кларитромицина также противопоказано при использовании алкалоидов спорыньи, мидазолама для приема внутрь, ингибиторов ГМГ КoA-редуктазы, метаболизируемых главным образом CYP3A4 (например, ловастатином и симвастатином), колхицином, тикагрелором и ранолазином (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан в связи с вероятностью значительного повышения уровня трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»).

Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами-субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом. Может понадобиться изменение дозы, и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, метаболизирующегося CYP3A, у пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно (или предполагается), что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A изоферментом (этот список не является исчерпывающим): альпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазолам (внутривенно), омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные антипсихотические препараты (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (DOACs)

DOAC дабигатран является субстратом эффлюксного транспортера P-gp. Ривароксабан и апиксабан метаболизируются через CYP3A4 и также являются субстратами для P-gp. Следует проявлять осторожность при одновременном применении кларитромицина с данными препаратами, особенно пациентам с высоким риском развития кровотечения (см. раздел «Особые указания»).

Антиаритмические средства

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт», возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за уровнем плазменной концентрации этих препаратов.

Также существуют постмаркетинговые сообщения о случаях гипогликемии при совместном приеме кларитромицина или дизопирамида. Поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы на протяжении всего периода совместного приема кларитромицина и дизопирамида.

Пероральные гипогликемические средства/Инсулин

Совместный прием кларитромицина и некоторых сахароснижающих препаратов, таких как натеглинид и репаглинид, может привести к гипогликемии за счет ингибирования кларитромицином СYP3A. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы.

Омепразол

Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола (C_max, AUC_0-24, и T_1/2 увеличиваются на 30%, 89% и 34% соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составило 5.2, при совместном применении омепразола с кларитромицином – 5.7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере частично) с участием CYP3A, который может ингибироваться совместно применяемым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина и силденафила, тадалафила или варденафила может приводить к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов совместно с кларитромицином следует рассматривать вопрос об уменьшении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p ≤ 0.05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Может потребоваться уменьшение дозы.

Толтеродин

Толтеродин метаболизируется главным образом 2D6-изоформой цитохрома P450 (CYP2D6). У пациентов без СYP2D6 метаболизм происходит через СYP3A. В этой популяции угнетение СYP3A приводит к значительному увеличению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов уменьшение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении совместно с ингибиторами СYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

Когда мидазолам принимали совместно с таблетками кларитромицина (500 мг два раза в день), AUC мидазолама увеличивалась в 2.7 раза при внутривенном введении мидазолама и в 7 раз при пероральном приеме. Следует избегать одновременного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При внутривенном введении мидазолама в сочетании с кларитромицином необходимо проводить тщательный мониторинг клинического состояния пациента для того, чтобы своевременно провести корректировку дозы. Те же меры предосторожности должны быть приняты при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, в том числе триазолама и алпрозолама. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно развитие важного с клинической точки зрения взаимодействия с кларитромицином.

Во время постмаркетингового опыта были зарегистрированы лекарственные взаимодействия и воздействие на центральную нервную систему после одновременного применения кларитромицина и триазолама (например, сонливость и спутанность сознания). Рекомендуется наблюдение за усилением фармакологического действия на центральную нервную систему.

Другие виды взаимодействия

Следует проявлять осторожность при совместном назначении кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно с аминогликазидами (см. раздел «Особые указания»).

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны угнетать CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом P-гликопротеина. Известно, что кларитромицин способен ингибировать P-гликопротеин. Когда кларитромицин и дигоксин применяются одновременно, ингибирование Pgp кларитромицином может привести к увеличению воздействия дигоксина. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось об увеличении концентрации в плазме дигоксина у пациентов, получавших сопутствующую терапию кларитромицином. У некоторых пациентов развились признаки дигоксиновой токсичности, в том числе потенциально фатальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин способен препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, но этого можно избежать путем соблюдения интервала между приемами кларитромицина и зидовудина продолжительностью не менее 4 часов. Это взаимодействие не наблюдалось при применении у детей кларитромицина в форме суспензии с зидовудином или диданозином. Такое взаимодействие маловероятно при внутривенных инфузиях кларитромицина.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируемыми CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении сывороточных уровней.

Двунаправленное лекарственное взаимодействие
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и существуют свидетельства двунаправленного лекарственного взаимодействия. Одновременное применение кларитромицина (500 мг дважды в день) с атазанавиром (400 мг один раз в день) в результате приводит к 2-кратному увеличению воздействия кларитромицина и на 70% снижает действие 14-гидроксикларитромицина, с 28%-ным увеличением AUC атазанавира. Из-за большого терапевтического окна для кларитромицина пациентам с нормальной функцией почек не требуется снижения дозы. Для пациентов с умеренным повреждением почечной функции (клиренс креатинина от 30 до 60 мл / мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. Для пациентов с клиренсом креатинина 30 мл / мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%, используя соответствующие дозировки и лекарственные формы. Дозы кларитромицина более 1000 мг в день не должны приниматься совместно с ингибиторами протеаз.
Блокаторы кальциевых каналов
Из-за риска развития артериальной гипотензии следует с осторожностью применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут увеличиваться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что приводит к двунаправленному взаимодействию препарата. Кларитромицин может увеличивать уровни итраконазола в плазме крови, в то время как итраконазол может повышать плазменные уровни кларитромицина. Пациенты, принимающие итраконазол и кларитромицин одновременно, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков и симптомов усиления или пролонгирования фармакологических эффектов.
Саквинавир
Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и существуют свидетельства двунаправленного взаимодействия препаратов. При одновременном применении кларитромицина (500 мг дважды в день) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг три раза в день) 12 здоровыми добровольцами в стационаре значения AUC и C_max саквинавира составляли 177% и 187%, и были выше, чем при применении саквинавира отдельно. Значения AUC и C_max кларитромицина приблизительно на 40% выше, чем при применении кларитромицина отдельно. Коррекция дозы не требуется, если два препарата применяются совместно в течение ограниченного периода времени в изученных дозах / составах. Результаты, полученные в исследованиях взаимодействий с применением мягких желатиновых капсул, не могут быть репрезентативны в отношении эффектов при использовании саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты, полученные в исследованиях взаимодействий с применением одного только саквинавира, не могут быть репрезентативны в отношении эффектов, наблюдаемых в случае комбинированной терапии саквинавиром/ритонавиром. При одновременном применении саквинавира с ритонавиром следует учитывать потенциальные эффекты действия ритонавира на кларитромицин.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от влаги месте в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25°С.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Нет особых требований к утилизации. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

КРКА д.д., представительство, (Словения)

Представительство АО «KRKA, d.d., Novo mesto» (Словения) в Беларуси

220114 Минск, ул. Филимонова 25Г, оф. 315, 3 этаж
Тел/факс: (375-740) 740-92-30

E-mail: info.by@krka.biz