таб., покр. оболочкой, 2.5 мг: 1, 2, 3 или 6 шт.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белые, круглые, с двояковыпуклыми поверхностями, диаметром, приблизительно, 7 мм, с тиснением "m" на одной стороне и "2.5" на другой стороне.
| 1 таб. | |
| фроватриптан (в форме сукцината моногидрата) | 2.5 мг |
Вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмала гликолат, магния стеарат.
1 шт. - блистеры (1) из ПВХ/ПЭ/пленки "ACLAR"/аллюминиевой фольги - упаковки.
2 шт. - блистеры (1) из ПВХ/ПЭ/пленки "ACLAR"/аллюминиевой фольги - упаковки.
3 шт. - блистеры (1) из ПВХ/ПЭ/пленки "ACLAR"/аллюминиевой фольги - упаковки.
6 шт. - блистеры (1) из ПВХ/ПЭ/пленки "ACLAR"/аллюминиевой фольги - упаковки.
Фроватриптан является селективным агонистом 5-НТ1 рецепторов с высоким сродством к 5-НТ1В и 5-НТ1Dтипам, что продемонстрировано с помощью радиолигандного анализа. Фроватриптан оказывает выраженные агонистические эффекты на 5-НТ1В и 5-НТ1D рецепторы, что продемонстрировано с помощью функциональных анализов. Данный продукт обладает селективным действием на 5-HT1В/1D рецепторы и не имеет значительного сродства к 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4,5-НТ6, α-адренорецепторам или гистаминовым рецепторам. Фроватриптан не выказывает значительного сродства к участкам связывания бензодиазепина.
Предполагается, что фроватриптан оказывает селективное действие на экстрацеребральные внутричерепные артерии, которое заключается в профилактике чрезмерной дилатации данных сосудов при приступах мигрени. В клинически значимых концентрациях фроватриптан приводит к сужению изолированных церебральных артерий человека, при этом оказывая весьма незначительные эффекты или вовсе не оказывая никаких эффектов на коронарные артерии человека.
Клиническая эффективность терапии фроватриптаном при приступах головной боли и сопутствующих симптомах мигрени была изучена в рамках трех многоцентровых исследований с плацебо-контролем. В данных исследованиях фроватриптан 2.5 мг демонстрировал устойчивое преимущество перед плацебо в отношении облегчения головной боли через 2 и 4 ч после приема дозы и времени до наступления первого ответа на прием препарата. Облегчение головной боли (снижение степени интенсивности со средней или тяжелой до легкой) через 2 ч после приема фроватриптана отмечалось в 37-46% случаев, а после приема плацебо - в 21-27% случаев.
Полное разрешение головной боли через два часа после приема фроватриптана наблюдалось у 9-14% пациентов, а после приема плацебо - у 2-3% пациентов. Максимальное терапевтическое действие фроватриптана развивается через четыре часа после приема.
В клиническом исследовании, проведенном с целью сравнения эффективности фроватриптана 2.5 мг и суматриптана 100 мг, эффективность фроватриптана через 2 и 4 ч после назначений была несколько ниже, чем эффективность суматриптана. Частота нежелательных эффектов фроватриптана 2.5 мг была несколько ниже, по сравнению с частотой нежелательных эффектов суматриптана 100 мг. Исследования с целью сравнения эффективности фроватриптана 2.5 мг и суматриптана 50 мг не проводились.
При назначении однократных доз фроватриптана 2.5 мг пожилым пациентам с хорошим состоянием здоровья у некоторых пациентов отмечались преходящие изменения систолического артериального давления (в пределах нормальных значений).
Доклинические данные, касающиеся безопасности
При проведении доклинических исследований токсичности однократных и многократных доз фроватриптана тоскические эффекты обнаруживались только при уровне экспозиции, намного превышавшем максимальный уровень экспозиции при терапевтическом применении у человека.
Стандартные исследования генной токсичности не выявили у фроватриптана генной токсичности, имеющей какое-либо клиническое значение.
В исследованиях на крысах фроватриптан оказывал токсические эффекты на плод, однако, в исследованиях, выполненных на кроликах, токсичность в отношении плода проявлялась лишь при назначении высоких доз, оказывавших токсические эффекты на материнскую особь.
Стандартные исследования карциногенного потенциала и исследования, выполненные на мышах р53 (+/-), не выявили у фроватриптана карциногенного потенциала при уровнях экспозиции, значительно превышающих предположительную терапевтическую экспозицию у человека.
Абсорбция
После однократного перорального назначения 2.5 мг фроватриптана здоровым лицам средние значения Cmax препарата в крови, зарегистрированные между двумя и четырьмя часами после приема дозы, составили 4.2 нг/мл у мужчин и 7.0 нг/мл у женщин. Средние значения площади под кривой (ППК) составили 42.9 и 94.0 нг•ч/мл у мужчин и женщин соответственно.
Биодоступность при пероральном приеме составила 22% у мужчин и 30% у женщин. Фармакокинетические показатели фроватриптана у здоровых лиц и больных мигренью имели похожие значения. У больных мигренью, фармакокинетика фроватриптана во время приступов не отличалась от фармакокинетических характеристик вне приступов.
В пределах доз, применявшихся в клинических исследованиях (от 1 мг до 40 мг), фроватриптан, в целом, продемонстрировал линейный характер фармакокинетики.
Прием пищи не оказывал значительного эффекта на биодоступность фроватриптана, однако незначительно удлинял Тmax, приблизительно на 1 ч.
Распределение
Vd фроватриптана после внутривенного назначения 0.8 мг препарата составил 4.2 л/кг у мужчин и 3.0 л/кг у женщин.
Уровень связывания фроватриптана с белками плазмы невысок (приблизительно 15%). Уровень обратимого связывания фроватриптана с клетками крови при контрольных условиях составил приблизительно 60% без половых различий. После достижения равновесия соотношение содержания препарата в крови к уровню препарата в плазме составило приблизительно 2:1.
Метаболизм
После перорального назначения 2.5 мг радиоактивно меченого фроватриптана здоровым лицам мужского пола 32% назначенной дозы выделилось с мочой и 62% - со стулом. Среди радиоактивных соединений, выделившихся с мочой, были обнаружены неизмененный фроватриптан, гидроксилированный фроватриптан, N-ацетил-десметил-фроватриптан, гидрокси-N-ацетил-десметил-фроватриптан и десметил-фроватриптан, а также некоторые другие метаболиты в незначительных количествах. Десметил-фроватриптан обладает приблизительно в три раза меньшей способностью связываться с 5-НТ1 рецепторами, чем исходный продукт. N-ацетил-десметил-фроватриптан обладает пренебрежительно малой способностью связываться с 5-НТ1 рецепторами. Фармакологическая активность прочих метаболитов не была изучена.
Результаты исследований, выполненных in vitro, предоставили весомые доказательства непосредственного участия изофермента цитохрома Р450, CYP1A2, в метаболизме фроватриптана. В исследованиях invitroфроватриптан не выказал ингибирующего или активирующего действия на CYP1A2.
Фроватриптан не относится к ингибиторам моноаминооксидазы человека (МАО) и к ингибиторам изоферментов цитохрома Р450. Следовательно, фроватриптан не обладает значительным потенциалом к развитию лекарственных взаимодействий. Фроватриптан не является субстратом МАО.
Выведение
Выведение фроватриптана происходит в две фазы, с преобладанием фазы распределения между двумя и шестью часами после приема препарата. Средние значения системного клиренса составляют 216 и 132 мл/мин у мужчин и женщин соответственно. При этом, значения почечного клиренса составляют 38% (82 мл/мин) и 49% (65 мл/мин) от общего клиренса у мужчин и женщин соответственно. Окончательный T1/2 составляет приблизительно 26 ч, независимо от пола. Однако, фаза окончательного выведения доминирует лишь по прошествии приблизительно 12 ч после приема препарата.
Пол
Значения ППК и Cmax фроватриптана у мужчин ниже, чем у женщин (приблизительно на 50%). Данное различие, как минимум отчасти, обуславливается одновременным приемом пероральных противозачаточных средств. Основываясь на известной эффективности и безопасности дозы 2/5 мг, находящейся в клиническом применении, никакой корректировки дозы, связанной с полом пациентов, не требуется.
Пожилые пациенты
У здоровых пожилых пациентов (в возрасте 65-77 лет) значения ППК повышены на 73% у мужчин и на 22% у женщин, по сравнению с более молодыми субъектами (от 18 до 37 лет). Между данными двумя возрастными категориями не было отмечено никаких различий, касающихся значений Тmax или T1/2.
Нарушения функции почек
Системная экспозиция (объем действия) фроватриптана и T1/2 не подвергаются значительным изменениям у пациентов мужского и женского пола с нарушениями функции почек (клиренс креатинина 16-73 мл/мин), по сравнению с пациентами с сохраненной почечной функцией.
Нарушения функции печени
После перорального назначения фроватриптана лицам мужского и женского пола в возрасте от 44 до 57 лет, страдающих нарушениями печеночной функции от легкой до средней степени (Класс Child-Pugh А и В), средние концентрации препарата в крови находились в пределах, зарегистрированных у здоровых молодых и пожилых субъектов. Информация о фармакокинетике фроватриптана и клинический опыт применения данного препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.
Фроватриптан следует принимать на как можно более раннем этапе приступа мигрени, хотя препарат также оказывает терапевтический эффект при приеме в поздних стадиях приступа. Фроватриптан не следует принимать в профилактических целях. Таблетки следует проглатывать, не разжевывая, и запивать водой.
Если первая доза фроватриптана не оказывает терапевтического действия, то пациенту не следует принимать вторую дозу во время того же самого приступа, поскольку указания о возможном терапевтическом эффекте отсутствуют.
В таких случаях фроватриптан можно применять при последующих приступах мигрени.
Взрослые (в возрасте от 18 до 65 лет): рекомендованная доза фроватриптана составляет 2.5 мг. Если после первоначального облегчения симптомы мигрени возвращаются, то допускается прием второй дозы препарата при условии, что интервал между двумя приемами фроватриптана составляет не менее 2 ч. Общая суточная доза фроватриптана не должна превышать 5 мг.
Дети и подростки (младше 18 лет): на настоящее время нет никакой информации о безопасности и эффективности фроватриптана у детей и подростков. Следовательно, применение фроватриптана в данной возрастной категории не рекомендовано.
Пожилые (старше 65 лет): информация о применении фроватриптана у пациентов в возрасте старше 65 лет весьма ограничена. Следовательно, назначение препарата пожилым пациентам не рекомендовано.
Пациенты с нарушенной функцией почек не требуют никакой корректировки дозы фроватриптана.
Пациенты с нарушениями функции печени от легкой до средней степени не требуют никакой корректировки дозы фроватриптана. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени терапия фроватриптаном противопоказана.
Более 2700 пациентов получили терапию фроватриптаном в рекомендованной дозе 2.5 мг. При этом, наиболее частыми побочными эффектами (<10%) являлись головокружение, утомление, парестезии, головная боль и сосудистые приливы (покраснения кожи). Нежелательные эффекты фроватриптана, сообщенные в рамках клинических исследований, были обратимыми, обычно от легкой до средней степени тяжести и разрешались самостоятельно. Некоторые из симптомов, сообщенные в качестве нежелательных эффектов фроватриптана, возможно на самом деле связаны с мигренью.
Ниже представлены все нежелательные реакции в соответствии с их частотой: очень частые - ≥1/10; частые - ≥1/100, < 1/10; нечастые - ≥1/1000, < 1/100; редкие - ≥1/10 000, < 1/1000; очень редкие - ≤1/10000, частота не установлена и с предполагаемой связью с терапией фроватриптаном в дозе 2.5 мг, отмечавшиеся с большей частотой, чем при назначении плацебо, выявленные в четырех исследованиях с плацебо-контролем. Данные нежелательные реакции упорядочены по частоте возникновения и системно-органному классу.
Нарушения со стороны сердечнососудистой и лимфатической систем: редко – лимфаденопатия.
Нарушения метаболизма и питания: нечасто – дегидратация; редко – гипогликемия.
Психические расстройства: нечасто – тревожные состояния, бессонница, спутанность сознания, нервозность, возбудимость, депрессия, деперсонализация; редко – необычные сновидения, изменение личности.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии, головная боль, сонливость, дизестезия, гипостезия; нечасто – расстройство вкусового восприятия, тремор, нарушение концентрации внимания, сонливость, гиперстезия, седативный эффект, головокружение, мышечные судороги; редко - амнезия, гипертонус, гипотонус, пониженные рефлексы, двигательные расстройства.
Нарушения со стороны органов зрения: часто – нарушение зрения; нечасто - боль в глазах, раздражение глаз, светобоязнь; редко – гемералопия.
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто - шум в ушах, боль в ушах; редко – неприятные ощущения, расстройство слуха, зуд, гиперакузия (повышение слухового восприятия).
Нарушения со стороны сердца: нечасто - сердцебиение, тахикардия; редко – брадикардия.
Сосудистые нарушения: часто – приливы; нечасто – похолодание конечностей, артериальная гипертония.
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто - чувство стеснения в горле; нечасто - ринит, синусит, боль в области глотки и гортани; редко - носовое кровотечение, икота, гипервентиляция, расстройство дыхания, раздражение в горле.
Нарушения со стороны ЖКТ: часто - тошнота, сухость во рту, диспепсия, боль в области живота; нечасто - диарея, дисфагия, метеоризм, дискомфорт со стороны желудка, вздутие живота; редко - запор, отрыжка, рефлюкс-эзофагит, синдром раздражённого кишечника, образование пузырьков на губах, боль в губах, спазм пищевода, образование пузырьков на слизистой оболочке рта, пептические язвы, боль в области слюнных желез, стоматит, зубная боль.
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - повышенное потоотделение; нечасто – зуд; редко - эритема, пилоаррекция, гемморагическая сыпь, крапивница.
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, костей и соединительной ткани: нечасто - ригидность мышц, мышечные боли, боли в конечностях и спине, артралгии.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - поллакиурия, полиурия; редко - никтурия, боли в области почек.
Нарушения со стороны половой системы, поражение молочных желез: редко – болезненность молочных желез.
Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: часто - утомляемость, неприятные ощущения в области грудной клетки; нечасто - боль в области грудной клетки, чувство жара, непереносимость смены температур, боли, астения, жажда, вялость, возбудимость, недомогание; редко – гипертермия.
Результаты дополнительных исследований: редко – повышение билирубина крови, понижение уровня кальция, отклонение показателей анализа мочи.
Повреждения и интоксикация: редко - укушенная рана.
Профиль нежелательных эффектов, полученный в двух долгосрочных открытых клинических испытаниях, не отличался от результатов, приведенных выше.
После поступления препарата в продажу сообщалось о возникновении у пациентов реакций повышенной чувствительности, таких как кожная сыпь и анафилаксия, частота которых не была установлена точно.
Безопасность применения фроватриптана у беременных женщин не установлена.
Исследования, выполненные на животных, выявили у фроватриптана наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск в отношении репродуктивной токсичности у человека не известен. Фроватриптан не следует применять в течение беременности, за исключением случаев настоятельной необходимости.
Фроватриптан и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком у крыс с достижением максимальных концентраций препарата в молоке, в четыре раза превышающих максимальные концентрации в крови. Несмотря на то, что факт проникновения фроватриптана или его метаболитов в грудное молоко человека не подтвержден, назначение фроватриптана кормящим матерям не рекомендовано, за исключением случаев крайней необходимости. В случае назначения препарата кормящим матерям следует строго соблюдать 24-часовые интервалы между приемами препарата.
Пожилые (старше 65 лет): информация о применении фроватриптана у пациентов в возрасте старше 65 лет весьма ограничена. Следовательно, назначение препарата пожилым пациентам не рекомендовано.
Дети и подростки (младше 18 лет): на настоящее время нет никакой информации о безопасности и эффективности фроватриптана у детей и подростков. Следовательно, применение фроватриптана в данной возрастной категории не рекомендовано.
Фроватриптан следует применять только при четко установленном диагнозе «классической» мигрени.
Терапия фроватриптаном не показана при гемиплегической, базилярной или офтальмоплегической мигрени.
Как и при других видах терапии приступов мигрени, перед началом лечения головной боли у пациентов без предварительно установленного диагноза «мигрень» либо при мигрени с нетипичными проявлениями следует исключить другие, возможно серьезные, неврологические состояния. Следует отметить, что у пациентов, страдающих мигренью, существует повышенный риск развития определенных церебральных сосудистых нарушений (например инсульт или преходящие ишемические приступы).
Безопасность и эффективность назначения фроватриптана при мигрени в фазу ауры, до наступления фазы головной боли, не были установлены.
Как и другие агонисты 5-НТ1 рецепторов, фроватриптан нельзя назначать пациентам с риском развития ИБС, включая заядлых курильщиков и лиц, получающих заместительную терапию никотином, без предварительного анализа состояния сердечнососудистой системы. Особое внимание следует уделять женщинам после наступления менопаузы и мужчинам старше 40 лет, у которых присутствуют вышеупомянутые факторы риска.
Однако, обследование сердечнососудистой системы не позволяет выявить всех пациентов, страдающих сердечнососудистыми заболеваниями. В очень редких случаях, у пациентов без сердечнососудистой патологии в прошлом сообщалось о развитии серьезных сердечнососудистых нарушений при приеме агонитов 5-HT1 рецепторов.
Назначение фроватриптана может быть связано с такими преходящими симптомами, как боль или стеснение в груди, вплоть до области горла.
При любом подозрении на ишемическую болезнь сердца в связи с вышеупомянутыми симптомами следует немедленно прервать терапию фроватриптаном и провести дополнительные исследования.
Перед назначением препаратов эрготамина рекомендуется выдержать 24-часовую паузу после последнего приема фроватриптана. Аналогичным образом, после приема препаратов эрготамина следует выдержать, как минимум, 24-часовую паузу перед назначением фроватриптана.
В случаях слишком частого приема (повторное назначение в течение нескольких дней, что соответствует злоупотреблению препаратом) действующее вещество препарата может аккумулировать (накапливаться в организме), что, в свою очередь, может приводить к усугублению побочных эффектов.
Продолжительное применение обезболивающих средств с целью купирования головной боли может наоборот привести к усугублению данного состояния. При развитии такого нежелательного явления либо при подозрении на медикаментозно обусловленное усиление головной боли пациенту следует прервать терапию фроватриптаном и обратиться к врачу. У пациентов с частыми или ежедневными головными болями, регулярно принимающих обезболивающие средства против головной боли, следует учесть возможность развития головных болей, связанных со злоупотреблением болеутоляющими препаратами, которые возникают несмотря на (или вследствие) прием данных средств.
Не превышайте рекомендованные дозы фроватриптана.
Данный медицинский продукт содержит лактозу. Следовательно, пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы/галактозы прием данного препарата противопоказан.
Нежелательные эффекты могут развиваться чаще при одновременном назначении других триптанов (агонистов 5НТ рецепторов) или растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum).
Эффекты фроватриптана на способность управлять транспортным средством и работать с машинами не были изучены.
Мигрень и терапия фроватриптаном могут приводить к сонливости. Пациентов следует проинформировать о том, что им следует критически анализировать свою способность выполнять сложные задания (например управление автомобилем) во время приступов мигрени и после приема фроватриптана.
Информация о случаях передозировки фроватриптаном ограничена. Максимальная однократная доза фроватриптана, назначавшаяся перорально пациентам мужского и женского пола, страдающим мигренью, составляла 40 мг (в 16 раз выше рекомендованной клинической дозы 2.5 мг), а максимальная однократная пероральная доза, назначавшаяся здоровым добровольцам мужского пола, составляла 100 мг (в 40 раз выше рекомендованной клинической дозы). В обоих случаях передозировка не приводила к развитию побочных эффектов. Несмотря на это, в рамках постмаркетингового надзора был сообщен один серьезный случай развития спазма коронарных артерий у пациента, принимавшего трициклические антидепрессанты с целью профилактики мигрени. Спазм коронарных артерий наступил после приема дозы фроватриптана, в четыре раза превышавшей рекомендованную, в течение трех последующих дней. Пациент выздоровел.
Специфического антидота для лечения передозировки фроватриптаном не существует. T1/2 фроватриптана составляет приблизительно 26 ч.
Эффекты гемодиализа или перитонеального диализа на концентрации фроватриптана в сыворотке крови неизвестны.
Терапия при передозировке фроватриптана
В случаях передозировки фроватриптана пациенты должны находиться под строгим наблюдением в течение, как минимум, 48 ч. При необходимости следует проводить поддерживающую терапию.
Одновременное назначение противопоказано
Эрготамин и производные эрготамина (включая метизергид), а также другие агонисты 5НТ1 рецепторов
Риск развития гипертонии и сужения коронарных артерий в связи с аддитивными вазоспастическими эффектами при одновременном назначении для купирования одного и того же приступа мигрени.
Эффекты данных препаратов могут иметь аддитивный характер. Рекомендуется выдерживать как минимум 24-часовую паузу между приемом препаратов эрготамина и назначением фроватриптана. Аналогичным образом, рекомендуется выдерживать как минимум 24-часовую паузу между последним приемом фроватриптана и назначением препаратов эрготамина.
Одновременное назначение не рекомендуется
Ингибиторы моноаминооксидазы
Фроватриптан не является субстратом моноаминооксидазы-А (МАО-А), несмотря на это, риск развития серотонинового синдрома или гипертонии полностью исключить нельзя.
Одновременное назначение требует осторожности
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина(циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин)
Потенциальный риск развития гипертензии, коронарной вазоконстрикции или серотонинового синдрома.
Строгое соблюдение рекомендованной дозы является определяющим обстоятельством для профилактики развития упомянутых состояний.
Метилэргометрин
Риск развития гипертензии или спазма коронарных сосудов.
Флувоксамин
Флувоксамин является эффективным ингибитором цитохрома CYP1A2. Было показано, что флувоксамин повышает уровень фроватриптана в крови на 27-49%.
Пероральные противозачаточные средства
У женщин, принимающих пероральные контрацептивы, концентрации фроватриптана в крови на 30% выше, по сравнению с женщинами, не принимающими пероральные противозачаточные средства. Повышения частоты развития или интенсивности нежелательных явлений в связи с приемом пероральных контрацептивов зарегистрировано не было.
Hypericumperforatum(Зверобой) (пероральный прием)
Как и при назначении других триптанов, одновременный прием фроватриптана и растительных препаратов Зверобоя может приводить к повышению риска развития серотонинового синдрома.
Препарат хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С.
