таб. 50 мг: 28 или 56 шт.Таблетки от белого до светло-желтоватого цвета, круглые, плоские, со скошенными краями, с оттиском "NVR" на одной стороне и "FB" на другой стороне.
| 1 таб. | |
| вилдаглиптин | 50 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, натрия крахмала гликолат (тип А), магния стеарат.
14 шт. - блистеры (2) - коробки картонные.
14 шт. - блистеры (4) - коробки картонные.
Материал первичной упаковки: ПА/ алюминий/ПВХ - алюминиевая фольга.
Вилдаглиптин относится к классу веществ, которые усиливают работу бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, является мощным и селективным ингибитором дипептидил-пептидазы-4 (DPP-4), который улучшает гликемический контроль. Применение вилдаглиптина приводит к быстрому и полному прекращению активности DPP-4. У пациентов с диабетом 2 типа прием вилдаглиптина приостанавливает активность фермента DPP-4 за 24 часа.
Фармакодинамические эффекты
Ингибирование вилдаглиптином DPP-4 вызывает повышение эндогенного уровня гормонов инкретина ГПП-1 (глюкагонподобный пептид 1) и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный пептид) натощак и после приема пищи.
Путем повышения эндогенных уровней этих гормонов вилдаглиптин улучшает чувствительность бета-клеток к глюкозе, что приводит к усилению секреции глюкозозависимого инсулина. Лечение пациентов с диабетом 2 типа препаратом в дозах от 50 до 100 мг в сутки существенно улучшает маркеры функции бета-клеток включая модельную оценку гомеостаза-бета (НОМА-β), отношение проинсулина к инсулину и показатели восприимчивости бета-клеток на основе многократно производимого теста толерантности к пище. Степень улучшения функции бета-клеток зависит от исходной степени тяжести заболевания; у пациентов, не больных диабетом (с нормальным уровнем глюкозы в крови) вилдаглиптин не вызывает стимуляции секреции инсулина или снижение уровней глюкозы.
Путем повышения эндогенных уровней ГПП-1 вилдаглиптин усиливает чувствительность альфа-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции глюкагона. Снижение избыточного уровня глюкагона во время приема пищи приводит к уменьшению резистентности к инсулину. Значительный рост соотношения инсулин - глюкагон на фоне гипогликемии, вызванной повышенными уровнями гормона инкретина, приводит к снижению продукции глюкозы печенью натощак и после приема пищи, что вызывает снижение гликемии.
Известное влияние повышенного уровня ГПП-1, заключающееся в продлении эвакуации содержимого желудка, не наблюдается при лечении вилдаглиптином.
Клиническая эффективность
Более 15000 пациентов с диабетом 2 типа приняли участие в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях продолжительностью до более 2 лет включительно. В рамках данных исследований более 9000 пациентов получали вилдаглиптин в дозах 50 мг один раз в сутки, 50 мг два раза в сутки или 100 мг один раз в сутки. Более 5000 пациентов мужского пола и более 4000 пациентов женского пола получали вилдаглиптин в дозах 50 мг один раз в сутки или 100 мг в сутки. Возраст более 1900 пациентов, получавших вилдаглиптин в дозах 50 мг один раз в сутки или 100 мг в сутки, составлял > 65 лет. В рамках данных исследований вилдаглиптин назначался в виде монотерапии пациентам с диабетом 2 типа, ранее не получавшим лекарственной терапии, либо в комбинации пациентам, у которых достаточный гликемический контроль не достигался при использовании других противодиабетических лекарственных средств.
В целом вилдаглиптин улучшал гликемический контроль при назначении в качестве монотерапии или при использовании в комбинации с метформином, ПСМ и тиазолидиндионом, что подтверждалось клинически значимым снижением показателей гликозилированного гемоглобина (НbА1с) в конечной точке исследования по сравнению с показателями на момент начала исследования (см. таблицу 1).
В рамках клинических испытаний величина снижения показателей НbА1с при применении вилдаглиптина была более значимой у пациентов с более высокими показателями НbА1с на момент начала исследования.
В рамках 52-недельного двойного слепого контролируемого испытания вилдаглиптин (50 мг два раза в сутки) снижал показатель НbА1с на момент начала исследования на 1 % по сравнению с 1.6% для метформина (изменение дозы до 2 г/сутки); статистическая не меньшая эффективность не наблюдалась. У пациентов, получавших вилдаглиптин, была зарегистрирована значимо более низкая частота возникновения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с пациентами, получавшими метформин.
В рамках 24-недельного двойного слепого контролируемого испытания выполняли сравнение вилдаглиптина (в дозе 50 мг два раза в сутки) и розиглитазона (в дозе 8 мг один раз в сутки). Среднее снижение составило 1.20 % при приеме вилдаглиптина и 1.48 % при приеме розиглитазона у пациентов со средним показателем НЬА1С на момент начала исследования, равного 8.7 %. У пациентов, получавших розиглитазон, наблюдалось среднее повышение массы тела (+1.6 кг), тогда как у пациентов, получавших вилдаглиптин, повышения массы тела не наблюдалось (-0.3 кг). Частота возникновения периферических отеков в группе вилдаглиптина была ниже, чем в группе розиглитазона (2.1 % по сравнению с 4.1 % соответственно).
В рамках двухгодичного клинического испытания выполняли сравнение вилдаглиптина (в дозе 50 мг два раза в сутки) и гликлазида (в дозе до 320 мг/сутки включительно). Через два года среднее снижение НbА1с составило 0.5 % для вилдаглиптина и 0.6 % для гликлазида по сравнению со средним показателем НbА1с на момент начала исследования
составлявшим 8.6 %. Статистическая не меньшая эффективность достигнута не было. Вилдаглиптин был связан с возникновением меньшего числа случаев гипогликемии (0.7 %), чем гликлазид (1.7 %).
В рамках 24-недельного исследования выполняли сравнение вилдаглиптина (в дозе 50 мг два раза в сутки) и пиоглитазона (в дозе 30 мг один раз в сутки) среди пациентов, у которых достаточный гликемический контроль при использовании метформина не достигался (средняя суточная доза: 2020 мг). Среднее снижение показателей НbА1с по сравнению с показателем на момент начала исследования, равным 8.4 %, составило 0.9 % при добавлении вилдаглиптина к метформину и 1.0% при добавлении пиоглитазона к метформину. У пациентов, получавших пиоглитазон в сочетании с метформином, наблюдалось среднее повышение массы тела, равное 1.9 кг, по сравнению с повышением, равным 0.3 кг, у пациентов, получавших вилдаглиптин в сочетании с метформином.
В рамках двухгодичного клинического испытания выполняли сравнение вилдаглиптина (в дозе 50 мг дважды в сутки) и глимепирида (в дозе до 6 мг/сутки включительно - средняя доза через 2 года составила 4.6 мг) у пациентов, получавших метформин (средняя суточная доза: 1894 мг). Через 1 год среднее снижение показателей НbА1с составило 0.4% при добавлении вилдаглиптина к метформину и 0,5 % при добавлении глимепирида к метформину по сравнению со средним показателем НbА1с на момент начала исследования, равным 7.3 %. Изменение массы тела при приеме вилдаглиптина составило -0.2 кг по сравнению с +1.6 кг при приеме глимепирида. Частота возникновения гипогликемии в группе вилдаглиптина (1.7%) была значимо более низкой, чем в группе глимепирида (16.2 %). В конечной точке исследования (2 года) показатели НbА1с в обеих группах были сходны с показателями на момент начала исследования, тогда как изменения массы тела и различия в части частоты возникновения гипогликемии сохранялись.
В рамках 52-недельного исследования выполняли сравнение вилдаглиптина (в дозе 50 мг два раза в сутки) и гликлазида (средняя суточная доза: 229.5 мг) среди пациентов, у которых достаточный гликемический контроль при использовании метформина не достигался (доза метформина на момент начала исследования: 1928 мг/сутки). Через 1 год среднее снижение показателя НbА1с составило 0.81 % при добавлении вилдаглиптина к метформину (средний показатель НbА1с на момент начала исследования 8.4%) и 0.85% при добавлении гликлазида к метформину (средний показатель НbА1с на момент начала исследования 8.5%); была достигнута статистическая не меньшая эффективность (95%-ный ДИ 0.11- 0.20). Изменение массы тела при приеме вилдаглиптина составило +0.1 кг по сравнению с повышением массы тела на 1.4 кг при приеме гликлазида.
В рамках 24-недельного испытания оценивалась эффективность фиксированной комбинации вилдаглиптина и метформина (с постепенным подбором дозы до 50 мг/500 мг два раза в сутки или 50 мг/1000 мг два раза в сутки), в качестве начальной терапии у пациентов, ранее не получавших лекарственной терапии. Терапия вилдаглиптином/метформином в дозе 50 мг/1000 мг два раза в сутки приводила к снижению показателей НbА1с на 1.82 %, терапия вилдаглиптином/метформином в дозе 50 мг/500 мг два раза в сутки - на 1.61 %, терапия метформином в дозе 1000 мг два раза в сутки - на 1,36 %, а терапия вилдаглиптином в дозе 50 мг два раза в сутки - на 1.09 % по сравнению со средним показателем НbА1с на момент начала исследования, составлявшим 8.6 %. Снижение показателей НbА1с, наблюдавшееся у пациентов с показателями на момент начала исследования ≥10.0 %, было более высоким.
Было проведено 24-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффекта терапии вилдаглиптином в дозе 50 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо у 515 пациентов с диабетом 2 типа и умеренной почечной недостаточностью (N = 294) или тяжелой почечной недостаточностью (N = 221). 68.8 %и 80.5 % пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно на момент начала исследования получали инсулин (средняя суточная доза 56 единиц и 51.6 единицы соответственно). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью терапия вилдаглиптином приводила к значимому снижению показателей НbА1с по сравнению с плацебо (различие -0.53 %) относительно среднего показателя на момент начала исследования, составлявшего 7.9 %. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью терапия вилдаглиптином приводила к значимому снижению показателей НbА1с по сравнению с плацебо (различие -0.56%) относительно среднего показателя на момент начала исследования, составлявшего 7.7 %.
Было проведено 24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 318 пациентов для оценки эффективности и безопасности вилдаглиптина (в дозе 50 мг два раза в сутки) в комбинации с метформином (в дозе > 1500 мг в сутки) и глимепиридом (в дозе > 4 мг в сутки). Терапия вилдаглиптином в комбинации с метформином и глимепиридом приводила к значимому снижению показателей НbА1с по сравнению с плацебо. Среднее снижение показателя НbА1с, скорректированное по плацебо, по сравнению со средним показателем НbА1с на момент начала исследования, равным 8.8 %, составило 0.76 %.
Было проведено 24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 449 пациентов для оценки эффективности и безопасности вилдаглиптина (в дозе 50 мг два раза в сутки) в сочетании со стабильной дозой базального или комбинированного инсулина (средняя суточная доза 41 единица) на фоне сопутствующей терапии метформином (N= 276) или без таковой (N=173). Терапия вилдаглиптином в комбинации с инсулином приводила к значимому снижению показателей НbА1с по сравнению с плацебо. В общей совокупности пациентов среднее снижение показателя НbА1с, скорректированное по плацебо, по сравнению со средним показателем НbА1с на момент начала исследования, равным 8.8%, составило 0.72%. В подгруппах, получавших инсулин на фоне сопутствующей терапии метформином или без таковой, среднее снижение показателя НbА1с, скорректированное по плацебо, составило 0.63 % и 0.84 % соответственно. Частота возникновения гипогликемии в общей совокупности пациентов составила 8.4 % и 7.2 % в группах вилдаглиптина и плацебо, соответственно. У пациентов, получавших вилдаглиптин, повышения массы тела не наблюдалось (+0.2 кг), тогда как у пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение массы тела (-0.7 кг).
В рамках другого 24-недельного исследования с участием пациентов на более поздних стадиях диабета 2 типа, у которых достаточный гликемический контроль при использовании инсулина (короткого и длительного действия, средняя доза инсулина 80 МЕ/сутки) не достигался, среднее снижение показателя НbА1с при добавлении вилдаглиптина (в дозе 50 мг два раза в сутки) к инсулину было статистически значимо более высоким, чем в группе плацебо и инсулина (0.5 % по сравнению с 0.2 %). Частота возникновения гипогликемии в группе вилдаглиптина была ниже, чем в группе плацебо (22.9 % по сравнению с 29.6 %).
Было проведено 52-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование у пациентов с диабетом 2 типа и хронической сердечной недостаточностью (ФКI-III по классификации NYHA) для оценки воздействия вилдаглиптина в дозе 50 мг два раза в сутки (N=128)по сравнению с плацебо (N=126)на фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Терапия вилдаглиптином не была связана с изменением функции левого желудочка или обострением ранее существовавшей ХСН. Подтвержденные нежелательные явления со стороны сердечнососудистой системы в целом были распределены равномерно. У пациентов с ХСН ФК III по классификации NYHA, получавших вилдаглиптин, наблюдалось больше нежелательных явлений со стороны сердца по сравнению с плацебо. Однако имелся дисбаланс, т.к. риск развития сердечнососудистых заболеваний на момент начала исследования свидетельствовал о преимуществе плацебо, а количество нежелательных явлений было низким, что не позволяло сделать однозначные выводы. На 16 неделе терапия вилдаглиптином приводила к значимому снижению показателей НbА1с по сравнению с плацебо (различие 0.6%)относительно среднего показателя на момент начала исследавания составлявшего 7.8%. В подгруппе пациентов с ХСН ФКIII по классификации NYHA снижение показателей НbА1с по сравнению с плацебо было меньшим (различие 0.3 %), но данное заключение ограничивается небольшим количеством пациентов (п = 44). Частота возникновения гипогликемии в общей совокупности пациентов составила 4.7 % и 5.6 % в группах вилдаглиптина и плацебо, соответственно.
Риск развития сердечнососудистых заболеваний
Был проведен метаанализ независимо и проспективно подтвержденных случаев нежелательных явлений со стороны сердечнососудистой системы, наблюдавшихся в рамках 37 клинических исследований монотерапии и комбинированной терапии фазы III и IV продолжительностью до более 2 лет включительно (средний период применения 50 недель для вилдаглиптина и 49 недель для препаратов сравнения), результаты которого демонстрируют, что терапия вилдаглиптином не была связана с повышением риска развития сердечнососудистых заболеваний по сравнению с препаратами сравнения. Составная конечная точка подтвержденных серьезных нежелательных явлений со стороны сердечнососудистой системы (МАСЕ), включая острый инфаркт миокарда, инсульт им смерть по причине сердечнососудистой патологии, для вилдаглиптина была схожа с таковой для сочетания активных препаратов сравнения и плацебо (отношение рисов Мантеля-Хенселя (М-Н RR) 0.82 (95%-ный ДИ 0.61-1.11)). МАСЕ развились у 83 из 9599 (0.86%) пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 85 из 7102 (1.20%) пациентов, получавших препарат сравнения. Результаты оценки каждого отдельного компонента МАСЕ не выявили повышения риска (сходное значение М-Н RR). Подтвержденные случаи сердечной недостаточности, определяемые как сердечная недостаточность, требующая госпитализации, или впервые выявленная сердечная недостаточность, были зарегистрированы у 41 (0.43 %) пациента, получавшего вилдаглиптин, и у 32 (0.45 %) пациентов, получавших препарат сравнения, при МН RR, равном 1.08 (95%-ный ДИ 0.68-1.70).
Таблица 1. Ключевые показатели эффективности вилдаглиптина в рамках плацебо-контролируемых испытаний монотерапии и исследований вспомогательной/комбинированной терапии (совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению для оценки первичной конечной точки эффективности)
| Плацебо-контролируемые исследования монотерапии | Средний показатель НbА1с на момент начала исследования (%) | Среднее изменение показателя НbА1с (%) на 24 неделе по сравнению с моментом начала исследования | Среднее изменение показателя НbА1с (%) на 24 неделе скорректированное по плацебо (95%-ный ДИ) |
| Исследование 2301: вилдаглиптин в дозе 50 мг два раза в сутки (N= 90) | 8.6 | -0.8 | -0.5* (-0.8, -0.1) |
| Исследование 2384: вилдаглиптин в дозе 50 мг два раза в сутки (N= 79) | 8.4 | -0.7 | -0.7* (-1.1, -0.4) |
| * р < 0.05 для сравнения с плацебо | |||
| Исследования вспомогательной/комбинирован ной терапии Вилдаглиптин в дозе 50 мг два раза в сутки и метформин (N= 143) |
8.4 | -0.9 | -1.1* (-1.4 -0.8) |
| Вилдаглиптин в дозе 50 мг два раза в сутки и глимепирид (N= 132) | 8.5 | -0.6 | -0.6* (-0.9, -0.4) |
| Вилдаглиптин в дозе 50 мг два раза в сутки и пиоглитазон (N= 136) | 8.7 | -1.0 | -0.7* (-0.9, -0.4) |
| Вилдаглиптин в дозе 50 мг два раза в сутки, метформин и глимепирид (N=152) | 8.8 | -1.0 | -0.8* (-1.0, -0.5) |
| * р < 0.05 для сравнения с плацебо и препаратом сравнения | |||
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от права требовать исполнения обязательства по предоставлению результатов исследований вилдаглиптина во всех подгруппах педиатрической популяции с сахарным диабетом 2 типа.
Всасывание
После орального введения натощак вилдаглиптин быстро всасывается и пиковые концентрации в плазме наблюдаются к 1.7 часа. Введение вместе с пищей слегка задерживает достижение пиковых концентраций в плазме (до 2.5 час), но не изменяет общую экспозицию (AUC). Введение вилдаглиптина с пищей снижает Сmах на 19 %. Однако величина изменений не является клинически значимой, поэтому Гальвус можно принимать вместе с пищей или без нее. Абсолютная биодоступность составляет 85 %.
Распределение
Связывание вилдаглиптина с белками плазмы низкое (9.3 %). и вилдаглиптин в равной степени распределяется между плазмой и красными кровяными клетками. После внутривенного введения средний объем распределения вилдаглиптина в равновесном состоянии составляет 71 л, что указывает на экстраваскулярное распределение.
Метаболизм
Метаболизм является основным путем выведения вилдаглиптина у людей, составляя 69 % дозы. Основной метаболит LAY151 является фармакологически неактивным продуктом гидролиза цианового фрагмента, составляя 57 % дозы, за ним следуют глюкуронидный (BQS867) и амидный продукты гидролиза (4 % дозы). Данные in vitro в микросомах почек человека указывают, что почки могут быть одним из основных органов, участвующих в гидролизе вилдаглиптина до его основного неактивного метаболита, LAY151. DPP-4 частично участвует в гидролизе вилдаглиптина, что установлено в исследовании in vivo у крыс с дефицитом DPP-4. Вилдаглиптин в количественной степени не метаболизируется ферментами цитохрома Р450. Соответственно, маловероятно влияние на метаболический клиренс вилдаглиптина препаратов, являющихся ингибиторами и/или индукторами ферментов цитохрома Р450. Поэтому маловероятно и влияние вилдаглиптина на метаболический клиренс совместно принимаемых препаратов, которые метаболизируются с участием CYP1А2, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 или CYPЗА4/5.
Выведение
После приема внутрь [14С]-вилдаглиптина около 85 % дозы выводилось с мочой, 15 % - с калом. Почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина после приема внутрь составляет 23 % дозы. После внутривенного введения здоровым субъектам общие клиренс плазмы и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/час и 13 л/час, соответственно. После внутривенного введения средний период полувыведения составляет около 2 часов. После приема внутрь период полувыведения составляет около 3 часов.
Линейность/нелинейность
В диапазоне терапевтических доз Сmах и AUC возрастают приблизительно пропорционально дозе.
Характеристики для особых групп пациентов
Пол
Не наблюдалось клинически значимых отличий фармакокинетики вилдаглиптина между субъектами мужского и женского пола с различным диапазоном возраста и индекса массы тела. Пол не влияет на ингибирование DPP-4 вилдаглиптином.
Пожилые пациенты
У здоровых пожилых субъектов (≥70 лет) общая экспозиция вилдаглиптина (100 мг/день) возрастала на 32 %, при 18 % повышении Сmах в плазме, по сравнению с более молодыми здоровыми субъектами (от 18 до 40 лет). Считается, что эти изменения не являются клинически значимыми. Возраст не влияет на ингибирование DPP-4 вилдаглиптином.
Нарушения функции печени
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику вилдаглиптина было изучено у пациентов со слабыми, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени на основе шкалы Чайлд-Пью (диапазон от 6 для слабого до 12 у тяжелого), по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Экспозиция вилдаглиптина после единичного дозирования снижалась у субъектов со слабыми и умеренными нарушениями (20 % и 8 %, соответственно), тогда как экспозиция к вилдаглиптину у пациентов с серьезными нарушениями возрастала на 22 %. Максимальное изменение (повышение или снижение) экспозиции составляет около 30 %, что не рассматривается как клинически значимое. Отсутствует корреляция между уровнем нарушения функции печени и изменением экспозиции к вилдаглиптину.
Нарушения функции почек
Было проведено открытое исследование для оценки низкой терапевтической дозы вилдаглиптина при повторном введении (50 мг раз в день) у пациентов с нарушениями функции почек разной степени, определенными по клиренсу креатинина, в сравнении со здоровыми контрольными субъектами.
AUC вилдаглиптина возрастала в среднем в 1.4, 1.7 и 2 раза у пациентов со слабыми, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC метаболита LAY151 возрастала в среднем в 1.6, 3.2 и 7.3 раза, a AUC метаболита BQS867 возрастала в среднем в 1.4, 2.7 и 7.3 раза у пациентов со слабыми, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответсвенно по сравнению со здоровыми добровольцами. Ограниченные данные для пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ESRD) показывают, что у них экспозиция вилдаглиптина аналогична таковой у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Концентрации LAY151 у таких пациентов приблизительно в 2-3 раза выше, чем у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.
Вилдаглиптин в ограниченной степени выводится при гемодиализе (3 % за 3 - 4 часа гемодиализа, который начали через 4 часа после дозирования).
Этнические группы
Ограниченные данные подтверждают, что этническая принадлежность не влияет на фармакокинетику вилдаглиптина.
Задержки внутрисердечной импульсной проводимости наблюдались у собак при введении неэффектной дозы 15 мг/кг (7-кратное воздействие на человека на основе Стах). Накопление пенистых альвеолярных макрофагов в легком наблюдалось у крыс и мышей. Неэффектная доза у крыс составляла 25 мг/кг (5-кратное воздействие на человека на основе AUC) и на мышах 750 мг/кг (142-кратное воздействие на человека).
У собак наблюдались симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, в частности, мягкие фекалии, слизистые фекалии, диарея и, в более высоких дозах, фекальная кровь. Уровень отсутствия эффекта не был установлен.
Вилдаглиптин не был мутагенным в обычных тестах на генотоксичность invitroи invivo. Исследование фертильности и раннего эмбрионального развития на крысах не выявило признаков нарушения фертильности, репродуктивной способности или раннего эмбрионального развития из-за вилдаглиптина. Эмбриофетальная токсичность оценивалась у крыс и кроликов. Повышенная частота случаев появления волнистых ребер наблюдалась у крыс в комбинации со сниженными показателями массы тела матери при введении неэффектной дозы 75 мг/кг (10-кратное воздействие на человека). У кроликов снижение массы плода и нарушения развития скелета, свидетельствовавшие о задержке развития, отмечались только при наличии тяжелой материнской токсичности, при введении неэффектной дозы 50 мг/кг (9-кратное воздействие на человека). У крыс было проведено предродовое и послеродовое исследование развития. Признаки материнской токсичности были обнаружены в дозе > 150 мг/кг и включали в себя переходное снижение массы тела и снижение двигательной активности в поколении F1.
Данные доклинической безопасности
Двухлетнее исследование канцерогенности проводилось на крысах при пероральных дозах до 900 мг/кг (приблизительно 200-кратное воздействие на человека при максимальной рекомендуемой дозе). Увеличения частоты опухолей, связанных с вилдаглиптином, не наблюдалось. Еще одно двухлетнее исследование канцерогенности проводилось на мышах при пероральных дозах до 1000 мг/кг. Увеличение заболеваемости аденокарциномами молочных желез и гемангиосаркомы наблюдалось при введении неэффектной дозы 500 мг/кг (59-кратное воздействие на человека) и 100 мг/кг (16-кратное воздействие на человека) соответственно. Рост частоты этих опухолей у мышей не представляет существенного риска для человека из-за отсутствия генотоксичности вилдаглиптина и его основного метаболита, появления опухолей только у одного вида и высокой степени воздействия, при которой наблюдались опухоли.
В 13-недельном токсикологическом исследовании на обезьянах циномольгус были зафиксированы поражения кожи в дозах ≥ 5 мг/кг/сут. Они последовательно располагались на конечностях (руки, ноги, уши и хвост). В дозе 5 мг/кг/сут (приблизительно эквивалентно воздействию AUCдля человека в дозе 100 мг) наблюдались только волдыри. Несмотря на продолжающееся лечение, они были обратимыми и не были связаны с гистопатологическими нарушениями. Отслаивание кожи, шелушение кожи, корки и язвы хвоста с коррелирующими гистопатологическими измененениями отмечалось в дозах ≥ 20 мг/кг/сут (примерно 3-кратное воздействие на человека на основе AUC при дозе 200 мг).
Некротические поражения хвоста наблюдались на уровне ≥ 80 мг/кг/сут. Поражения кожи у обезьян, получавших лечение, не были обратимыми при введении доз 160 мг/кг/сут в течение 4-недельного периода восстановления.
Для лечения сахарного диабета 2 типа у взрослых:
В качестве монотерапии:
В качестве двойной терапии в комбинации:
В качестве тройной терапии в комбинации:
Гальвус также показан для применения в комбинации с инсулином (с метформином или без него), если диета, физическая нагрузка и стабильная доза инсулина не привели к адекватному гликемическому контролю.
Взрослые пациенты
При применении в качестве монотерапии, в комбинации с метформином, в комбинации с тиазолидиндионом, в комбинации с метформином и ПСМ или в комбинации с инсулином (с метформином или без него) рекомендованная суточная доза вилдаглиптина составляет 100 мг, которую делят на два приема по 50 мг утром и вечером.
При применении в двойной комбинации с ПСМ рекомендованная доза составляет 50 мг утром.
Для пациентов этой популяции 100 мг/день вилдаглиптина не более эффективны, чем 50 мг вилдаглиптина раз в день.
При применении в двойной комбинации с ПСМ можно рассмотреть возможность применения более низкой дозы ПСМ, чтобы снизить риск гипогликемии.
Дозы выше 100 мг применять не рекомендуется.
Если доза Гальвуса пропущена, ее следует принять, как можно быстрее. В тот же день не следует принимать двойную дозу.
Безопасность и эффективность вилдаглиптина в тройной терапии в комбинации с метформином и тиазолидиндионом не установлена.
Дозирование у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Для пациентов с легкими нарушениями функции почек нет необходимости в регулировании дозы (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин). Для пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) рекомендованная доза Гальвуса составляет 50 мг раз в день.
Пациенты с нарушением функции печени
Гальвус не рекомендуется для пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых до лечения уровень АЛТ или ACT более чем в 3 раза превышал верхнюю границу нормы (далее ВГН).
Дозировка у детей
Гальвус не рекомендуется применять детям и подросткам (до 18 лет). Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.
Пожилые пациенты (≥65 лет)
Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в корректировке дозы.
Способ применения
Для приема внутрь.
Независимо от приема пищи. Доза 50 мг принимается утром. Доза 100 мг делится на два приема - по 50 мг утром и вечером.
Данные по безопасности были получены от в общей сложности 5451 пациентов, получавших вилдаглиптин в суточной дозе 100 мг (50 мг два раза в сутки) в рамках двойных - слепых плацебо - контролируемых испытаний продолжительностью не менее 12 недель. Из них 4622 пациента получали получали вилдаглиптин в виде монотерапии, а 829 пациентов получали плацебо.
Большинство нежелательных реакций, возникавших при приеме препарата Гальвус, были легкой степени тяжести и временными, а также такими, которые не требуют прекращения лечения. Никакой связи между нежелательными реакциями и возрастом, этнической принадлежностью, продолжительностью воздействия или суточной дозой обнаружено не было. О гипогликемии сообщалось у пациентов, получавших вилдаглиптин одновременно с сульфонилмочевиной и инсулином. Риск острого панкреатита отмечался в связи с применением вилдаглиптина (см. раздел Особые указания).
Информация о нежелательных реакциях, наблюдавшихся в двойных - слепых исследованиях у пациентов, принимавших препарат Гальвус в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии, изложена в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости по категориям частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит; часто- инфекции верхних дыхательных путей.
Нарушения метаболизма и питания: нечасто- гипогликемия.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, тремор.
Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения.
Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, боль в животе, включая верхний отдел, ГЭРБ, диарея, тошнота, рвота; нечасто - метеоризм; редко - панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна* - гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - гипергидроз, сыпь, зуд, дерматит; нечасто - крапивница; частота неизвестна* - эксфолиативные и буллезные поражения кожи, включая буллезный пемфигоид, кожный васкулит.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия.
Общие реакции: часто- астения, периферические отеки; нечасто - озноб, утомляемость.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - эректильная дисфункция.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - отклонение от нормы функциональных проб печени, увеличение массы тела.
* На основе опыта пострегистрационного применения.
Описание отдельных нежелательных реакций
Нарушение функции печени
Сообщалось о редких случаях нарушения функции печени (включая гепатит). В этих случаях пациенты обычно не имели симптомов и клинических последствий, и функция печени вернулась к норме после отмены лечения. В данных из контролируемых испытаний с монотерапией и дополнительной терапией продолжительностью до 24 недель частота повышения уровня АЛТ или ACT в ≥ 3 раз выше ВГН (классифицируется как повышение, наблюдавшееся не менее чем при 2 измерениях подряд или в день последнего посещения в период лечения) составляла 0.2 %, 0.3 % и 0.2 % для групп приема вилдаглиптина 50 мг один раз в сутки, вилдаглиптина 50 мг два раза в сутки и всех препаратов сравнения соответственно. Такое повышение уровня трансаминаз обычно не имело симптомов, не прогрессировало и не было связано с холестазом или желтухой.
Ангионевротический отек
Сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека при применении вилдаглиптина с той же частой, что и в контрольной группе. Большая часть явлений отмечалась в том случае, если вилдаглиптин применяли в комбинации с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ-ингибитор). Большинство явлений имели легкую степень тяжести и исчезали при продолжении лечения вилдаглиптином.
Гипогликемия
Гипогликемия развивалась нечасто при применении вилдаглиптина (0.4 %) в качестве монотерапии в сравнительных контролируемых исследованиях монотерапиии и препаратом сравнения или плацебо (0.2 %). О тяжелых или серьезных случаях гипогликемии не сообщалось. При применении препарата как дополнения к метформину гипогликемия развивалась у 1 % пациентов при лечении вилдаглиптином и у 0.4 % пациентов при лечении плацебо. При добавлении пиоглитазона гипогликемия отмечалась у 0.6 % пациентов при лечении вилдаглиптином и у 1.9 % пациентов при лечении плацебо. При добавлении сульфонилмочевины гипогликемия отмечалась у 1.2 % пациентов при лечении вилдаглиптином и у 0.6 % пациентов при лечении плацебо. При добавлении сульфонилмочевины и метформина гипогликемия отмечалась у 5.1 % пациентов при лечении вилдаглиптином и у 1.9% пациентов при лечении плацебо. Среди пациентов, принимавших вилдаглиптин в комбинации с инсулином, частота гипогликемии составляла 14 % в группе приема вилдаглиптина и 16 % в группе приема плацебо.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях:
УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: с использованием формы извещения о нежелательной реакции на сайте www.rceth.by; по электронной почте rcpl@rceth.by; или по адресу: Товарищеский пер. 2а, г. Минск, 220037, Республика Беларусь, тел/факс: 242-00-29.
Беременность
На сегодня нет достаточных данных о применении вилдаглиптина у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность в высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с отсутствием данных о влиянии препарата на людей, Гальвус не следует применять во время беременности.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли вилдаглиптин в грудное молоко у человека, поэтому Гальвус не следует назначать женщинам в период грудного вскармливания.
Фертильность
Исследования на крысах в дозах, эквивалентных превышающим в 200 раз дозы у человека, не выявили нарушения фертильности и раннего эмбрионального развития. Исследования влияния Гальвуса на фертильность у человека не проводились.
Гальвус не рекомендуется применять детям и подросткам (до 18 лет). Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков (до 18 лет) не установлены.
Общие особенности
Гальвус не является заменителем инсулина для инсулинозависимых пациентов. Препарат не следует применять для лечения диабетического кетоацидоза у пациентов с диабетом 1 типа.
Нарушения функции почек
Опыт применения у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек, находящихся на гемодиализе, ограничен. Поэтому у таких пациентов Гальвус следует использовать с осторожностью.
Нарушения функции печени
Гальвус не рекомендован для применения у пациентов с нарушениями функции печени, в том числе у пациентов, у которых до лечения уровень АЛТ или ACT более чем в 3 раза превышал ВГН.
Контроль уровней ферментов печени
Отмечены редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). В этих случаях, в целом, состояние пациента бессимптомное без клинических последствий, а показатели функции печени нормализуются после прекращения лечения. Перед началом лечения Гальвусом следует провести тесты функции печени, чтобы установить исходные показатели. Мониторинг показателей функции печени необходимо проводить каждые три месяца в первый год лечения Гальвусом, а после этого - периодически. Пациентам, у которых повысилась активность трансаминаз, необходимо провести повторное исследование функции печени для подтверждения результатов, а затем часто выполнять исследование функции печени до нормализации показателей. Если продолжается повышение уровней АЛТ или ACT более чем в 3 раза по сравнению с ВГН, рекомендуется отменять терапию Гальвусом.
Пациенты, у которых появилась желтуха или другие признаки нарушения функции печени, должны прекратить прием Гальвуса. После нормализации ТФП лечение вилдаглиптином не следует возобновлять.
Сердечная недостаточность
Клиническое исследование вилдаглиптина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) функционального класса (ФК) I - III по классификации NYHA показало, что терапия вилдаглиптином не ассоциировалась с изменением функции левого желудочка или с утяжелением ХСН по сравнению с плацебо. Клинический опыт у пациентов с ФК III по NYHA, принимавших вилдаглиптин, пока ограничен, и его результаты не позволяют сделать однозначный вывод.
Опыт применения вилдаглиптина в клинических испытаниях у пациентов с ХСН ФК IV по NYHA отсутствует, поэтому его применение у таких пациентов не рекомендуется.
Заболевания кожи
В неклинических токсикологических исследованиях у обезьян отмечены поражения кожи на конечностях, включая образование волдырей и язв. Хотя в клинических испытаниях не наблюдалось повышение частоты поражений кожи, опыт применения у пациентов с диабетическими кожными осложнениями ограничен. Более того, в постмаркетинговых сообщениях отмечали поражения кожи с волдырями и шелушением. Поэтому при обычных наблюдениях за диабетическими пациентами рекомендуется мониторинг кожных поражений, таких как образование волдырей и язв.
Панкреатит
При постмаркетинговом наблюдении были спонтанные сообщения о панкреатите как нежелательной реакции. Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита.
После прекращения приема вилдаглиптина панкреатит проходит. При появлении симптомов панкреатита прием вилдаглиптина и других препаратов с этим ожидаемым побочным эффектом следует прекратить.
При подозрении на панкреатит терапию вилдаглиптином следует прекратить; Если подтвержден острый панкреатит, возобновлять терапию вилдаглиптином не рекомендуется. Необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с острым панкреатитом в анамнезе.
Гипогликемия
Известно, что препараты сульфонилмочевины (ПСМ) вызывают гипогликемию. Риск гипогликемии существует и для пациентов, которые принимают вилдаглиптин в комбинации с ПСМ. Для снижения риска гипогликемии можно предусмотреть использование низкой дозы ПСМ.
Другие особенности
В состав препарата Гальвус входит лактоза. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями - непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы и галактозы не следует применять Гальвус.
В препарате Гальвус содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Не проводились исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Пациенты, у которых возникает головокружение, не должны управлять автотранспортом или работать с механизмами.
Информация касательно передозировки вилдаглиптином ограничена.
Симптомы: информация о возможных симптомах передозировки основана на результатах исследования толерантности при повышении дозы у здоровых испытуемых, которые получали Гальвус в течение 10 дней. При 400 мг было 3 случая мышечных болей и отдельные случаи слабой и транзиторной парестезии, повышения температуры, отеков и транзиторного повышения уровней липазы. При 600 мг у одного испытуемого был отек ног и рук и избыточное повышение уровня креатининфосфокиназы (КФК), аспартат аминотрансферазы (ACT), С-реактивного белка и миоглобина. При этой дозе еще у трех испытуемых отек ног и рук в двух случаях сопровождался парестезией. Все симптомы и аномалии лабораторных показателей устранялись после прекращения приема препарата.
Лечение: при передозировке рекомендуется поддерживающее лечение. Вилдаглиптин не выводится гемодиализом, однако основной гидролизный метаболит (LAY151) может быть удален с помощью диализа.
Вилдаглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом фермента цитохрома Р (CYP) 450, не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP450, маловероятно его взаимодействие с активными субстанциями, являющимися субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов.
Комбинация с пиоглитазоном, метформином и глибуридом
Результаты исследований этих оральных антидиабетических препаратов не показали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.
Дигоксин (субстрат Pgp), варфарин (субстрат CYP2C9)
В клинических исследованиях у здоровых добровольцев не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий. Однако для целевой популяции такие данные отсутствуют.
Комбинация с амлодипином, рамиприлом, симвастатином или валсартаном
Для амлодипина, рамиприла, симвастатина и валсартана проведены исследования лекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев. В этих исследованиях не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном введении с вилдаглиптином.
Как и для других оральных антидиабетических продуктов, определенные активные субстанции (включая тиазиды, кортикостероиды, тиреоидные агенты и симпатомиметики) могут снижать гипогликемический эффект вилдаглиптина.
Сочетание с ингибиторами АПФ
У пациентов, получающих сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, может наблюдаться повышенный риск развития ангионевротического отека.
Хранить при температуре не выше 30 °С в защищенном от влаги месте.
3 года.
Представительство АО "Novartis Pharma Services AG" (Швейцария) в Республике Беларусь
220123 Минск, ул. В. Хоружей, 32А, каб. 36
Тел./факс: (375-17) 396-47-66