ГЛИВЕК (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)
ИМАТИНИБ (АКАДЕМФАРМ, Государственное предприятие, Республика Беларусь)
ИМАТИНИБ ВИТА (VITA PHARMA, a. s., Словакия)
ИМАТИНИБ-ЛФ (ЛЕКФАРМ, СООО, Республика Беларусь)
таб., покр. оболочкой, 100 мг: 60 шт.Таблетки, покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, с маркировкой "NVR" на одной стороне и с маркировкой "S/A" - на другой стороне.
| 1 таб. | |
| иматиниб (в форме мезилата) | 100 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), магния стеарат, кремния диоксид, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), макрогол, тальк.
10 шт. - блистеры (6) - коробки картонные.
таб., покр. оболочкой, 400 мг: 30 шт.Таблетки, покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, с маркировкой "NVR" на одной стороне и с маркировкой "SL" - на другой стороне.
| 1 таб. | |
| иматиниб (в форме мезилата) | 400 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), магния стеарат, кремния диоксид, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), макрогол, тальк.
10 шт. - блистеры (3) - коробки картонные.
Противоопухолевый препарат. Иматиниб эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз Bcr-Abl позитивных клеточных линий, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе. В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, было показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные у больных хроническим миелолейкозом.
В экспериментальных исследованиях на животных in vivo на моделях с использованием Всг-Abl- позитивных опухолевых клеток было показано, что препарат обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.
Иматиниб является ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов (PDGF), фактора стволовых клеток (SCF), с-Kit, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих kit-мутации.
Значительная активация рецептора PDGF или Всг-Abl-тирозинкиназы как результат интеграции с разнообразными белками, или стимуляция производства PDGF играют роль в патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний и неоперабельных рекуррентных и/или метастазирующих бугорковых дерматофибросарком. Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, что сопровождается ингибированием активности PDGF и Всг-Abl-тирозинкиназы.
Эффективность Гливека оценивается на основании обычных гематологических и цитогенетических параметров, характеризующих терапевтический ответ на лечение и на выживаемость без прогрессирования заболевания при хроническом миелолейкозе, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня терапевтического ответа при остром лимфобластном лейкозе с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы, миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями и на объективном терапевтическом ответе при злокачественных стромальных опухолях ЖКТ и дерматофибросаркомах.
Данных клинических исследований по повышению уровня выживаемости при указанных заболеваниях нет.
Фармакокинетика Гливека при однократном применении была изучена в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетический профиль изучали в 1 день применения, а также на 7 или 28 дни, т.е. при достижении Css в плазме.
Всасывание
После приема препарата внутрь биодоступность составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации значений AUC составляет 40-60%. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax на 11%, AUC - на 7.4%) и замедление скорости всасывания (увеличение Tmax на 1.5 ч).
Распределение
По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени - с липопротеином).
Метаболизм
Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N -деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с неизмененным препаратом. Значение AUC для метаболита составляет лишь 16% от AUC иматиниба.
Выведение
После приема внутрь 14С-меченого иматиниба выведение с калом в течение 7 дней составляет 68%, с мочой - 13%. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов.
T1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы. При применении в повторных дозах, назначаемых 1 раз/сут, фармакокинетика иматиниба не изменялась. Css превышало значение исходной концентрации в 1.5-2.5 раза.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов старше 65 лет Vd увеличивается на 12%, что клинически незначимо.
Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8.5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11.8 л/ч. Однако эти различия не являются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
Гливек могут назначать только врачи, имеющие опыт лечения больных хроническим миелолейкозом или стромальных опухолей ЖКТ.
Препарат принимают внутрь. Для пациентов (включая детей), которые не могут проглотить таблетку, ее можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток помещают в соответствующий объем жидкости (около 50 мл для таблеток 100 мг и 200 мл для таблеток 400 мг) и размешивают. Суспензию следует принять сразу после полного растворения таблеток.
При хроническом миелолейкозе рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут во время еды, запивая полным стаканом воды.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется эффект.
При условии отсутствия тяжелых нежелательных явлений и тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием, возможно увеличение дозы Гливека в следующих случаях:
Расчет режима дозирования у детей основывается на площади поверхности тела (мг/м2). Дозы от 260 мг/м2 и до 340 мг/м2 в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой хронического миелолейкоза и фазой акселерации соответственно. Общая суточная доза у детей не должна превышать эквивалентные дозы у взрослых 400 мг и 600 мг соответственно. Препарат применяется 1 раз/сут или 2 раза/сут (утром и вечером) в разделенных дозах.
Рекомендации по дозированию основаны на применении препарата у небольшого количества детей. Опыта по применению препарата у детей младше 3 лет не имеется.
При неоперабельных и/или метастатических стромальных опухолях ЖКТ рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. При условии отсутствия побочных эффектов препарата и недостаточного ответа возможно повышение дозы Гливека.
Лечение препаратом проводят до первых признаков прогрессирования заболевания.
В процессе терапии Гливеком иногда требуется коррекция дозы в зависимости от динамики уровней нейтрофилов и тромбоцитов в крови.
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.
При условии отсутствия тяжелых нежелательных явлений и тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием, возможно увеличение дозы Гливека в следующих случаях:
У больных с хронической фазой заболевания доза Гливека может быть увеличена до 600 мг/сут. У больных в фазе акселерации или при бластном кризе доза может быть увеличена до 800 мг/сут (в 2 приема по 400 мг).
При хронической фазе хронического миелолейкоза и стромальных опухолях ЖКТ (начальная доза Гливека 400 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 1000 клеток/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50 000 клеток/мкл рекомендуется:
1) отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет ≥1500 клеток/мкл и тромбоцитов ≥75 000 клеток/мкл;
2) возобновить лечение Гливеком в дозе 400 мг;
3) в случае повторного снижения числа нейтрофилов менее 1000 клеток/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50 000 клеток/мкл повторить п. 1, а затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг.
В фазу акселерации и бластного криза (начальная доза 600 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 500 клеток/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10 000 клеток/мкл рекомендуется:
Эффективность и безопасность применения Гливека у детей и подростков не установлена.
При остром лимфобластном лейкозе с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы рекомендуемая доза Гливека составляет 600 мг/сут.
При миелодиспластичеких/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут.
При неоперабельных и/или метастатических дерматофибросаркомах рекомендуемая доза Гливека составляет 800 мг/сут.
При гиперэозинофилическом синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. Для пациентов, у которых выявлен синтез киназ FIPlLl-PDGFRα, рекомендованная начальная доза - 100 мг/сут. Увеличение дозы может быть рассмотрено при отсутствии побочных эффектов и в случае недостаточного ответа на терапию.
При системном мастоцитозе с отсутствием Д816В c-Kit мутаций рекомендованная доза Гливека составляет 400 мг/сут. В том случае, если мутационный статус неизвестен или нет никакой информации, эта доза может быть пересмотрена при отсутствии побочных эффектов и в случае недостаточного ответа на терапию.
Для пациентов с системным мастоцитозом, ассоциированным с эозинофилией и клональной гематологической патологией, связанной с синтезом киназ FIP1L1-PDGFRa, рекомендуемая доза составляет 100 мг/сут.
Увеличение дозы со 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено при отсутствии побочных реакций и в случае недостаточного клинического ответа.
На развернутой стадии ХМЛ или GIST у пациентов могут наблюдаться нарушения, связанные с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом других лекарственных препаратов, что затрудняет оценку побочных реакций Гливека.
У больных ХМЛ при длительном ежедневном приеме внутрь Гливек в целом переносится хорошо. У большинства пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные реакции легкой или умеренной степени; в клинических исследованиях отмена препарата в связи с побочным действием отмечалась лишь у 1% больных с хронической фазой заболевания, у 2% больных в фазе акселерации и у 5% больных с бластным кризом. В клинических исследованиях у пациентов с GIST отмена препарата из-за его побочных эффектов потребовалась в 3% случаев.
Побочные эффекты были сходными у больных ХМЛ и GIST. Однако у пациентов с GIST реже отмечалась миелосупрессия; внутриопухолевые кровотечения отмечались только у данной группы.
Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с приемом препарата, были легкая тошнота, рвота, диарея, боли в животе, усталость, миалгия, мышечные судороги, сыпь; эти явления легко купировались. Во всех исследованиях часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками; у некоторых больных отеки проходили после снижения дозы Гливека.
При комбинированной терапии Гливеком с высокими дозами химиотерапевтических препаратов у пациентов с Ph + ОЛЛ наблюдались проявления транзиторного нарушения функции печени в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.
Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрая прибавка массы тела с периферическими отеками или без них могут быть в целом квалифицированы как задержка жидкости. Для устранения вышеуказанных побочных эффектов обычно временно прерывают терапию Гливеком и применяют диуретики. Тем не менее, в некоторых случаях эти реакции могут достигать степени серьезных и даже угрожающих жизни; например, зафиксирован один смертельный случай у пациента с бластным кризом и комплексом таких клинических нарушений как плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность.
Нежелательные явления перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.
Для определения частоты использованы следующие критерии:
Инфекционные заболевания:
- сепсис, пневмония, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних дыхательных путей.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
Со стороны обмена веществ: очень часто - задержка жидкости, отеки;
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головная боль;
Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, повышение слезоотделения;
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия;
Со стороны дыхательной системы: часто - плевральный выпот, носовые кровотечения;
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, желтуха, повышение печеночных ферментов, гипербилирубинемия;
Дерматологические реакции: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, сыпь;
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, припухание суставов;
Со стороны мочевыделительной системы: редко - повышение содержания сывороточного креатинина, почечная недостаточность.
Со стороны половой системы: редко - гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки.
Со стороны организма в целом: очень часто - утомляемость;
Со стороны лабораторных показателей: у пациентов с ХМЛ наблюдались цитопения, нейтропения и тромбоцитопения с большей частотой при назначении в высоких дозах (>750 мг). Развитие цитопении также четко зависело от фазы заболевания;
Рекомендации по уменьшению дозы в соответствии с развитием нейтропении или тромбоцитопении представлены в таблице.
| СМ ассоциированный с эозинофилией (начальная доза 100 мг) |
ANC <1.0х109/л и/или тромбоциты < 50 х109/л |
1. Отменить Гливек до достижения ANC ≥ 1.5 х109/л и количества тромбоцитов ≥ 75 x 109/л 2. Продолжить лечение Гливеком в начальной дозе. |
| ГЭС и ХЭЛ с синтезом киназ FIP1L1-PDGFRα (начальная доза 100 мг) |
ANC < 1.0х109/л и/или тромбоциты < 50 х109/л |
1. Отменить Гливек до достижения ANC ≥ 1.5 х109/л и количества тромбоцитов ≥ 75 x 109/л 2. Продолжить лечение Гливеком в начальной дозе |
| Хроническая фаза ХМЛ, МДС/МПЗ и GIST (стартовая доза 400 мг2)) |
ANC < 1.0х109/л и/или тромбоциты < 50 х109/л |
1. Отменить Гливек до достижения ANC ≥ 1.5 х109/л и количества тромбоцитов ≥ 75 x 109/л 2. Продолжить лечение Гливеком в дозе 400 мг. 3. В случае рецидива ANC < 1.0 х109/л и количества тромбоцитов < 50 х109/л, повторить шаг 1 и возобновить лечение в дозе 300 мг4). |
| Фаза акселерации и бластный криз ХМЛ, (Ph+ОЛЛ) (стартовая доза 600 мг3)) |
1)ANC < 0.5х109/л и/или тромбоциты < 10 х109/л |
1. Проверить связь цитопении с лейкемией (биопсия). 2. В случае связи цитопении с лейкемией уменьшить дозу до 400 мг2). 3. В случае, когда цитопения персистирует на протяжении 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг4). 4. В случае, когда цитопения персистирует на протяжении 4 недель и не связана с лейкемией, отменить Гливек до достижения ANC ≥ 1.0 х109/л и количества тромбоцитов ≥ 20 x 109/л, затем уменьшить дозу до 300 мг4). |
| ДФСП (стартовая доза 800 мг) |
ANC <1.0х109/л и/или тромбоциты < 50 х109/л |
1. Отменить Гливек до достижения ANC ≥ 1.5 х109/л и количества тромбоцитов ≥ 75 x 109/л 2. Продолжить лечение Гливеком в дозе 600 мг2). 3.В случае рецидива ANC < 1.0 х109/л и количества тромбоцитов < 50 х109/л, повторить шаг 1 и возобновить лечение в дозе 400 мг3). |
ANC - абсолютное число нейтрофилов.
1) появилась после 1 месяца лечения.
2) или 260 мг/м2 у детей.
3) или 340 мг/м2 у детей.
4) или 200 мг/м2 у детей.
Значительное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось у <3% пациентов и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели). В связи с изменением лабораторных показателей функции печени лечение приходилось отменять менее чем у 0.5% больных. Тем не менее, один больной в фазе акселерации умер от острой печеночной недостаточности, причем в этом случае формально нельзя было исключить лекарственное взаимодействие с высокой дозой парацетамола. При повышении уровня билирубина в 3 раза больше ВГН или при повышении уровня печеночных трансаминаз в 5 раз лечение Гливеком следует приостановить до тех пор, пока уровень билирубина и трансаминаз не будет превышать соответствующие ВГН в 1.5-2.5 раза. Затем Гливек можно назначить в уменьшенных дозах. У взрослых требуется уменьшение дозы от 400 до 300 мг или с 600 до 400 мг, у детей - от 360 до 200 мг/м2/сут или от 340 до 260 мг/м2.
В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Гливек не следует назначать при беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода.
В настоящее время неизвестно, выделяется ли иматиниб с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком следует применять эффективные методы контрацепции.
В экспериментальных исследованиях выявлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен. Показано, что неизмененный иматиниб и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком.
С целью уменьшения риска возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует принимать препарат во время еды, запивая значительным количеством воды.
Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека пациентам с нарушениями функции печени, поскольку возможно усиление выраженности его действия. В связи с тем, что клинические исследования по применению Гливека у пациентов с нарушениями функции печени пока не проводились, сформулировать конкретные рекомендации по режиму дозирования в настоящее время не представляется возможным.
При комбинированной терапии Гливеком с высокими дозами химиотерапевтических препаратов у пациентов с Ph+ОЛЛ встречались проявления транзиторного нарушения функции печени в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.
В связи с тем, что при применении Гливека в 1-2% случаев отмечалась выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), пациентов рекомендуется регулярно взвешивать. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию и уход.
У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и нарушениями сердечной деятельности единичные случаи кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка были связаны с терапией Гливеком. Эта патология была отмечена в связи с применением системных стероидов на фоне терапии иматинибом. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания возможно были связаны с выраженной эозинофилией. Проявления на ЭКГ и следы тропонина в сыворотке у пациентов с МДС/МПД необходимо рассматривать как связанные с высоким уровнем эозинофилов. Если наблюдаются патологические явления, может быть рекомендовано профилактическое использование системных стероидов (1-2 мг/кг) на протяжении от 1 до 2 недель как сопровождающая с иматинибом терапия на этапе начальной фазы лечения.
В клинических исследованиях у 5.4% пациентов с GIST были отмечены геморрагии ЖКТ и у 2.7% - геморрагии в месте опухолевых метастазов. Отмечались как внутрибрюшные, так и внутрипеченочные опухолевые геморрагии в зависимости от анатомической локализации опухоли. Возможно, причиной кровотечения из ЖКТ являлась локализация опухоли.
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. Тем не менее, поскольку специальные исследования у больных с нарушениями функции почек не проводились, в настоящее время не представляется возможным дать конкретные рекомендации по режиму дозирования Гливека у больных с нарушениями функции почек.
Контроль лабораторных показателей
Во время терапии Гливеком следует систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При применении препарата у больных с хроническим миелолейкозом отмечены нейтропения и тромбоцитопения, однако их возникновение зависит от фазы заболевания. При бластном кризе и в фазе акселерации эти нежелательные реакции встречаются чаще, чем в хронической фазе заболевания. При их возникновении рекомендуется временно отменить препарат или уменьшить дозу.
Во время терапии Гливеком показан регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется уменьшить дозу Гливека или временно отменить его.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В настоящее время данные о возможном влиянии Гливека на способность водить автомобиль и управлять механизмами отсутствуют.
Увеличение концентрации иматиниба в плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин). У здоровых добровольцев было отмечено увеличение Cmax на 26% и AUC на 40% при разовом одновременном применении Гливека и кетоконазола, являющегося ингибитором CYP3A4.
Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазона) может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации, а также препаратов, содержащих парацетамол.
В исследованиях in vitro было показано, что Гливек ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим следует учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с Гливеком. Хотя никаких специальных исследований не проводилось, тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C в оригинальной упаковке.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C в оригинальной упаковке.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Представительство АО "Novartis Pharma Services AG" (Швейцария) в Республике Беларусь
220123 Минск, ул. В. Хоружей, 32А, каб. 36
Тел./факс: (375-17) 396-47-66
