ТРАСИЛОЛ
(BAYER HealthCare, AG, Германия)
р-р д/инъекц. 100 000 КИЕ/10 мл: амп. 25 шт.Раствор для инъекций бесцветный или слегка окрашенный.
| 1 амп. | |
| апротинин концентрированный раствор | 100 000 КИЕ |
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, бензиловый спирт - 100 мг/амп, вода д/и.
10 мл - ампулы бесцветного стекла (5) с точкой для разлома - поддоны пластиковые (5) - коробки картонные.
Апротинин является ингибитором протеаз широкого спектра действия, обладает антифибринолитической активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс "фермент-ингибитор", в организме человека апротинин действует как ингибитор трипсина, плазмина, калликреина плазмы и тканей, что приводит к ингибированию фибринолиза. Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, которая запускает механизм свертывания и стимулирует фибринолиз.
Данные, полученные в ходе всех плацебо-контролируемых исследований у пациентов, проводившихся в разных странах с участием пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ), свидетельствуют о том, что частота повышения уровня креатинина в сыворотке на >0.5 мг/дл в сравнении с исходным уровнем была достоверно выше у пациентов, получивших полную дозу апротинина, в сравнении с группой плацебо (9.0%, или n= 185/2047, в сравнении с 6.6%, или n= 129/1957). Различие между группами является статистически значимым, отношение шансов 1.41 (1.12 -1/79). В большинстве случаев послеоперационное нарушение функции почек было обратимым и не тяжелым. Частота повышения концентрации креатинина в плазме >2 мг/дл, по сравнению с исходным уровнем была схожей (1.1% vs 0.8%) в группе получивших полную дозу апротинина и в группе плацебо, отношение шансов составило 1.16 (0.73 - 1.85) (см. раздел "Особые указания").
Госпитальная летальность по данным всех рандомизированных клинических исследований представлена в таблице ниже.
Госпитальная летальность по данным всех рандомизированных клинических исследований (Популяция: все пациенты с АКШ, вошедшие в выборку безопасности во всех странах)
| Полная доза апротинина | Плацебо | Отношение шансов | |||
| Популяция | n/N | % | n/N | % | (95% ДИ) |
| Все пациенты с АКШ | 65/2249 | 2.9 | 55/2164 | 2.5 | 1.09 (0.78, 1.52) |
| Первичное АКШ | 36/1819 | 2.0 | 39/1785 | 2.2 | 0.92 (0.62, 1.38) |
| Повторное АКШ | 22/276 | 8.0 | 13/255 | 5.1 | 1.47 (0.75, 2.87) |
Всасывание, распределение и связывание с белками плазмы крови
После в/в введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному пространству, что сопровождается снижением концентрации апротинина в плазме; период полувыведения (T1/2) cоставляет от 0.3 до 0.7 ч. Позднее(т.е. через 5 ч после введения) после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой T1/2 составляет от 5 до 10 ч.
Вероятно, плацента не полностью не проницаема для апротинина, однако проникновение через плацентарный барьер происходит крайне медленно.
Метаболизм, выведение
Под действием лизосомальных ферментов в почках молекула апротинина метаболизируется до более коротких пептидов и аминокислот. У человека экскреция активного апротинина с мочой составляет менее 5% от введенной дозы. После введения здоровым добровольцам апротинина с меткой I, 25-40% меченного вещества выделяется в течение 48 часов с мочой в виде метаболитов. Эти метаболиты не обладают фермент-ингибирующей активностью.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Нарушение функции почек
Фармакокинетических исследований с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не выявили клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим, специальной коррекции дозы в таких случаях не требуется.
Перед применением апротинина необходимо тщательно оценить соотношение "польза/риск" и возможности альтернативного лечения (см. раздел "Особые указания" и "Фармакологическое действие").
Способ введения
Апротинин следует вводить через центральный венозный катетер. Тот же самый просвет катетера не следует использовать для введения каких-либо других лекарственных препаратов. При использовании катетера с несколькими просветами отдельный катетер для введения апротинина не требуется.
Апротинин следует вводить пациентам только в положении лежа на спине, введение должно проводиться медленно (максимальная скорость 5 -10 мл/мин) посредством внутривенной инъекции или непродолжительной инфузии.
Перед применением апротинина у всех пациентов следует провести тест на антитела IgG, специфичные к апротинину (см. раздел "Противопоказания").
Перед применением препараты для парентерального введения следует осматривать на предмет наличия каких-либо механических включений и изменения цвета. Любое оставшееся количество раствора не следует хранить для последующего использования.
Тест-доза
Вследствие риска развития аллергической (анафилактической) реакции, всем пациентам следует ввести в/в 10 000 КИЕ (калликреин-ингибирующих единиц) апротинина (1 мл) как минимум за 10 мин до введения оставшейся дозы. Если начальная доза 1 мл не вызвала аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозу.
Возможно применение антагонистов гистаминовых Н1- и Н2- рецепторов за 15 мин до введения пробной дозы апротинина. В любом случае, необходимо иметь в наличии препараты для проведения стандартной неотложной терапии анафилактических и аллергических реакций (см. раздел "Особые указания").
Взрослые пациенты
После начала анестезии и до проведения стернотомии рекомендуется ввести нагрузочную дозу 1–2 млн. КИЕ в виде медленной внутривенной инъекции или инфузии в течение 20–30 минут. Следующие 1-2 млн. КИЕ добавляют при включении аппарата искусственного кровообращения "сердце-легкие". Во избежание физической несовместимости апротинина и гепарина, который добавляется к раствору первичного заполнения аппарата, каждый препарат следует добавлять в период рециркуляции – это позволит обеспечить достаточное разведение каждого препарата до смешивания его с другим компонентом.
После начальной болюсной инфузии следует вводить 250 000–500 000 КИЕ/ч в виде непрерывной инфузии до окончания операции.
В целом, общее количество апротинина, введенного в течение всего курса, не должно превышать 7 млн. КИЕ.
Дети
Безопасность и эффективность применения апротинина у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Пациентам со сниженной функцией почек согласно накопленному к настоящему времени клиническому опыту, коррекция дозы не требуется.
Информация о дозах, рекомендованных для пациентов с нарушением функции печени, отсутствует.
В соответствии с имеющимся к настоящему времени клиническим опытом, у пожилых пациентов (старше 65 лет) не наблюдается каких-либо отличий в ответе на лечение у пожилых пациентов не выявлено.
Несовместимость
Считается, что апротинин несовместим ни с одним из лекарственных препаратов. Его не следует использовать в инфузионных смесях. При необходимости препарат можно развести 0.9% раствором натрия хлорида или, как минимум, с 500 мл 5% водного раствора глюкозы. Приготовленный раствор должен быть использован в течение 4 часов.
Апротинин не следует применять одновременно с кортикостероидами или питательными растворами, содержащими аминокислоты и жиры, так как эти вещества химически несовместимы с апротинином.
Резюме профиля безопасности
Безопасность апротинина оценивалась в ходе более сорока пяти исследований II и III фазы с участием более 3800 пациентов, получавших апротинин. В общей сложности нежелательные реакции развивались у 11% пациентов, получавших апротинин. Наиболее серьезной нежелательной реакцией являлся инфаркт миокарда. Нежелательные реакции должны оцениваться в рамках хирургической ситуации.
Перечень нежелательных реакций
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), зафиксированные в ходе плацебо контролируемых клинических исследований апротинина были сгруппированы по частоте в соответствии с требованиями Совета международных научно-медицинских организаций III (CIOMS - Council for International Organizations of Medical Sciences) (апротинин n=3817 и плацебо n=2682; информация по состоянию на апрель 2005 года). НЛР представлены в нижеприведенной таблице.
| Класс систем органов согласно MedDRA | Часто от ≥1/100 до < 1/10 |
Нечасто от ≥1/1000 до < 1/100 |
Редко от ≥1/10 000 до < 1/1000 |
Очень редко <1/10 000 |
| Cо стороны иммунной системы | ||||
| Аллергические реакции Анафилактические / анафилактоидные реакции | Анафилактический шок (потенциально жизнеугрожающий) | |||
| Cо стороны крови и лимфатической системы | ||||
| Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания Коагулопатия | ||||
| Со стороны сердца | ||||
| Ишемия миокарда Окклюзия коронарных артерий/ тромбоз Инфаркт миокарда Экссудат в полости перикарда | ||||
| Со стороны сосудов | ||||
| Тромбоз | Артериальный тромбоз (и его специфические проявления со стороны органов, например, таких жизненно важных, как почки, легкие или головной мозг) | Тромбоэмболия легочной артерии | ||
| Со стороны мочевыделительной системы | ||||
| Олигурия Острая почечная недостаточность тубулярный некроз |
||||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
| Реакции в месте инъекции или инфузии (тромбофлебит) | ||||
НЛР, информация о которых была получена из сообщений о пострегистрационном применении, представлена жирным курсивом.
Описание отдельных нежелательных реакций
Аллергические / анафилактические реакции редко развиваются у пациентов, не получавших апротинин ранее. В случае повторного применения апротинина частота развития аллергических / анафилактических реакций может достигать 5%. При ретроспективном анализе аллергических / анафилактических реакций было установлено, что их частота повышается в случае, если повторное введение проводится в течение 6 месяцев после первого применения (частота составляет 5% при повторном введении в течение 6 месяцев и 0.9% при повторном введении по истечении 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе выявлено, что частота тяжелых анафилактических реакций может еще повышаться у пациентов, которые в течение 6 месяцев получали апротинин более двух раз. Даже в случае, если пациент хорошо перенес второе введение апротинина (без каких-либо симптомов), последующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или анафилактический шок, в крайне редких случаях возможен летальный исход.
Симптомы аллергических / анафилактических реакций могут включать следующие
Со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия.
Со стороны кожи и ее придатков: зуд, крапивница, сыпь.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота.
Если аллергические реакции развиваются в период проведения инъекции или инфузии, следует немедленно прекратить введение препарата. Может потребоваться проведение стандартных неотложных мероприятий, например, введение адреналина/эпинефрина, кортикостероидов и заместительная инфузионная терапия.
Сердечно-сосудистая система
Сводный анализ всех плацебо контролируемых клинических исследований показал, что, частота развития инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов, получавших апротинин, составила 5.8% по сравнению с 4.8% в группе, получавшей плацебо, разница между группами составила 0.98% (апротинин n=3817 и плацебо n=2682; информация по состоянию на апрель 2005 года).
В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты развития ИМ при применении апротинина, тогда как в других исследованиях наблюдалось снижение частоты развития ИМ по сравнению с группой, получавшей плацебо.
Летальность
Информация о риске летальных исходов при применении апротинина представлена в разделе "Особые указания".
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата являются важными. Они позволяют постоянно проводить мониторинг соотношения "польза/риск" применения лекарственного препарата.
В случае возникновения каких-либо побочных реакций, как указанных в инструкции по медицинскому применяю, так и не указанных, пациентам необходимо обратиться за консультацией к врачу.
Специалистам здравоохранения необходимо сообщать о любой подозреваемой нежелательной реакции в Республиканское Унитарное предприятие "Республиканский центр экспертиз и испытаний в здравоохранении", www.rceth.by.
В случае, если проведение тестирования на специфические антитела IgG к апротинину перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином или "фибриновыми герметиками" в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.
Беременность
Адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось.
Результаты исследований на животных не выявили тератогенного или эмбриотоксического эффектов апротинина. Применение апротинина в период беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций (анафилактические реакции, остановка сердца и др.) и их последующего лечения, при оценке соотношения "риск/польза" следует учитывать потенциальную опасность нанесения вреда плоду.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли апротинин в грудное молоко. Однако ввиду того, что апротинин не обладает биодоступностью при приеме внутрь, любое количество препарата, попавшее в грудное молоко, не окажет системного воздействия на организм грудного ребенка.
Фертильность
Адекватных и хорошо контролируемых исследований по изучению влияния апротинина на фертильность мужчин и женщин не проводилось.
Пациентам с нарушением функции почек согласно накопленному к настоящему времени клиническому опыту, коррекция дозы не требуется.
Апротинин не следует применять при проведении аортокоронарного шунтирования (АКШ) в сочетании с другими сердечно-сосудистыми операциями, так как соотношение "польза/риск" применения апротинина при проведении других сердечно-сосудистых операций не установлено.
Мониторинг лабораторных показателей антикоагуляции в ходе применения АИК
Применение апротинина не снижает количества необходимого гепарина, поэтому очень важно, чтобы адекватная антикоагулянтная активность, обусловленная применением гепарина, поддерживалась во время терапии апротинином. У пациентов, получавших лечение апротинином, во время проведения операции и в течение нескольких часов после операции ожидается повышение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и целит-активированного времени свертывания крови (целит - АВС).
Поэтому показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) не следует использовать для контроля поддержания адекватной антикоагулянтной активности с помощью гепарина. У пациентов, подлежащих операции аортокоронарного шунтирования с применением апротинина, для поддержания адекватной антикоагулянтной активности рекомендуется использовать один из трех методов: активированное время свертывания крови (АВС), введение фиксированных доз гепарина или титрование доз гепарина (см. ниже). При использовании активированного времени свертывания (АВС) для поддержания адекватной антикоагулянтной активности, минимальная рекомендованная длительность ABC теста с целитом - 750 сек или ABC теста с каолином - 480 сек в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.
Дополнительная информация о применении в условиях искусственного кровообращения
Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности у пациентов при проведении операции аортокоронарного шунтирования с применением апротинина рекомендуется использование одного из следующих методов:
Активированное время свертывания крови
АСТ-тест не является стандартным тестом на коагуляцию; присутствие апротинина по-разному отражается на результатах теста в зависимости от вида теста. Кроме того, на результаты теста оказывают влияние различия, связанные с разведением, и температура, которая используется в условиях искусственного кровообращения. Было выявлено, что в присутствии апротинина значения АСТ-тестов с коалином не увеличиваются в той же степени как значения АСТ-тестов с использованием целита. Из-за различия в протоколах рекомендуется минимальная продолжительность АСТ-теста с целитом - 750 сек или АСТ-теста с каолином - 480 сек в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии. За консультацией в отношении интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина необходимо обратиться к производителю реактивов для АСТ-теста.
Введение фиксированных доз гепарина
Стандартная нагрузочная доза гепарина, которая вводится до катетеризации сердца, а также количество гепарина, добавленного в раствор первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительные дозы гепарина вводятся в режиме фиксированных доз с учетом массы тела пациента и продолжительности хирургического вмешательства в условиях искусственного кровообращения.
Определение уровней гепарина
Титрование протамина - метод, на который не оказывает влияния присутствие апротинина, и этот метод может быть использован для измерения уровней гепарина. Для определения нагрузочной дозы гепарина, до введения апротинина следует оценить ответ на дозу гепарина с применением метода титрования протамина. Дополнительное количество гепарина следует вводить с учетом уровней гепарина, измеренных с помощью метода титрования протамина. Уровни гепарина в условиях искусственного кровообращения не должны снижаться ниже уровня 2.7 Ед/мл (2 мг/кг) или ниже уровня, определенного при тестировании ответа на дозу гепарина, проводившемся до введения апротинина.
После отключения пациента, получавшего апротинин, от аппарата искусственного кровообращения, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется по количеству введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования протамина.
Важно: применение апротинина не снижает количества необходимого гепарина.
Сохранение трансплантата
Кровь из системы для введения апротинина не следует использовать для сохранения трансплантата.
Повторное введение апротинина
При применении апротинина требуется тщательная оценка соотношения "риск/польза", особенно у пациентов, ранее получавших апротинин (в том числе апротинин-содержащих фибриновых герметиков), так как у них может развиться аллергическая реакция (см. разделы "Противопоказания" и "Побочное действие"). Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения повторной дозы в течение первых 12 месяцев, имеются отдельные сообщения о случаях, когда анафилактические реакции возникали при повторном применении по истечении 12 месяцев. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии препараты для проведения стандартной неотложной терапии аллергических / анафилактических реакций.
Оценка риска возникновения аллергических реакций
Всем пациентам, которым планируется введение апротинина, необходимо сначала ввести пробную дозу для оценки наличия склонности к аллергическим реакциям (см. раздел "Режим дозирования"). Пробную дозу следует вводить пациенту только при наличии средств и оборудования для оказания экстренной помощи при остро развивающихся анафилактических реакциях.
Нарушение функции почек
Результаты недавних обсервационных исследований свидетельствуют о том, что применение апротинина может привести к нарушению функции почек, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек. Анализ всех плацебо контролируемых исследований с участием пациентов, которым проводилось аортокоронарное шунтирование, выявил повышение уровня креатинина в сыворотке крови >0.5 мг/дл по сравнению с исходным значением у пациентов, получавших апротинин (см. раздел "Фармакологическое действие"). Следовательно, перед применением апротинина у пациентов с нарушением функции почек или пациентам с наличием факторов риска развития нарушения функции почек (например, при одновременном применении с аминогликозидами) следует провести тщательную оценку соотношения "риск/польза".
У пациентов, получавших апротинин, отмечена повышенная частота развития почечной недостаточности и летальных исходов по сравнению с сопоставимой по возрасту и анамнезу контрольной группой, в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтное лечение гепарином (см. также выше).
Летальность
Информация о летальных исходах по данным рандомизированных клинических исследований представлена в разделе "Фармакологическое действие".
Связь между применением апротинина и повышенным количеством летальных исходов была обнаружена в некоторых нерандомизированных, обсервационных исследованиях (например, Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008) тогда как в других исследованиях такой связи не наблюдалось (например, Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti, 2009). В этих исследованиях, апротинин, как правило, вводился пациентам с более высоким риском летального исхода до проведения операции, по сравнению с пациентами в других группах лечения.
В большинстве исследований эти исходные различия в степени риска не учитывались должным образом, так же нет информации о влиянии этих факторов риска на результаты. Возможность интерпретации данных обсервационных исследований ограничена, взаимосвязь между повышенным уровнем смертности и применением апротинина нельзя ни подтвердить, ни опровергнуть. Таким образом, апротинин следует использовать только по зарегистрированному показанию, в ходе изолированных операций аортокоронарного шунтирования после тщательной оценки соотношения «риск/польза».
В своей статье Fergusson с соавторами в 2008 году проанализировал данные, полученные в ходе рандомизированного контролируемого клинического исследования "Сокращение объема кровопотери с применением антифибринолитиков в рандомизированном исследовании" (BART) и сделал вывод, что количество летальных исходов у пациентов, получавших апротинин, выше по сравнению с пациентами, получавшими транексамовую кислоту или аминокапроновую кислоту. Однако из-за некоторых различий в методологии (по результатам исследования BART) нельзя сделать каких-либо однозначных выводов о сердечно-сосудистых рисках.
Вспомогательные вещества
Препарат Гордокс® 100 000 КИЕ/мл раствор для инъекций содержит спирт бензиловый.
Спирт бензиловый может вызывать анафилактоидные реакции.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и на работу с механизмами
Не применимо.
Лечение: специфического антидота не существует.
Апротинин ингибирует действие тромболитических препаратов, в т.ч. стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы (р-ТАП = рекомбинантный тканевой активатор плазминогена), причем эффект ингибирования зависит от дозы препарата.
Применение апротинина может привести к нарушению функции почек - особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек.
Применение аминогликозидов также увеличивает риск развития нарушения функции почек.
Отпускается по рецепту
Препарат следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света при температуре не выше 30°С.
После вскрытия ампулы раствор для инъекций необходимо немедленно использовать.
Раствор для инъекций не следует использовать в случае помутнения содержимого ампулы.
Хранить в недоступном для детей месте.
Представительство в Республике Беларусь
220004 Минск, пр-т Победителей 5, оф. 505-510
Тел./факс: (375-17) 272-64-87
E-mail: drugsafety.by@gedeonrichter.eu
