ХАРТИЛ^® АМЛО (HARTIL AMLO)

Комбинированный антигипертензивный препарат.

Рамиприл

Механизм действия

Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (АПФ; кининаза II). В плазме крови и в тканях этот фермент катализирует преобразование ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, а также способствует деградации активного сосудорасширяющего вещества - брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и ингибирование деградации брадикинина приводит к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II стимулирует также высвобождение альдостерона, рамиприлат снижает секрецию альдостерона. Средний уровень ответа на монотерапию с назначением ингибитора АПФ был ниже в популяции пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция пациентов с артериальной гипертензией, и, как правило, с низким содержанием ренина), чем у пациентов других рас.

Фармакодинамическое действие

Применение рамиприла сопровождается заметным снижением ОПСС. Как правило, препарат не вызывает существенных изменений почечного кровотока и СКФ. Применение рамиприла сопровождается антигипертензивным действием, как в положении пациента стоя, так и в положении лежа, при этом препарат не вызывает компенсаторной тахикардии.

После однократного приема рамиприла внутрь, его антигипертензивное действие отмечается в пределах 1-2 ч, достигает максимума через 3-6 ч и длится в течение 24 ч. При ежедневном приеме рамиприла его антигипертензивный эффект постепенно увеличивается в течение 3-4 недель и сохраняется при длительном лечении.

Внезапная отмена рамиприла не сопровождается быстрым повышением АД.

Данные клинических исследований: двойная блокада РААС

В 2 клинических исследованиях ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) изучены преимущества комбинации ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II.

В исследование ONTARGET были включены пациенты с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или пациенты с сахарным диабетом 2 типа с выявленным органным поражением.

В исследование VA NEPHRON-D были включены пациенты с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

В этих исследованиях не выявлено каких-либо достоверных преимуществ в отношении клинических исходов со стороны почек, сердечно-сосудистой системы или c точки зрения смертности. В то же время комбинация ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II была связана с повышением риска гиперкалиемии, острым нарушением функции почек и/или артериальной гипотензией, по сравнению с монотерапией.

Т.к. фармакодинамический профиль ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II сходен, эти результаты также применимы и к другим ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не должны применяться в комбинации у пациентов с диабетической нефропатией.

В клиническом исследовании ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) изучали преимущество добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или обоими типами заболеваний. Исследование было досрочно остановлено вследствие повышения риска побочных эффектов. Смерть от сердечно-сосудистых причин или инсульта чаще наблюдалась в группе, получавшей алискирен, чем в группе плацебо. Аналогично, побочные эффекты и наиболее значимые серьезные побочные эффекты (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек) чаще имели место в группе, получавшей алискирен, чем в группе плацебо.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

В рандомизированом, двойном слепом исследовании с контролем плацебо с участием 244 педиатрических пациентов в возрасте 6-16 лет, страдающих артериальной гипертензией (первичная артериальная гипертензия – у 73% больных), пациентам рамиприл назначали в низких, средних или высоких дозах, чтобы концентрация рамиприлата соответствовала содержанию рамиприлата у взрослых при приеме препарата в дозах 1.25 мг, 5 мг и 20 мг с учетом массы тела. К концу 4-й недели рамиприл был неэффективен по конечной точке понижения систолического давления, но в самой высокой дозе понижал диастолическое давление. Как средние, так и высокие дозы приводили к значимому снижению систолического и диастолического давления у детей с подтвержденной артериальной гипертензией.

Такой эффект не наблюдался в 4-недельном, рандомизированном, двойном слепом исследовании с повышением доз с последующей отменой препарата, в котором участвовало 218 педиатрических пациентов в возрасте 6-16 лет (75% с первичной артериальной гипертензией). Результаты исследования указывали на умеренный рикошетный феномен после отмены препарата, но ни в одном интервале доз (низком 0.625-2.5 мг, среднем 2.5-10 мг и высоком 5-20 мг) систолическое и диастолическое давление не вернулись к исходным значениям, учитывая массу тела (результаты статически значимы). В исследуемой педиатрической популяции не наблюдалось линейной зависимости между дозой и ответом.

Амлодипин

Механизм действия амлодипина

Амлодипин ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция).

Механизм его антигипертензивного действия обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов, вызывающим снижение ОПСС.

Точный механизм, посредством которого амлодипин облегчает симптомы, в настоящее время полностью не установлен; считается, что имеют значение два направления:

1) расширение периферических артериол, и, таким образом, снижение ОПСС (постнагрузки). Поскольку препарат не вызывает рефлекторной тахикардии, потребление энергии миокардом и его потребность в обеспечении кислородом уменьшаются.

2) за счет расширения крупных коронарных артерий и артериол, как в интактных, так и в ишемизированных зонах сердечной мышцы, увеличивается доставка кислорода в миокард.

Благодаря описанному выше механизму, увеличивается снабжение миокарда кислородом даже при спазмах коронарных артерий (вариантная стенокардия или стенокардия Принцметала).

Фармакодинамическое действие

У пациентов с артериальной гипертензией амлодипин в суточной дозе (1 раз/сут) обеспечивает клинически значимое снижение АД в течение 24 ч (в положении лежа и стоя). Благодаря медленному началу действия и пролонгированному эффекту, препарат не вызывает резкого понижения АД.

У пациентов со стенокардией амлодипин в суточной дозе (1 раз/сут) повышает толерантность к физической нагрузке, задерживает развитие очередного приступа стенокардии и депрессии сегмента ST, обусловленной ишемией, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребление нитроглицерина.

Амлодипин не вызывает никаких неблагоприятных метаболических эффектов: не влияет на уровень липидов в плазме, уровень сахара в крови и уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, и его можно назначать пациентам с бронхиальной астмой.

Применение у пациентов с коронарной болезнью сердца (КБС)

Эффективность амлодипина для предотвращения клинических событий у больных КБС изучалась в независимом, многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании (1997 пациентов) CAMELOT(Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). 663 человека получали амлодипин в дозах 5-10 мг, 673 получали эналаприл в дохах 10-20 мг, а 655 пациентов получали плацебо в качестве дополнения к стандартной терапии статинами, бета-адреноблокаторами, диуретиками и аспирином на протяжении 2 лет. Результаты приводятся в таблице 1. Результаты исследования показали, что применение амлодипина связано с уменьшением частоты госпитализаций по поводу стенокардии и процедур реваскуляризации у больных КБС.

Таблица 1. Результаты клинически значимых результатов исследования CAMELOT

Частота сердечно-сосудистых явлений n (%)				Амлодипин в сравнении с плацебо
Клинические явления	Амлодипин	Плацебо	Эналаприл	Относительный риск (95%ДИ)	Значение p
Первичная конечная точка
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы	110 (16.6)	151 (23.1)	136 (20.2)	0.69 (0.54-0.88)	0.003
Индивидуальные составляющие
Коронарная реваскуляризация	78 (11.8)	103 (15.7)	95 (14.1)	0.73 (0.54-0.98)	0.03
Госпитализация по поводу стенокардии	51 (7.7)	84 (12.8)	86 (12.8)	0.58 (0.41-0.82)	0.002
Инфаркт миокарда без смертельного исхода	14 (2.1)	19 (2.9)	11 (1.6)	0.73 (0.37-1.46)	0.37
Инсульт или ТИА	6 (0.9)	12 (1.8)	8 (1.2)	0.50 (0.19-1.32)	0.15
Смерть по сердечно-сосудистым причинам	5 (0.8)	2 (0.3)	5 (0.7)	2.46 (0.48-12.7)	0.27
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности	3 (0.5)	5 (0.8)	4 (0.6)	0.59 (0.14-2.47)	0.46
Реанимация по поводу остановки сердца	0	4 (0.6)	1 (0.1)	NA	0.04
Новое заболевание периферических сосудов	5 (0.8)	2 (0.3)	8 (1.2)	2.6 (0.50-13.4)	0.24
Сокращения: ДИ – доверительный интервал; TИA– транзиторная ишемическая атака

Применение у пациентов с сердечной недостаточностью

Клинические исследования гемодинамики и контролируемые клинические исследования, основанные на физических нагрузках у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по NYHA, показали, что на основании переносимости физических нагрузок, фракции выброса левого желудочка и клинических симптомов, амлодипин не вызывал клинического ухудшения состояния этих пациентов.

В плацебо-контролируемом исследовании PRAISE пациентов с сердечной недостаточностью функциональных классов III-IV по NYHA, получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не повышает риск смертности или комбинированной смертности и заболеваемости при сердечной недостаточности.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании с последующим наблюдением за пациентами с сердечной недостаточностью функциональных классов III-IV по NYHA, без клинических симптомов и объективных признаков ИБС, которые получали стабильные дозы ингибиторов АПФ, препараты дигиталиса и диуретики, было установлено, что амлодипин не влияет на общую сердечно-сосудистую заболеваемость. В этой популяции пациентов более часто наблюдался отек легких.

Роль антигипертензивной терапии и понижения уровня липидов в профилактике инфаркта миокарда (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)

В рандомизированном, двойном слепом исследовании заболеваемости и смертности при легкой и умеренной артериальной гипертензии (ALLHAT) сравнивали эффективность новых методов лечения: амлодипина (блокатор кальциевых каналов) 2.5-10 мг/сут и лизиноприла (ингибитор АПФ) 10-40 мг/сут в комбинации с тиазидным диуретиком (хлорталидон 12.5-25 мг/сут) в качестве препаратов первого выбора.

33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше были рандомизированы и наблюдались в среднем в течение 4.9 лет. Все пациенты имели, по крайней мере, один фактор риска развития КСБ, включая ранее перенесенный инфаркт миокарда или инсульт (более чем за 6 месяцев до включения в исследование) или другие подтвержденные сердечно-сосудистые заболевания, вызванные атеросклерозом (всего 51.5%), сахарный диабет 2 типа (36.1%), уровень ЛПВП < 35 мг/100 мл (11.6%), гипертрофия левого желудочка, подтвержденная на ЭКГ или ЭхоКГ (20.9%) и курение в момент проведения исследования (21.9%).

Первичной точкой исследования была комбинированная точка по смертности, связанной с сердечной недостаточностью и несмертельным инфарктом миокарда. По первичной точке не было выявлено статистически значимых различий между терапией амлодипином и хлорталидоном: ОР 0.98 95% ДИ (0.90-1.07) p=0.65.

Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (как компонент комбинированной точки сердечно-сосудистых заболеваний) наблюдалось с достоверно более высокой частотой в группе, получавшей амлодипин, по сравнению с группой, получавшей хлорталидон (10.2% vs. 7.7%, ОР 1.38, 95% ДИ [1.25-1.52] p<0.001). В то же время, по смертности от любых причин не было выявлено значимых различий между группами амлодипина и хлорталидона (ОР 0.96 95% ДИ [0.89-1.02] p=0.20).

Дети и подростки в возрасте от 6 лет и старше

В клиническом исследовании у 268 детей и подростков в возрасте 6-17 лет, страдающих, в основном, вторичной артериальной гипертензией, сравнивали эффект амлодипина в дозах 2.5 мг и 5 мг с плацебо. Было показано, что, по сравнению с плацебо, обе дозы амлодипина понижали систолическое давление, однако результаты не были статистически значимы.

Долгосрочный эффект амлодипина на рост, созревание и общее развитие не изучался. Долгосрочный эффект амлодипина с точки зрения понижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у детей также неизвестен.

Рамиприл

Всасывание

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ: C_max в плазме достигается в течение одного часа. С учётом выведения мочи, уровень абсорбции составляет, по меньшей мере, 56% и не зависит от приема пищи. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приёма внутрь 2.5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45%.

Пик плазменной концентрации рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2-4 ч после приема рамиприла. Равновесное состояние плазменной концентрации рамиприлата достигается, примерно, на четвёртый день приёма рамиприла в терапевтической дозе.

Распределение

Связывание рамиприла с белками сыворотки крови составляет около 73%, а рамиприлата - около 56%.

Метаболизм

Рамиприл почти полностью метаболизируется в рамиприлат и в дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновую кислоту и в глюкурониды рамиприла и рамиприлата.

Выведение

Выводится главным образом почками в виде метаболитов.

Плазменные концентрации рамиприлата снижаются в полифазном режиме. Благодаря своему мощному насыщаемому связыванию с АПФ и слабой диссоциации с ферментом, рамиприлат демонстрирует продолжительную конечную фазу элиминации при очень низкой концентрации препарата в плазме.

После многократного приёма рамиприла по одной дозе в день, эффективный T_1/2 рамиприлата составил 13-17 ч (при дозировке 5-10 мг), а после снижения дозировки до 1.25-2.5 мг этот период удлинился. Это различие связано с насыщающей способностью фермента, который связывается с рамиприлатом.

После однократного приема дозы рамиприла признаков содержания рамиприла и его метаболитов в грудном молоке установлено не было. Однако влияние рамиприла на грудное молоко при многократном введении доз препарата остаётся невыясненным.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Почечная экскреция рамиприлата снижается у пациентов с нарушениями функции почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально зависим от клиренса креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые уменьшаются медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с нарушениями функции печени, метаболическое превращение рамиприла в рамиприлат замедляется вследствие снижения активности печеночных эстераз, а плазменные уровни рамиприла у этих пациентов повышаются. Пиковые значения концентрации рамиприлата у этих пациентов, однако, не отличаются от аналогичных показателей у пациентов с нормальной функцией печени.

Фармакокинетический профиль рамиприла изучался у 30 детей с гипертонией в возрасте 2-16 лет, с массой тела ≥ 10 кг. После назначения рамиприла в дозах 0,05 – 0,2 мг/кг рамиприл быстро и интенсивно метаболизировался с образованием рамиприлата. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме определялась спустя 2-3 часа после прием препарата. Клиренс рамиприлата сильно коррелировал с log массы тела (p<0.01) и с дозой(p<0.001).Клиренс и объем распределния возрастал с возрастом ребенка в каждой дозной группе. У детей доза 0,05 мг/кг соответствовала экспозиции,сравнимой с применением дозырамиприла 5 мг у взрослых, а доза 0,2 мг/кг у детей приводила к экспозиции, превышающей таковую при максимально рекомендуемой дозе 10 мг у взрослых

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из ЖКТ. C_max в сыворотке крови наблюдается через 6-12 ч. Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет, по различным оценкам, от 64% до 80%.

Распределение

V_d составляет, приблизительно, 21 л/кг (массы тела). Равновесная концентрация (5-15 нг/мл) достигается после 7-8 дней последовательного ежедневного приема препарата. В исследованиях с амлодипином invitroпоказано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 93-98% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

После приема амлодипина в ежедневной терапевтической дозе конечный период полувыведения составляет около 35 - 50 часов. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90 %) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 10% от неизмененного вещества и 60% неактивных метаболитов выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Время достижения пиковых концентраций амлодипина в плазме у пожилых и молодых пациентов совпадает. Клиренс амлодипина, как правило, уменьшается с увеличением показателя AUC и T_1/2 у пожилых пациентов. Увеличение показателя AUC и T_1/2 у пациентов с застойной сердечной недостаточности было таким, которое предполагалось для пациентов исследуемой возрастной группы.

Изменения плазменных концентраций амлодипина не связаны со степенью почечной недостаточности. Такие пациенты могут принимать обычные дозы амлодипина. Диализ амлодипина оказывается неэффективным.

Имеются лишь ограниченные клинические данные о применении амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции клиренс амлодипина понижается, T_1/2 удлиняется, а величина AUC повышается примерно на 40-60%.

— лечение пациентов с артериальной гипертензией, у которых до перехода на препарат Хартил^® Амло достигался адекватный контроль АД при одновременном применении рамиприла и амлодипина в тех же дозах.

Препарат принимают внутрь.

Рекомендуемая суточная доза - 1 капсула с установленной дозой. Хартил^® Амло следует принимать ежедневно, в одно и то же время суток, до или после еды. Не следует раздавливать или разжевывать капсулы.

Комбинированный препарат с установленной дозой не подходит для начального этапа терапии. Коррекцию дозы, в случае необходимости, следует проводить только с помощью соответствующих монокомпонентных препаратов, и лишь после установления адекватной дозы можно перейти к препарату Хартил^® Амло с требуемыми фиксированными дозами.

С осторожностью рекомендуется назначать препарат пациентам, принимающим мочегонные средства, из-за риска нарушения водно-электролитного баланса. Необходимо исследовать функцию почек и определить уровень калия в сыворотке крови.

Пациенты с нарушением функции печени

У данной категории пациентов возможно замедление выведения амлодипина. Точные рекомендации относительно дозы амлодипина не определены, но назначать препарат следует с особой осторожностью.

Лечение рамиприлом следует начинать только под тщательным врачебным наблюдением, а максимальная суточная доза должна составлять 2.5 мг. Рекомендуется назначать Хартил^® Амло только тем пациентам, которые при подборе дозы были переведены на прием 2.5 мг рамиприла в качестве оптимальной поддерживающей дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

Для того чтобы определить оптимальное сочетание начальной и поддерживающей дозы у данной категории пациентов дозу препарата следует подбирать путем индивидуального определения доз рамиприла и амлодипина. Нет необходимости в коррекции дозы амлодипина у пациентов с нарушениями функции почек.

Амлодипин не выводится в процессе диализа.Пациентам, проходящим процедуру диализа, амлодипин следует назначать с особой осторожностью.

Суточную дозу рамиприла у пациентов с почечной недостаточностью устанавливают с учетом клиренса креатинина (КК).

— При КК ≥60 мл/мин коррекция дозы не требуется; максимальная суточная доза составляет 10 мг.

— Пациентам с КК <60 мл/мин, а также пациентам с артериальной гипертензией, проходящим процедуру гемодиализа, Хартил^® Амло рекомендуется назначать только в том случае, если пациент был переведен на прием рамиприла в дозах 2.5 мг или 5 мг в качестве оптимальной поддерживающей дозы (установленной в процессе приема рамиприла). Пациентам, проходящим процедуру гемодиализа, следует принимать препарат спустя несколько часов после проведения гемодиализа.

В процессе лечения препаратом Хартил^® Амло следует контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови. В случае ухудшения функции почек применение препарата Хартил^® Амло следует прекратить, а его компоненты назначать в дозах, скорректированных надлежащим образом.

Пациенты пожилого возраста

Амлодипин можно назначать в обычной дозе, однако повышать дозу препарата следует с осторожностью.

Начальная доза рамиприла должна быть ниже обычной, а последующую коррекцию дозы следует проводить с осторожностью, из-за большого риска возникновения нежелательных эффектов.

Не рекомендуется назначать Хартил^® Амло очень ослабленным пациентам старческого возраста.

К профилю безопасности рамиприла относятся такие побочные эффекты как продолжительный сухой кашель и артериальная гипотензия. К тяжелым побочным реакциям относятся ангионевротический отек, гиперкалиемия, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи, а также нейтропения и агранулоцитоз.

При применении амлодипина наиболее часто наблюдаются сонливость, головокружение, головная боль, ощущение сильного сердцебиения, приливы с покраснением кожи лица, боль в животе, тошнота, отек голеностопного сустава, отеки и утомляемость.

Определение частоты побочных эффектов (MedDRA), возникавших при использовании компонентов препарата по отдельности: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (на основании имеющихся данных оценка невозможна).

Частота	Рамиприл	Амлодипин
Со стороны системы кроветворения
Нечасто	эозинофилия
Редко	уменьшение количества лейкцоцитов (в т.ч. нейтропения или агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов
Очень редко		лейкопения, тромбоцитопения
Неизвестно	поражение костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия
Со стороны иммунной системы
Очень редко		аллергические реакции
Неизвестно	анафилактические или анафилактоидные реакции, увеличение количества антиядерных антител
Со стороны эндокринной системы
Неизвестно	синдром неадекватной секреции АДГ
Со стороны обмена веществ
Часто	увеличение содержания калия в крови
Нечасто	анорексия, снижение аппетита	увеличение или уменьшение массы тела
Очень редко		гипергликемия
Неизвестно	уменьшение содержания натрия в крови
Психические расстройства
Нечасто	подавленное настроение, тревога, нервозность, беспокойство, нарушение сна, включая сонливость	изменения настроения (включая тревогу), бессонница, депрессия
Редко	спутанность сознания	спутанность сознания
Неизвестно	нарушение способности к концентрации внимания
Со стороны нервной системы
Часто	головная боль, головокружение	головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения)
Нечасто	головокружение (вертиго), парестезии, нарушение вкусовых восприятий	тремор, нарушение вкусовых восприятий, обморок, гипестезия, парестезии
Редко	тремор, нарушения равновесия.
Очень редко		гипертония, периферическая невропатия
Неизвестно	ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и транзиторные ишемии, нарушения психомоторных реакций, ощущение жжения, паросмия
Со стороны органа зрения
Часто		нарушения зрения (в т.ч. диплопия)
Нечасто	нарушения зрения, включая расплывчатость зрения.
Редко	конъюнктивит
Со стороны органа слуха и равновесия
Нечасто		звон в ушах
Редко	нарушения слуха, звон в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто	артериальная гипотензия, снижение ортостатического АД, обмороки	сердцебиение, прилив крови к лицу
Нечасто	ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, сердцебиение, периферические отеки, прилив крови к лицу	аритмии (в т.ч. брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий), артериальная гипотензия
Редко	сосудистый стеноз, гипоперфузия, васкулит
Очень редко		инфаркт миокарда, васкулит
Неизвестно	синдром Рейно
Со стороны дыхательной системы
Часто	сухой раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка	одышка
Нечасто	бронхоспазм, включая обострение течения астмы, заложенность носа	ринит кашель
Со стороны пищеварительной системы
Часто	воспалительные заболевания ЖКТ, расстройства пищеварения, дискомфортные ощущения в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота	тошнота, боль в животе, диспепсия, изменение моторики кишечника (в т.ч. диарея и запор)
Нечасто	панкреатит (сообщалось об очень редких случаях летального исхода, связанных с применением ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек кишечника, боли в верхней части живота, включая гастрит, запоры, ощущение сухости во рту.	рвота, ощущение сухости во рту
Редко	глоссит
Очень редко		панкреатит, гастрит, гиперплазия десен
Неизвестно	афтозный стоматит
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто	повышение активности печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина
Редко	холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения
Очень редко		желтуха*, гепатит*, повышение активности печеночных ферментов
Неизвестно	острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (летальный исход наблюдался в исключительных случаях)
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	сыпь, в частности, макуло-папулезного характера
Нечасто	зуд, потливость	алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенная потливость, зуд, сыпь, экзантема,
Редко	эксфолиативный дерматит, онихолизис
Очень редко	реакции фоточувствительности	ангионевротический отек, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фотосенсибилизация
Неизвестно	токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, пузырчатка, ухудшение течения псориаза, псориазоформный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема и энантема, алопеция
Аллергические реакции
Нечасто	в исключительных случаях, ангионевротический отек, вызывающий нарушение проходимости дыхательных путей с последующим летальным исходом;	крапивница
Редко	крапивница
Со стороны костно-мышечной системы
Часто	мышечные спазмы, миалгии	отечность голеностопного сустава, мышечные спазмы
Нечасто	артралгия	артралгии, миалгии, боли в спине
Со стороны мочевыделительной системы
Нечасто	почечная недостаточность, в т.ч. острая почечная недостаточность, увеличение объема мочи, тяжелая форма протеинурии, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина крови	расстройство мочеиспускания, никтурия, повышение частоты позывов на мочеиспускание
Со стороны половой системы и молочной железы
Нечасто	транзиторная эректильная импотенция, снижение либидо	импотенция, гинекомастия
Неизвестно	гинекомастия
Общие реакции
Очень часто		отеки
Часто	боль в груди, усталость	усталость астения
Нечасто	гипертермия	боль в груди, слабость, боль, недомогание
Редко	астения

*в большинстве случаев с холестазом

В случае возникновения побочных реакций, в т.ч. не указанных в данной инструкции, следует прекратить применение лекарственного средства.

В пострегистрационном периоде важна любая информация о возможных побочных реакциях, поскольку эти сообщения помогают постоянно отслеживать безопасность препарата. Сотрудники сферы здравоохранения обязаны сообщать о любых подозрениях на побочные реакции в местные органы фармаконадзора.

Рамиприл

— ангионевротический отек (наследственный, идиопатический или возникший на почве предыдущего ангионевротического отека, вызванного применением ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II) в анамнезе;

— экстракорпоральное лечение, сопровождающееся контактом крови с отрицательно заряженными поверхностями;

— выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной действующей почки;

— II и III триместры беременности;

— состояние, сопровождающееся артериальной гипотензией, или с нестабильной гемодинамикой.

Амлодипин

— тяжелая форма артериальной гипотензии;

— шок (в т.ч., кардиогенный шок);

— сужение сосудов, препятствующее оттоку крови из левого желудочка (например, аортальный стеноз тяжелой степени);

— гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенного острого инфаркта миокарда.

Рамиприл/амлодипин

— повышенная чувствительность к амлодипину, к производным дигидропиридина, к рамиприлу, ингибиторам АПФ или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата;

— одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов, страдающих сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ<60 мл/мин/1.73 м²).

Рамиприл

Не рекомендуется применение ингибиторов АПФ в I триместре беременности, во II и III триместрах применение ингибиторов АПФ противопоказано.

Эпидемиологические данные, свидетельствующие о риске тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в I триместре беременности, не являются достаточно убедительными, однако не следует исключать незначительное увеличение такого риска. Если существует необходимость продолжения терапии с применением ингибиторов АПФ/блокаторов рецепторов ангиотензина II, то у пациенток, планирующих беременность, следует изменить терапевтический режим на альтернативное антигипертензивное лечение, которое отвечает требованиям безопасности при беременности. При подтверждении беременности лечение с применением ингибиторов АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

При применении ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности, как известно, наблюдается фетотоксическое действие (нарушение функции почек, олигогидрамнион, задержка окостенения костей черепа) и неонатальная токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае если прием ингибитора АПФ осуществлялся со II триместра беременности, рекомендуется УЗИ функции почек и костей черепа новорожденного. У новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, требуется тщательное наблюдение на предмет возможного развития артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

В связи с недостаточным количеством информации в отношении применения рамиприла в период лактации применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендуется. Предпочтительно назначение альтернативных методов терапии с установленным профилем безопасности во время кормления грудью, особенно для новорожденных и недоношенных младенцев.

Амлодипин

Не установлена безопасность применения амлодипина у беременных женщин. В экспериментальных исследованиях влияния на репродуктивную сферу у крыс показано отсутствие признаков токсичности, за исключением более поздних родов и большей их продолжительности, при введении в дозах, которые в 50 раз превышают максимальную рекомендуемую дозу для человека. Применение амлодипина возможно при отсутствии более безопасных альтернативных средств и когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли амлодипин с грудным молоком у человека. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания амлодипином следует принимать с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии амлодипином для матери.

C осторожностью применяется при нарушениях функции печени

C осторожностью применяется при нарушениях функции почек

C осторожностью применяется пожилыми пациентами

Противопоказан для детей

Рамиприл

Пациенты с повышенным риском возникновения артериальной гипотензии

— Пациенты с повышенной активностью РААС: имеется существенный риск острого падения АД и ухудшения функции почек вследствие ингибирования АПФ, особенно, когда ингибиторы АПФ или сопутствующие мочегонные средства назначаются впервые, или впервые происходит повышение их доз.

Если имеется риск проявлений повышенной активности РААС, то следует, при необходимости, обеспечить медицинское наблюдение, в т.ч. мониторинг АД у пациентов:

- с тяжелой артериальной гипертензией;

- с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;

- с гемодинамически выраженным затрудненным притоком или оттоком из левого желудочка (например, стеноз аорты или митрального клапана);

- с односторонним стенозом почечной артерии при функционирующей второй почке;

- с существующими (или возможными) нарушениями водно-электролитного баланса (включая пациентов, принимающих мочегонные средства);

- с циррозом печени и/или асцитом;

- перенесших сложную хирургическую операцию, или подвергавшихся анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию.

В целом, рекомендуется проведение коррекции состояний обезвоживания, гиповолемии или дефицита солей до начала лечения (у больных с сердечной недостаточностью, однако следует тщательно оценить пользу и риск таких мероприятий, с учетом риска перегрузки объемом).

— у пациентов с транзиторной (преходящей) или постоянной сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда;

— у пациентов с риском развития кардиальной или церебральной ишемии или в случаях острой гипотензии.

На начальном этапе лечения требуется организация специального медицинского наблюдения.

Двойная блокада РААС

Двойная блокада РААС с применением ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с монотерапией. Двойная блокада РААС с применением ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется, особенно пациентам с диабетической нефропатией.

В отдельных случаях, когда совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II абсолютно показано, необходим тщательный медицинский контроль и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса, АД. Это относится к применению кандесартана или валсартана в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Проведение двойной блокады РААС под тщательным наблюдением специалиста и обязательным мониторингом функции почек, водно-электролитного баланса и АД, возможно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью при непереносимости антагонистов альдостерона (спиронолактона), у которых сохраняются симптомы хронической сердечной недостаточности, несмотря на проведение иной адекватной терапии.

Хирургическое вмешательство

Рекомендуется, по возможности, прекратить применение ингибиторов АПФ, таких как рамиприл, за 1 день до операции.

Мониторинг функции почек

Функцию почек необходимо исследовать до начала и во время лечения, дозу препарата следует корректировать, особенно, в первые недели лечения. У пациентов с почечной недостаточностью необходимо проведение особо тщательного контроля. Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.

Ангионевротический отек

Сообщалось о возникновении ангионевротического отека у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, в т.ч. рамиприл.

При возникновении ангионевротического отека применение рамиприла следует прекратить и немедленно начать проведение неотложной терапии. Пациент должен находиться под наблюдением, по меньшей мере, на протяжении 12-24 ч, вплоть до полного разрешения симптомов.

Сообщалось о возникновении кишечного ангионевротического отека у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, в т.ч. рамиприл.

Эти пациенты жаловались на боли в области живота (с симптомами тошноты или рвоты, либо без таковых).

Анафилактические реакции

Применение ингибиторов АПФ повышает вероятность анафилактических и анафилактоидных реакций (и степень их тяжести) на яды насекомых и другие аллергены. До завершения десенсибилизации следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема рамиприла.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в т.ч. рамиприл, наблюдалась гиперкалиемия. В группу пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии входят пациенты с почечной недостаточностью, пациенты пожилого возраста (старше 70 лет), пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, или пациенты, которые принимают соли калия, калийсодержащие диуретики и другие активные вещества, способствующие повышению уровня калия в плазме крови, а также пациенты при таких состояниях, как обезвоживание, острая сердечная недостаточность или метаболический ацидоз. Если одновременное применение вышеупомянутых лекарственных средств будет признано целесообразным, то рекомендуется проведение регулярного контроля уровня калия в сыворотке крови.

Гипонатриемия

Синдром неадекватной секреции АДГ с последующей гипонатриемией наблюдался у некоторых пациентов, получавших рамиприл. У пациентов пожилого возраста и в случае повышенного риска развития гипонатриемии рекомендуется регулярный контроль содержания натрия в сыворотке крови.

Нейтропения/агранулоцитоз

Поступали редкие сообщения о случаях нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии, а также о депрессии костного мозга. Для возможно более раннего обнаружения лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов. Рекомендуется более частый контроль на начальном этапе лечения и среди пациентов с нарушениями функции почек, а также у пациентов с сопутствующими коллагенозами (например, красной волчанкой или склеродермией), и у всех пациентов, принимавших другие лекарственные средства, которые могли вызывать изменения картины крови.

Этнические различия

Ингибиторы АПФ способствуют повышению частоты возникновения ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, по сравнению с пациентами с другим цветом кожи.

Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может проявлять меньшую эффективность при снижении АД у пациентов негроидной расы, в сравнении с пациентами с других рас. Возможно, это происходит из-за высокой распространенности артериальной гипертензии с низким уровнем ренина в популяции негроидной расы, страдающих артериальной гипертензией.

Кашель

Имеются сообщения о возникновении кашля после приема ингибиторов АПФ. Характерной особенностью кашля является его сухость и стойкость, а также исчезновение его проявлений после прекращения терапии. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, следует рассматривать в рамках дифференциальной диагностики кашля.

Амлодипин

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Применение у пациентов с сердечной недостаточностью

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечной недостаточностью. В ходе продолжительного плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III и IV ФК по классификации NYHA) были зарегистрированы случаи отека легких, частота возникновения которых была выше в группе с назначением амлодипина, в сравнении с группой плацебо, но это не сопровождалось более тяжелой сердечной недостаточностью.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени T_1/2 амлодипина удлиняется; рекомендации по изменению дозы отсутствуют. У этой категории пациентов препарат следует применять с осторожностью.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек

Пациенты с нарушениями функции почек могут принимать амлодипин в обычных дозах. Изменения плазменных концентраций амлодипина концентрации не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин при диализе не выводится.

Другие указания

Какое-либо влияние амлодипина на изменение показателей лабораторных исследований не установлено.

Использование в педиатрии

Не рекомендуется назначать Хартил^® Амло детям и подросткам младше 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения препарата в этой группе пациентов не определена.

Вспомогательные вещества

В оболочке капсул 5 мг/5 мг и 10 мг/5 мг находится красный очаровательный (allura red АС-FD&C Red 40 Е129, а в оболочке капсул 5 мг/10 мг и 10 мг/10 мг находится азорубин (кармуазин) (Е122). Эти красители могут вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения АД, такие как головокружение) могут нарушить способность пациента к сосредоточению внимания и своевременному реагированию, и, следовательно, повышают степень риска в ситуациях, когда эти способности особенно важны (например, при управлении транспортным средством или обслуживании машин и механизмов).

В особенности, это может происходить в начале лечения или при замене других препаратов. После приема первой дозы препарата или последующего увеличения его дозировки не рекомендуется управлять транспортными средствами или обслуживать машины и механизмы в течение нескольких часов.

Доклинические исследования безопасности

Рамиприл

При пероральном введении рамиприла грызунам и собакам было установлено, что препарат не вызывает острой токсичности у животных. Исследования с использованием продолжительного перорального введения препарата были проведены на крысах, собаках и обезьянах. У всех трех видов животных были зарегистрированы сдвиги плазменных концентраций электролитов и изменения картины крови.

Как свидетельство фармакодинамической активности рамиприла, было отмечено развитие гипертрофии почечного юкстагломерулярного комплекса у собак и обезьян при суточной дозе 250 мг/кг/сут. Крысы, собаки и обезьяны переносили введение ежедневных доз 2, 2.5 и 8 мг/кг (массы тела)/сут, соответственно, без вредных последствий.

Исследования токсического воздействия препарата на репродуктивную сферу у крыс, кроликов и обезьян не выявило какого-либо тератогенного действия рамиприла. Ни у самцов, ни у самок крыс не наблюдались изменения фертильности.

Введение рамиприла самкам крыс в фетальный период и в период лактации в суточной дозе 50 мг/кг массы тела (или выше) сопровождалось необратимыми поражениями почек (расширением почечной лоханки) плодов. У очень молодых крыс однократная доза рамиприла вызывала необратимое поражение почек.

В ходе широкомасштабных исследований с использованием нескольких тест-систем признаков мутагенности или генотоксичности рамиприла обнаружено не было.

Амлодипин

Канцерогенез. У крыс и мышей, которым на протяжении до 2 лет добавляли в корма амлодипина малеат в концентрациях, которые соответствовали ежедневному уровню дозирования 0.5, 1.25 и 2.5 мг амлодипина/кг (массы тела)/сут, канцерогенное действие препарата отмечено не было. Самая высокая доза у мышей (в пересчете на мг/м²) была сопоставима с максимальной рекомендуемой дозой для человека (МРДЧ), составляющей 10 мг амлодипина в сут. Самая высокая доза у крыс (в пересчете на мг/м²) примерно в 2 раза превышала МРДЧ.

Мутагенез. В ходе исследований амлодипина малеата признаков мутагенности, вызванной применением препарата, выявлено не было, как на генном уровне, так и на уровне хромосом.

Снижение фертильности. Фертильность у крыс, получавших перорально амлодипина малеат в дозе до 10 мг/кг/сут (что, в пересчете на мг/м², в 8 раз превышало МРДЧ, составляющую 10 мг/сут) нарушена не была.

Рамиприл

Симптомы: возможны проявления чрезмерной периферической вазодилатации (с выраженной артериальной гипотензией и картиной шока), брадикардия, нарушения электролитного баланса и почечная недостаточность.

Лечение: если препарат был принят недавно - промывание желудка, прием адсорбентов. Постоянный контроль состояния пациента, проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Меры по восстановлению стабильности гемодинамических показателей, в т.ч. назначение альфа₁-адреномиметиков или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо удаляется из системного кровотока при гемодиализе.

Амлодипин

Опыт преднамеренной передозировки препарата у людей ограничен.

Симптомы: имеющиеся данные позволяют предположить, что передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и возможной рефлекторной тахикардии. Сообщалось также о возникновении выраженного и длительного снижения АД, вплоть до развития шока с летальным исходом.

Лечение: при клинически выраженной гипотензии, вызванной передозировкой амлодипина, необходимо уложить пациента с приподнятыми вверх ногами и принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль функции сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи. При отсутствии противопоказаний возможно применение сосудосуживающих средств, с целью восстановления сосудистого тонуса и АД. В/в введение глюконата кальция может быть эффективным для устранения блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях может оказаться полезным промывание желудка. В исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что применение активированного угля в течение 2 ч после приема 10 мг амлодипина значительно уменьшало его абсорбцию. Поскольку амлодипин в высокой степени связывается с белками, то проведение гемодиализа неэффективно.

Рамиприл

Совместное применение противопоказано

Экстракорпоральные процедуры, сопровождающиеся контактом крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ через высокопроницаемые мембраны (например, мембраны из полиакрилонитриловых соединений), гемофильтрация или аферез ЛПНП с использованием сульфата декстрана, из-за повышенной опасности развития тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций. Если такое лечение необходимо, то следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа мембран для диализа или антигипертензивных средств другой категории.

Алискирен: у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек повышается риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, а также сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Совместное применение не рекомендуется

Алискирен: при отсутствии сахарного диабета или нарушения функции почек повышается риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, а также сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

При совместном применении требуется осторожность

На основе имеющихся данных клинических исследований, двойная блокада РААС с применением ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется, особенно пациентам с диабетической нефропатией, т.к. это связано с повышением частоты побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности), по сравнению с применением блокаторов РААС в качестве монотерапии.

У пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (СКФ<60 мл/мин/1.73 м² одновременное применение алискирена с ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II противопоказано.

В отдельных случаях, когда совместное применение ингибитора АПФ и блокатора рецепторов ангиотензина II абсолютно показано, необходим тщательный медицинский контроль и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса, АД.

Некоторые препараты или классы препаратов способны повышать частоту развития гиперкалиемии. К ним относятся алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II , НПВП, гепарины, иммуносупрессоры (такие как циклоспорин или такролимус), триметоприм. Совместное применение таких препаратов повышает риск гиперкалиемии.

При одновременном приеме с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками и другими активными веществами, повышающими плазменные уровни калия (в т.ч. с антагонистами рецепторов ангиотензина II, триметопримом, такролимусом, циклоспорином) возможно развитие гиперкалиемии, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Антигипертензивные препараты (например, диуретики) и другие средства, которые могут уменьшать АД (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, обезболивающие средства, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): возможно потенцирование риска артериальной гипотензии.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, адреналин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприла: рекомендуется проведение мониторинга АД.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие препараты, которые могут изменить количество клеток крови: повышенная вероятность развития гематологических реакций.

Соли лития: при одновременном приеме ингибиторов АПФ с препаратами лития возможно уменьшение его выведения и, соответственно, повышение концентрации лития в крови с последующим увеличением его токсичности. Необходим регулярный контроль уровня лития.

Гипогликемические средства, включая инсулин: могут развиться гипогликемические реакции. Рекомендуется строго контролировать уровень глюкозы в крови.

НПВС и ацетилсалициловая кислота: возможно снижение антигипертензивного эффекта рамиприла. Кроме того, сочетанное применение ингибиторов АПФ и НПВС может вызвать развитие гиперкалиемии и повысить риск нарушения функции почек.

По данным литературы, у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, с сердечной недостаточностью или сахарным диабетом, сопровождающимся органными изменениями, совместное применение ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II связано с повышенной частотой артериальной гипотензии, синкопе, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая почечную недостаточность), по сравнению с применением препаратов блокаторов РААС по отдельности. Двойная блокада РААС (т.е. сочетание ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II) возможна только в индивидуально определяемых случаях и под тщательным контролем функции почек, уровня калия и АД.

Амлодипин

Препарат безопасно совместим с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, нитратами пролонгированного действия, сублингвальными лекарственными формами нитроглицерина, нестероидными противовоспалительными препаратами, антибиотиками и пероральными гипогликемическими препаратами.

Влияние других лекарственных средств на амлодипин

Ингибиторы CYP3A4: при сочетанном применении препарата с ингибитором CYP3A4 эритромицином у молодых пациентов и дилтиаземом у пожилых пациентов, соответственно, плазменная концентрация амлодипина повышается, соответственно, на 22% и 50%. Однако клиническое значение этого обстоятельства остается невыясненным. Нельзя исключать того, что мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать плазменные концентрации амлодипина в большей степени, чем дилтиазем. Амлодипин следует использовать с осторожностью при совместном назначении с ингибиторами CYP3A4. Однако сообщения о каких-либо побочных эффектах, связанных с подобным взаимодействием, не поступали.

Индукторы CYP3A4: данные о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин отсутствуют. Сочетанное применение препарата с индукторами CYP3A4 (например, рифампицином или зверобоем продырявленным) может понизить плазменную концентрацию амлодипина. Амлодипин следует использовать с осторожностью при совместном назначении с индукторами CYP3A4.

В ходе клинических исследований взаимодействия с лекарственными веществами, сочетанное применение амлодипина с грейпфрутовым соком, циметидином, алюминием/магнием (антацидными препаратами) и силденафилом не влияло на фармакокинетику амлодипина.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Сочетанное применение амлодипина с другими антигипертензивными средствами усиливает их терапевтическую эффективность.

В ходе клинических исследований взаимодействия с лекарственными веществами, амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола (этилового спирта), варфарина.

Такролимус: при совместном применении с амлодипином имеется риск повышения уровня такролимуса в крови, однако фармакокинетический механизм этого взаимодействия полностью не исследован. С целью предупреждения токсических эффектов такролимуса, при назначении амлодипина пациентам, получающим такролимус, следует проводить тщательный мониторинг АД и, при необходимости, изменять дозы такролимуса.

Циклоспорин: не проводилось исследований взаимодействия амлодипина с циклоспорином ни у здоровых добровольцев, ни в других популяциях, за исключением пациентов с пересаженной почкой, у которых наблюдалось значительно варьирующее повышение (0-40%) минимальной концентрации циклоспорина.

Симвастатин: совместное применение повторных доз амлодипина 10 мг с симвастатином 80 мг привело к повышению экспозиции симвастатина на 77%, по сравнению с монотерапией симвастатином. У пациентов, принимающих симвастатин, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности – 3 года.