Описание препарата ГЕМАПИКС (HEMAPIX)

Антикоагулянт прямого действия, селективный ингибитор фактора свертывания крови Xa.

Механизм действия апиксабана заключается в ингибировании активности фактора свертывания крови Xa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Для реализации антитромботического эффекта апиксабана не требуется присутствие антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный фактор свертывания Xa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности фактора свертывания Xa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. Апиксабан изменяет значения показателей системы свертывания крови: удлиняет протромбиновое время, MHO и АЧТВ.

После приема внутрь апиксабан быстро всасывается из ЖКТ. C_max достигается в течение 3-4 ч. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. Прием пищи не оказывает влияния на AUC или C_max апиксабана. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах более 25 мг отмечается уменьшением всасывания, что сопровождается снижением биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариабельности составляют 20% и 30%).

Связывание апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, V_ss - приблизительно 21 л.

Около 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов, большая часть - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3.3 л/ч, T_1/2 - около 12 ч. О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

• для дозировки 2.5 мг: профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у взрослых пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.
• для всех дозировок: 1) профилактика инсультов, системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска, таких как предшествующий инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации NYHA); 2) лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Профилактика ВТЭО: плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава
Рекомендуемая доза апиксабана составляет 2.5 мг два раза в сутки. Первую дозу следует принять в течение 12-24 часов после операции.
При выборе времени приема препарата в указанном интервале врачи могут руководствоваться соображениями потенциальной пользы более раннего начала антикоагулянтной терапии для профилактики ВТЭО и риска кровотечения после вмешательства.
Для пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава

Рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней.

Для пациентов после эндопротезирования коленного сустава

Рекомендуемая длительность терапии составляет от 10 до 14 дней.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП

Рекомендуемая доза апиксабана составляет 5 мг два раза в сутки.

Снижение дозы
Рекомендуемая доза апиксабана для пациентов с НКФП и как минимум двумя из следующих факторов риска: возраст ≥80 лет, масса тела ≤ 60 кг или концентрация креатинина в сыворотке крови ≥1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) составляет 2.5 мг два раза в сутки.
Терапия должна быть продолжительной.
Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лечение ВТЭО)

Рекомендуемая доза апиксабана для лечения острого ТГВ и лечения ТЭЛА составляет 10 мг перорально два раза в сутки в течение первых 7 дней, а затем 5 мг перорально два раза в сутки. В соответствии с имеющимися медицинскими рекомендациями короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна основываться на временных факторах риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма или иммобилизация).

Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА составляет 2.5 мг перорально два раза в сутки. Когда показана профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА, прием препарата в дозе 2.5 мг перорально два раза в сутки следует начинать после завершения 6-месячного курса лечения апиксабаном в дозировке 5 мг два раза в сутки или другим антикоагулянтом, как указано ниже.

Лечение ТГВ и ТЭЛА: первоначально - 10 мг два раза в сутки первые 7 дней, максимальная суточная доза - 20 мг; затем - 5 мг два раза в сутки, максимальная суточная доза - 20 мг.

Профилактика рецидивирующих ТГВ и (или) ТЭЛА после завершения 6-ти месячного курса лечения ТГВ или ТЭЛА: 2.5 мг два раза в сутки, максимальная суточная доза - 5 мг.

Продолжительность терапии в целом следует подбирать индивидуально после тщательной оценки пользы лечения по сравнению с риском возникновения кровотечения.

В случае пропуска приема препарата пациент должен его немедленно принять и затем продолжить прием препарата в режиме два раза в сутки.

Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на апиксабан (и наоборот) может осуществляться в момент, когда запланирован прием следующей дозы. Одновременно применять эти лекарственные препараты не следует.

Переход с терапии антагонистами витамина К (АВК) на апиксабан

При переводе пациентов с терапии антагонистами витамина К (АВК) на апиксабан следует прекратить прием варфарина или других АВК и начать прием апиксабана, когда значение международного нормализованного отношения (МНО) будет меньше 2.

Переход на АВК

При переводе пациентов с терапии апиксабаном на АВК следует продолжать прием апиксабана в течение не менее двух дней после начала терапии АВК. После 2 дней одновременного применения апиксабана и АВК следует определить значение МНО до приема следующей по графику дозы апиксабана. Одновременный прием апиксабана и АВК следует продолжать до достижения значения МНО > 2.

Пациенты с почечной недостаточностью
В отношении пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью действуют следующие рекомендации:
— для профилактики ВТЭО после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (только для дозировки 2.5 мг), лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА коррекции дозы не требуется ;
— для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом ≥80 лет или массой тела ≤60 кг требуется снижение дозы как указано выше в подразделе «Снижение дозы». При отсутствии других критериев снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции дозы не требуется.
В отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) действуют следующие рекомендации:
— для профилактики ВТЭО после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА апиксабан следует принимать с осторожностью;
— для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП пациенты должны получать сниженную дозу апиксабана 2.5 мг два раза в сутки.
В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин или находящихся на диализе, его применение для данной группы пациентов не рекомендуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Прием апиксабана противопоказан пациентам с заболеванием печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения.
Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пью), однако коррекция дозы препарата не требуется.
Для пациентов с повышенной активностью ферментов печени (АЛТ/АСТ более чем в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН)) или общим билирубином в 1.5 раза и более выше ВГН апиксабан следует применять с осторожностью. Перед началом терапии апиксабаном следует оценить функцию печени.

НКФП - коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, когда пациент соответствует критериям необходимости снижения дозы (см. подраздел «Снижение дозы»).

Доза не зависит от массы тела и пола пациента. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется. Однако следует помнить, что пациенты с низкой массой тела и пожилые пациенты имеют более выскоий риск кровотечений.

Пациенты могут продолжать принимать апиксабан во время выполнения катетерной абляции.

Пациенты, подвергающиеся кардиоверсии

Пациенты с НКФП, которые нуждаются в проведении кардиоверсии, могут начать или продолжать терапию апиксабаном.

У пациентов, ранее не получавших лечение антикоагулянтами, следует рассмотреть возможность исключения тромбоза левого предсердия с помощью визуализационных методов исследования (например, чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) или компьютерной томографии (КТ)) перед выполнением кардиоверсии в соответствии с общепринятыми медицинскими руководствами.

Пациенты, которые начинают лечение апиксабаном, должны получать препарат в дозе 5 мг два раза в сутки в течение не менее 2.5 дней (5 однократных доз) перед выполнением кардиоверсии для обеспечения надлежащего антикоагулянтного эффекта. Режим дозирования необходимо сократить до 2.5 мг апиксабана два раза в сутки в течение не менее 2.5 дней (5 однократных доз), если пациент соответствует критериям для снижения дозы препарата.

Если проведение кардиоверсии требуется до получения, как указано выше, 5 доз, следует принять начальную нагрузочную дозу 10 мг, с последующим приемом 5 мг два раза в сутки. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2.5 мг 2 раза в сутки, если пациент соответствует критериям снижения дозы. Начальная нагрузочная доза должна быть принята не менее чем за 2 часа до начала кардиоверсии.

В отношении всех пациентов, которым выполняют кардиоверсию, перед проведением процедуры необходимо получить подтверждение, что пациент принял апиксабан согласно предписанию. При принятии решений об инициации и продолжительности лечения следует принимать во внимание рекомендации признанных руководств по антикоагулянтной терапии пациентов, проходящих кардиоверсию.

Пациенты с НКФП и острым коронарным синдромом (ОКС) и/или перенесшим чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)

Имеется ограниченный опыт терапии апиксабаном в рекомендуемой дозе для пациентов с НКФП при использовании в сочетании с антиагрегантами у пациентов с ОКС и/или перенесших ЧКВ после достижения гемостаза.

Безопасность и эффективность апиксабана у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Способ применения

Принимают внутрь, независимо от приема пищи, проглатывают, запивая водой.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку можно измельчить и суспендировать в воде, 5% растворе глюкозы или яблочном соке, или смешать с яблочным пюре и немедленно принять внутрь. Апиксабан в таблетках можно размельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5% растворе глюкозы и немедленно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд.

Безопасность апиксабана была исследована в 7 клинических исследованиях III фазы, включающими более 21000 пациентов: более 5000 пациентов в исследованиях профилактики ВТЭО, более 11000 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и более 4000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭО, при среднем суммарном приеме 20 дней, 1.7 года и 221 день, соответственно.

Частыми нежелательными реакциями являлись кровотечение, кровоподтёк, носовое кровотечение и гематома. В исследованиях профилактики ВТЭО в общей сложности 11% пациентов, получавших по 2.5 мг апиксабана два раза в день, имели нежелательные реакции. Общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением на фоне приема апиксабана, составила 10% в исследованиях апиксабана в сопоставлении с эноксапарином.

В исследованиях профилактики осложнений неклапанной фибрилляцией предсердий общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением на фоне приема апиксабана, составила 24.3% в исследовании апиксабана в сопоставлении с варфарином, и 9.6% в исследовании апиксабана в сопоставлении с ацетилсалициловой кислоты (АСК). В исследовании апиксабана в сопоставлении с варфарином частота возникновения массивных желудочно - кишечных кровотечений в соответствии с критериями ISTH (включая кровотечения в верхних и нижних отделах ЖКТ, а также ректальное кровотечение) на фоне приема апиксабана составляла 0.76% в год. Частота серьезных внутриглазных кровоизлияний по критериям ISTH на фоне приема апиксабана составляла 0.18% в год.

В исследованиях лечения ВТЭО общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением на фоне приема апиксабана, составила 15.6% в исследовании апиксабана в сопоставлении с эноксапарином/варфарином, и 13.3% в исследовании апиксабана в сравнении с плацебо.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия (в т.ч. послеоперационная и постгеморрагическая, сопровождающаяся соответствующими изменениями результатов лабораторных исследований); нечасто, часто (для терапии ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА) - тромбоцитопения (в т.ч. снижение количества тромбоцитов).

Аллергические реакции: нечасто, редко (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе) - гиперчувствительность; нечасто - зуд; частота неизвестна - ангиоотек.

Со стороны органа зрения: часто, редко (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе), нечасто (для терапии ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА) - тромбоцитопения (в т.ч. снижение количества тромбоцитов) - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву).

Со стороны нервной системы: нечасто, частота неизвестна (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе), редко (для терапии ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА) - внутримозговое кровоизлияние.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - кровотечение (в т.ч. гематома, вагинальные и уретральные кровотечения); нечасто, часто (при профилактике инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска) - артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры); частота неизвестна, нечасто (при профилактике инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска) - артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры) - внутрибрюшное кровотечение

Со стороны дыхательной системы: часто, нечасто (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе) - носовое кровотечение;нечасто, редко (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе) - кровохарканье; редко, частота неизвестна (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе) - кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; часто, нечасто (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе) - желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. рвота с примесью крови и мелена); нечасто - наличие неизмененной крови в кале, повышение активности АСТ, ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови; часто, редко (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе) - ректальное кровотечение, кровотечение из десен; часто, нечасто (при профилактике инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска), частота неизвестна (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе) - кровотечение изо рта; забрющинное кровотечение - частота неизвестна, редко (при профилактике инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска); геморроидальное кровотеение - нечасто, частота неизвестна - (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе); повышение активности АЛТ - нечасто, часто (для терапии ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА); повышение уровня ГГТ - часто, нечасто (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе).

Со стороны костно-мышечной системы: редко, нечасто (для терапии ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА) - мышечное кровоизлияние.

Со стороны мочевыделительной системы: часто, нечасто (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе) - гематурия (в т.ч. соответствующие изменения результатов лабораторных исследований).

Со стороны половых органов: часто, нечасто (для терапии ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА) -аномальное кровотечение из влагалища, урогенитальное кровотечение.

Прочие: часто - кровоподтеки; нечасто, частота неизвестна (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе) - травматическое кровоизлияние; нечасто - постпроцедурное кровотечение, (включая гематому после процедуры, кровотечение из раны, гематому в месте прокола сосуда и кровотечение в месте установки катетера), секрет из раны, кровотечение в месте разреза (включая гематому в месте разреза), операционное кровотечение.

Клинически значимое активное кровотечение; заболевания печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, тяжелая печеночная недостаточность; нарушение функции почек с КК <15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе; наличие очага поражения или состояния, связанного с высоким риском массивного кровотечения; недавняя травма или недавно перенесенная операция на головном и/или спинном мозге, глазах; наличие злокачественного образования с выскоми риском кровотеения; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; одновременное применение с другими антикоагулянтами (эноксапарин, далтепарин и т. д.), производными гепарина (фондапаринукс и т. д.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т. д.), кроме случаев перехода на терапию апиксабаном или с апиксабана и за исключением случаев, когда нефракционированный гепарин вводят в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера); повышенная чувствительность к апиксабану.

Противопоказано применение апиксабана при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью следует применять апиксабан при выполнении спинальной, эпидуральной анестезии или пункций; у пациентов, получающих системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как азоловые противогрибковые средства (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир); у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в т.ч. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, СИОЗС/ СИОЗСН, препараты зверобоя продырявленного); при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений, в т.ч. врожденных или приобретенных нарушениях свертывания крови, обострениях язвенной болезни ЖКТ, бактериальном эндокардите, тромбоцитопении, тромбоцитопатиях; геморрагическом инсульте в анамнезе; недавно перенесенном оперативном вмешательстве на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; при тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензии; у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А или B по шкале Чайлд-Пью); при повышенной активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ более чем в 2 раза выше ВГН) или повышении содержания общего билирубина в 1.5 раза или выше ВГН; у пациентов с нарушениями функции почек; одновременно с НПВП (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой), т.к. данные препараты увеличивают риск развития кровотечений; у пациентов пожилого возраста.

При развитии тяжелых кровотечений апиксабан следует отменить. При развитии геморрагических осложнений необходимо отменить апиксабан и выполнить обследование на предмет выявления источника кровотечения. При необходимости назначают соответствующее лечение, в частности, хирургическую остановку кровотечения или трансфузию свежезамороженной плазмы крови.

Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение анализа активности анти-Ха-фактора с помощью калиброванного количественного теста в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве.

Ввиду высокого риска кровотечения сочетанное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано.

Одновременный прием апиксабана с антитромбоцитарными препаратами увеличивает риск кровотечения.

Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, однозначно требующими терапии одним или двумя антитромбоцитарными средствами, перед сочетанием такой терапии с апиксабаном следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск.

Имеется очень ограниченный опыт использования тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, которые принимали апиксабан.

Безопасность и эффективность апиксабана у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий или без таковой не изучались. В связи с этим, применение препарата у пациентов этой группы не рекомендуется.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД) в том числе апиксабан, не рекомендуются для применения у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с положительным результатом трех анализов на антифосфолипидный синдром (анализы на волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину типа I) лечение ПАПД может приводить к повышению частоты возникновения рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Прием апиксабана следует прекратить как минимум за 48 часов до выполнения плановой операции или инвазивной процедуры, связанной с умеренным или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем. Перед плановыми операциями или инвазивными процедурами с низким риском кровотечения прием апиксабана следует прекратить не позднее, чем за 24 часа. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение.

Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства.

После хирургического вмешательства или инвазивной процедуры прием апиксабана следует возобновить как можно скорее при условии, что это позволяет клиническая ситуация и достигнут соответствующий гемостаз.

При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболии, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь, могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз.

Постоянные эпидуральные или интратекальные катетеры необходимо удалить не менее чем за 5 часов до приема первой дозы апиксабана.

Учитывая общие фармакокинетические свойства апиксабана, между приемом последней дозы и извлечением катетера, в случае такой необходимости, должно пройти 20-30 часов (т.е. 2-кратный период полувыведения), и перед извлечением катетера следует пропустить как минимум одну дозу препарата. Следующую дозу апиксабана можно принимать не ранее чем через 5 часов после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность.

Апиксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у гемодинамически нестабильных пациентов с легочной эмболией, возможным проведением тромболизиса или легочной тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность апиксабана не были установлены в этих клинических ситуациях.

Передозировка апиксабаном может привести к повышенному риску кровотечения. В случае геморрагических осложнений лечение следует прекратить и обследовать источник кровотечения. Может быть целесообразным начать соответствующее лечение, например, хирургический гемостаз, трансфузию свежезамороженной плазмы или прием препарата, нейтрализующего действие ингибиторов фактора Ха.

В контролируемых клинических исследованиях при приеме пероральных доз до 50 мг в сутки в течение 3-7 дней (по 25 мг два раза в сутки в течение 7 дней или по 50 мг один раз в сутки в течение 3 дней), не было зарегистрировано клинически значимых нежелательных эффектов.

При случайной или преднамеренной передозировке апиксабана может быть полезным прием активированного угля.

В ситуациях, когда необходимо нейтрализовать антикоагуляционную активность из-за угрожающего жизни или неконтролируемого кровотечения, необходим препарат, способный нейтрализовать действие ингибиторов фактора Ха. Также можно рассмотреть введение концентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора VIIa. Однако опыт применения рекомбинантного фактора VIIa у лиц, получающих апиксабан, в настоящее время отсутствует. Можно рассмотреть возможность повторного дозирования рекомбинантного фактора VIIa и титровать его в зависимости от улучшения кровотечения.

В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о получении консультации у врача-коагуолога при наличии такой возможности.

Маловероятно, что гемодиализ является эффективным методом терапии при передозировке апиксабана.

При одновременном применении апиксабана и кетоконазола (в дозе 400 мг, 1 раз/сут), являющегося мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, наблюдалось повышение среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения C_max в 1.6 раза. При данной комбинации коррекция дозы апиксабана не требуется, однако апиксабан следует применять с осторожностью у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми средствами, в частности кетоконазолом, или другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.

Препараты, в умеренной степени снижающие скорость выведения апиксабана или ингибирующие изофермент CYP3A4 и/или Р-гликопротеин, способны привести к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор Р-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз/сут, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1.4 раза и средних значений C_max - в 1.3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и C_max апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Наблюдалось соответствующее повышение результатов анализов показателей свертываемости при приеме апиксабана. Не наблюдалось никаких изменений во влиянии напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена.

Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и C_max апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью.

Апиксабан не рекомендуется применять для терапии ТГВ и ТЭЛА у пациентов, получающих одновременно системную терапию сильными индукторами CYP3A4 и P-гликопротеина, поскольку его эффективность может быть снижена.

Наблюдалось соответствующее повышение результатов анализов показателей свертываемости при приеме апиксабана. Не наблюдалось никаких изменений во влиянии напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена.

После совместного введения эноксапарина (однократно, в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно, в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность фактора свертывания Xa.

Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг, 1 раз/сут) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг, 1 раз/сут), согласно некоторым данным, не приводило к увеличению времени кровотечения, дальнейшему угнетению агрегации тромбоцитов или повышению показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, MHO и АЧТВ) по сравнению с применением этих антиагрегантов при монотерапии. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВП (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой), в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.

Не следует одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как тромболитики, антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIa, тиенопиридины (например, клопидогрел), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон.

Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и C_max апиксабана на 15% и 18% соответственно, по сравнению с режимом монотерапии.

В исследованиях in vitro апиксабан вызывал слабое подавление активности изофермента CYP2C19 (IC50 > 20 мкмоль/л) апиксабаном в концентрации, значительно превышающей C_max в плазме крови при его клиническом применении.

Прием активированного угля снижает воздействие апиксабана.