A A A
Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

Инструкция по применению ИБРАНСА (IBRANCE)

  • Инструкция по применению Ибранса
  • Состав препарата Ибранса
  • Показания препарата Ибранса
  • Условия хранения препарата Ибранса
  • Срок годности препарата Ибранса
Возможно применение при нарушениях функции почекВозможно применение при нарушениях функции печениПротивопоказан для детейВозможно применение пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: PFIZER H.C.P. CORPORATION, (США)
Представительство: PFIZER EXPORT B.V.
Активное вещество: палбоциклиб
Код ATX: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (L) > Противоопухолевые препараты (L01) > Другие противоопухолевые препараты (L01X) > Ингибиторы протеинкиназы (L01XE) > Palbociclib (L01XE33)

Форма выпуска, состав и упаковка


ИБРАНСА
Препарат отпускается по рецепту капс. 125 мг: 21 шт.
Рег. №: 10459/16/17/19/21 от 19.01.2021 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Капсулы твердые, размер №0, непрозрачные, с крышечкой и корпусом коричневого цвета, с маркировкой "Pfizer" на крышечке и "PBC 125" на корпусе капсулы, выполненной белыми чернилами.

1 капс.
палбоциклиб 125 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (PH102) (E460), лактозы моногидрат, натрия крахмала гликолат (тип А), кремния диоксид коллоидный (E551), магния стеарат (E470).

Соcтав корпуса капсулы: желатин, железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (E172), титана диоксид (E171).
Соcтав крышечки капсулы: желатин, железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (E172), титана диоксид (E171).
Состав чернил: 45% шеллаковая глазурь (20% этерификации) в этаноле, титана диоксид (E171), изопропиловый спирт, аммиака раствор 28%, N-бутиловый спирт, пропиленгликоль (E1520), симетикон.

7 шт. - блистеры из ПХТФЭ/алюминиевой фольги (3) - пачки картонные.
21 шт. - флаконы из ПЭВП (1) - пачки картонные.



ИБРАНСА
Препарат отпускается по рецепту капс. 100 мг: 21 шт.
Рег. №: 10459/16/17/19/21 от 18.01.2021 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Капсулы твердые, размер №1, непрозрачные, с крышечкой коричневого цвета и корпусом светло-оранжевого цвета, с маркировкой "Pfizer" на крышечке и "PBC 100" на корпусе капсулы, выполненной белыми чернилами.

1 капс.
палбоциклиб 100 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (PH102) (E460), лактозы моногидрат, натрия крахмала гликолат (тип А), кремния диоксид коллоидный (E551), магния стеарат (E470).

Соcтав корпуса капсулы: желатин, железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (E172), титана диоксид (E171).
Соcтав крышечки капсулы: желатин, железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (E172), титана диоксид (E171).
Состав чернил: 45% шеллаковая глазурь (20% этерификации) в этаноле, титана диоксид (E171), изопропиловый спирт, аммиака раствор 28%, N-бутиловый спирт, пропиленгликоль (E1520), симетикон.

7 шт. - блистеры из ПХТФЭ/алюминиевой фольги (3) - пачки картонные.
21 шт. - флаконы из ПЭВП (1) - пачки картонные.



ИБРАНСА
Препарат отпускается по рецепту капс. 75 мг: 21 шт.
Рег. №: 10459/16/17/19/21 от 19.01.2021 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Капсулы твердые, размер №2, непрозрачные, с крышечкой и корпусом светло-оранжевого цвета, с маркировкой "Pfizer" на крышечке и "PBC 75" на корпусе капсулы, выполненной белыми чернилами.

1 капс.
палбоциклиб 75 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (PH102) (E460), лактозы моногидрат, натрия крахмала гликолат (тип А), кремния диоксид коллоидный (E551), магния стеарат (E470).

Соcтав корпуса капсулы: желатин, железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (E172), титана диоксид (E171).
Соcтав крышечки капсулы: желатин, железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (E172), титана диоксид (E171).
Состав чернил: 45% шеллаковая глазурь (20% этерификации) в этаноле, титана диоксид (E171), изопропиловый спирт, аммиака раствор 28%, N-бутиловый спирт, пропиленгликоль (E1520), симетикон.

7 шт. - блистеры из ПХТФЭ/алюминиевой фольги (3) - пачки картонные.
21 шт. - флаконы из ПЭВП (1) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ИБРАНСА основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2019 году. Дата обновления: 06.12.2018 г.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Палбоциклиб представляет собой ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы CDK4/6 являются компонентами нисходящих сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. In vitro палбоциклиб снижал пролиферацию клеточных линий эстрогенпозитивного (ER+) рака молочной железы, блокируя переход клеток из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Комбинированная обработка клеточных линий рака молочной железы палбоциклибом и антиэстрогенами приводила к снижению фосфорилирования ретинобластомного протеина (Rb) и, как следствие, к снижению экспрессии и сигналинга E2F и к выраженной блокировке роста по сравнению с обработкой клеточных линий каждым препаратом по отдельности. Комбинированная обработка клеточных линий ER-позитивного рака молочной железы палбоциклибом и антиэстрогенами in vitro приводила к ускорению старения клеток по сравнению с обработкой каждым веществом в отдельности, которое сохранялось до 6 дней после прекращения воздействия, и было более выраженным при продолжении обработкой антиэстрогеном. Исследования in vivo с использованием ксенотрансплантационных моделей из полученных от пациентов клеток ER-позитивного рака молочной железы показали, что комбинация палбоциклиба и летрозола усиливала ингибирование фосфорилирования Rb, нисходящего сигналинга и роста опухоли по сравнению с монотерапией каждым препаратом по отдельности.

Мононуклеарные клетки костного мозга человека, подвергнутые обработке палбоциклибом в присутствии или отсутствии антиэстрогена in vitro, не демонстрировали признаков старения, а их пролиферация возобновилась после удаления палбоциклиба.

Фармакодинамические эффекты

Электрофизиология сердца

Влияние палбоциклиба на интервал QT, оцениваемый по частоте сердечных сокращений (QTc), проводили с использованием электрокардиограммы (ЭКГ) с контролируемым временем, регистрирующей изменение от базовой линии и соответствующих фармакокинетических данных у 77 пациентов с распространенным раком молочной железы. Палбоциклиб не оказывал существенного влияния на интервал QTc (т.е. увеличение >20 мс) в дозе 125 мг 1 раз/сут на протяжении 21 дня с последующим перерывом в течение 7 дней до завершения полного цикла терапии длительностью 28 дней.

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические исследования

Исследование 1: Ибранса + летрозол

Пациенты с ER-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы для первичной эндокринной терапии

Исследование 1 (PALOMA-2) было международным рандомизированным двойным слепым многоцентровым сравнительным исследованием с параллельными группами препарата Ибранса в комбинации с летрозолом и плацебо в комбинации с летрозолом у женщин в период менопаузы с ER-позитивным, HER2-негативным распространенным раком молочной железы, ранее не получавших системную терапию по поводу распространенной болезни. Всего в исследовании 1 было рандомизировано 666 пациенток в соотношении 2:

  • 1 для получения препарата Ибранса в комбинации с летрозолом или плацебо в комбинации с летрозолом. Рандомизация была стратифицирована в соответствии с локализацией поражения (висцеральные поражения по сравнению с невисцеральными поражениями) и по продолжительности интервала без признаков заболевания (новые метастазы в сравнении с метастазами, появившимися раньше чем через 12 месяцев после окончания адъювантной терапии и до рецидива заболевания, в сравнении с метастазами, появившимися позже чем через 12 месяцев после окончания адъювантной терапии и до рецидива заболевания) и по типу предыдущей (нео)адъювантной противоопухолевой терапии (с предыдущей гормональной терапией или без нее). Препарат Ибранса назначался перорально в дозе 125 мг/сут в течение 21 последовательного дня с последующим 7-дневным перерывом. Пациентки получали исследуемый препарат до прогрессирования заболевания, развития не поддающейся коррекции токсичности или отказа от участия в исследовании. Основным критерием эффективности исследования была оценка исследователями выживаемости без прогрессирования (ВБП), которая осуществлялась согласно критериям оценки ответа для солидных опухолей, редакция 1.0 (RECIST).

Средний возраст пациенток, включенных в данное исследование, составил 62 года (варьировал от 28 до 89 лет). Большинство пациенток были белой расы (78%); общее состояние большинства пациенток по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) соответствовало 0 или 1 (98%). Сорок восемь процентов пациенток получали химиотерапию и 56% получали антигормональную терапию в ходе неоадъювантного или адъювантного лечения до того, как у них был диагностирован распространенный рак молочной железы. Тридцать семь процентов пациенток не получали системную терапию в ходе неоадъювантного или адъювантного лечения. У большинства пациенток (97%) имелись метастазы. Двадцать три процента пациенток имели только костные метастазы и 49% пациенток имели метастазы во внутренние органы.

Основные результаты по эффективности, полученные в исследовании 1, представлены в таблице 1. В подгруппах пациенток, сформированных по продолжительности интервала без признаков заболевания, пораженной области и предшествующей терапии, были получены согласованные результаты. Терапевтический эффект комбинации лекарственных средств на ВБП также было подтвержден результатами независимого анализа рентгенограмм. На момент окончательного анализа данных по ВБП еще не было получено достаточно данных по общей выживаемости (ОВ) (20% пациенток умерли). Наблюдение за пациентками будет продолжаться с целью получения данных для окончательного анализа.

Таблица 1. Результаты оценки эффективности - исследование 1 (оценка исследователями, популяция пациентов, сформированная в зависимости от назначенного лечения, ITT)

Ибранса в комбинации с летрозолом Плацебо в комбинации с летрозолом
ВБП для выборки ITT N=444 N=222
Количество случаев ВБП (%) 194 (43.7) 137 (61.7)
Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (месяцы, 95% ДИ) 24.8 (22.1; НПО) 14.5 (12.9, 17.1)
Отношение рисков (95% ДИ) и p-значение 0.576 (0.463; 0.718), p <0.0001
Объективный ответ у пациенток с измеряемым заболеванием N=338 N=171
Частота объективного ответа* (%, 95% ДИ) 60.7 (55.2, 65.9) 49.1 (41.4, 56.9)

* Ответ, основанный на подтвержденных ответах.

ДИ - доверительный интервал.

ITT - выборка "пациенты, которым назначено лечение" (Intent-to-treat).

N - количество пациентов.

НПО - не поддается оценке.

Рисунок 1. Кривые Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования - исследование 1 (оценка исследователями, популяция пациентов, сформированная в зависимости от назначенного лечения, ITT)

Исследование 2: Ибранса + фулвестрант

Пациенты с HR положительным, HER2 отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне или после ранее проведенной адъювантной или последующих линий эндокринной терапии

Исследование 2 (PALOMA-3) было международным рандомизированным двойным слепым многоцентровым исследованием применения препарата Ибранса плюс фулвестрант по сравнению с плацебо плюс фулвестрант, которое проводилось у женщин с HR-положительным, HER-отрицательным распространенным раком молочной железы, независимо от менопаузального статуса, у которых заболевание прогрессировало на фоне или после эндокринной терапии. Всего 521 женщина в период пре/постменопаузы была рандомизирована в соотношении 2:

  • 1 для применения препарата Ибранса плюс фулвестрант или применения плацебо плюс фулвестрант, и они были стратифицированы согласно задокументированной чувствительности к предыдущей гормональной терапии, менопаузальному статусу на момент включения в исследование (период пре/перименопаузы по сравнению с периодом постменопаузы) и наличию метастазов внутренних органов. Препарат Ибранса принимали перорально в дозе 125 мг/сут в течение 21 последовательного дня с последующим отсутствием лечения в течение 7 дней. В исследование были включены женщины в период пре/перименопаузы, которые принимали агонист лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) гозерелин в течение как минимум 4 недель до и в течение исследования 2. Пациенты продолжили принимать назначенное лечение до момента объективного прогрессирования заболевания, усугубления симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия, в зависимости от того, что произошло первым. Основным критерием эффективности исследования была оценка исследователями ВБП, которая осуществлялась согласно RECIST 1.1.

Медиана возраста включенных в исследование пациенток составляла 57 лет (диапазон от 29 до 88 лет). Большинство пациентов в исследовании принадлежали к белой расе (74%), у всех пациенток был показатель общего состояния 0 или 1 по шкале ECOG, и 80% женщин были в период постменопаузы. Все пациенты ранее получали системную терапию, а 75% пациенток ранее проходили химиотерапию. Двадцать пять процентов пациенток ранее не получали лечения по поводу метастатического рака, у 60% пациенток были метастазы внутренних органов, а у 23% были поражены только кости.

Результаты по данным оценки ВБП исследователями, полученные в исследовании 2, обобщены в таблице 2. Согласованные результаты наблюдались для всех подгрупп пациенток в зависимости от локализации метастазов, чувствительности к предшествующей гормональной терапии и менопаузального статуса. На момент окончательного анализа данных по ВБП еще не было получено достаточно данных по ОВ (11% пациенток умерли). Наблюдение за пациентками будет продолжаться с целью получения данных для окончательного анализа.

Таблица 2. Результаты оценки эффективности - исследование 2 (согласно оценке исследователя; популяция пациентов, сформированная в соответствии с назначенным лечением)

Ибранса плюс фулвестрант Плацебо плюс фулвестрант
Выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) для выборки ITT N=347 N=174
Количество случаев ВБП (%) 145 (41.8%) 114 (65.5%)
Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (месяцы, 95% ДИ) 9.5 (9.2, 11.0) 4.6 (3.5, 5.6)
Отношение рисков (95% ДИ) и p-значение 0.461 (0.360; 0.591), p <0.0001
Объективный ответ у пациенток с измеряемым заболеванием N=267 N=138
Частота объективного ответа* (%, 95% ДИ) 33.7 (28.1, 39.7) 17.4 (11.5, 24.8)

* Ответ, основанный на подтвержденных ответах.

ДИ - доверительный интервал;

ITT - выборка "пациенты, которым назначено лечение" (Intent-to-treat);

N - количество пациентов.

Рисунок 2. Кривые Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования (согласно оценке исследователя; популяция пациентов, сформированная в соответствии с назначенным лечением) - исследование 2

Фармакокинетика

Исследование фармакокинетики палбоциклиба проводилось у пациентов с солидными опухолями, включая пациентов с распространенным раком молочной железы, а также здоровых добровольцев.

Всасывание

Средняя Cmax палбоциклиба, как правило, достигается через 6-12 ч (время достижения максимальной концентрации, Tmax) после перорального приема препарата. Средняя абсолютная биодоступность при приеме внутрь препарата Ибранса в дозе 125 мг составляет 46%. В целом, AUC и Cmax в диапазоне доз от 25 мг до 225 мг возрастают пропорционально дозе препарата. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после многократного приема препарата 1 раз/сут. При многократном приеме палбоциклиба 1 раз/сут происходит кумуляция препарата, при этом медиана коэффициента кумуляции составляет 2.4 (диапазон 1.5-4.2).

Влияние приема пищи. Приблизительно у 13% испытуемых отмечались очень низкие показатели всасывания и экспозиции палбоциклиба после приема препарата натощак. Прием пищи увеличивал экспозицию палбоциклиба у этой небольшой части популяции и не изменял в клинически значимой степени в оставшейся популяции. Таким образом, прием пищи уменьшал вариабельность экспозиции палбоциклиба между пациентами, что служит обоснованием для приема препарата Ибранса во время еды. По сравнению с приемом препарата Ибранса утром натощак средние показатели AUCinf и Cmax палбоциклиба в популяции увеличивались на 21% и 38%, соответственно, при приеме препарата с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно от 800 до 1000 калорий, из них 150, 250 и 500-600 калорий приходились на белки, углеводы и жиры соответственно); на 12% и 27% соответственно - при приеме с низкокалорийной пищей с низким содержанием жиров (приблизительно от 400 до 500 калорий, из них 120, 250 и 28-35 калорий приходились на белки, углеводы и жиры соответственно); и на 13% и 24%, соответственно, когда прием пищи нормальной калорийности и с умеренным содержанием жиров (приблизительно от 500 до 700 калорий, из них 75-105, 250-350 и 175-245 калорий приходились на белки, углеводы и жиры, соответственно) осуществлялся за 1 ч до приема и через 2 ч после приема препарата Ибранса.

Распределение

Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85%, при этом в диапазоне концентраций 500-5000 нг/мл зависимости от концентрации препарата не наблюдалось. Средняя доля несвязанной фракции (fu) палбоциклиба в плазме крови человека in vivo увеличивалась постепенно с ухудшением функции печени. Не наблюдалось очевидной тенденции относительно изменения среднего значения fu палбоциклиба в плазме крови человека in vivo с ухудшением функции почек. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения (Vz/F) составляло 2583 л с коэффициентом вариации (КВ) 26%.

Метаболизм

Исследования in vitro и in vivo указывают на то, что у человека палбоциклиб подвергается биотрансформации в печени. После однократного перорального приема 125 мг палбоциклиба, меченного [14C], основные пути метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфонирование, а второстепенные - ацилирование и глюкуронирование. Палбоциклиб был основным соединением, высвободившимся из состава препарата и циркулирующим в плазме крови (23%). Основным циркулирующим метаболитом являлся глюкуронидный конъюгат палбоциклиба, хотя на его долю в экскретах приходилось всего 1.5% принятой дозы препарата. Палбоциклиб подвергался интенсивному метаболизму, при этом на долю неизмененного препарата приходилось 2.3% и 6.9% радиоактивности в кале и моче, соответственно. Основным метаболитом лекарственного вещества, обнаруживаемым в кале, был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, на долю которого приходилось 26% введенной дозы препарата. Исследования in vitro на гепатоцитах человека, цитозольной и S9 фракции печени, а также с рекомбинантными энзимами SULT показали, что в метаболизме палбоциклиба задействованы главным образом ферменты CYP3A и SULT2A1.

Выведение

У пациенток с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63.1 л/ч (КВ 29%), а средний (± стандартное отклонение) Т1/2 из плазмы крови равнялся 29 ч ± 5 ч. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после однократного перорального приема меченного [14C] палбоциклиба, медиана общей введенной радиоактивной дозы, составлявшая 91.6%, была выведена за 15 дней; основным путем элиминации было выведение с калом (74.1% дозы), и 17.5% - с мочой. Большая часть препарата выводилась в виде метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа у 183 пациентов со злокачественным новообразованием (50 мужчин и 133 женщины в возрасте от 22 до 89 лет и массой тела от 37.9 до 123 кг) половая принадлежность не оказывала влияния на экспозицию палбоциклиба, а влияние возраста и массы тела на экспозицию палбоциклиба не было клинически значимым.

Лица пожилого возраста. Из 444 пациенток, получавших препарат Ибранса в исследовании 1, 181 пациентка (41%) была в возрасте ≥65 лет и 48 пациенток (11%) были в возрасте ≥75 лет. Из 347 пациентов, которые получали препарат Ибранса в исследовании 2, возраст 86 пациентов (25%) составлял ≥65 лет, возраст 27 пациентов (8%) составлял ≥75 лет. Никаких существенных различий в безопасности и эффективности препарата Ибранса между этими пациентками и пациентками более молодого возраста не наблюдалось.

Нарушение функции печени. Результаты фармакокинетического исследования у пациентов с различным функциональным состоянием печени показывают, что значение несвязанного AUCinf палбоциклиба уменьшался на 17% у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлда-Пью) и увеличивалось на 34% и 77% у пациентов с нарушением функции печени умеренной (класс В по классификации Чайлда-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлда-Пью) степени тяжести, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальным функциональным состоянием печени. Значение несвязанного Сmax палбоциклиба увеличивалось на 7%, 38% и 72% при нарушении функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальным функциональным состоянием печени. Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 183 пациентов, в т.ч. 40 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести на основании классификации Национального института рака (National Cancer Institute - NCI) (общий билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН) и ACT > ВГН или общий билирубин >1.0-1.5 × ВГН при любом уровне ACT), нарушение функции печени легкой степени тяжести не оказывало влияния на экспозицию палбоциклиба, что подтверждает результаты, полученные в ходе клинического исследования, посвященного изучению нарушения функции печени.

Нарушение функции почек. Результаты фармакокинетического исследования у пациентов с различным функциональным состоянием почек показывают, что значение AUCinf палбоциклиба увеличивалось на 39%, 42% и 31% при легком (60 мл/мин ≤ клиренс креатинина (КК) < 90 мл/мин), среднем (30 мл/мин ≤ КК < 60 мл/мин) и тяжелом (КК < 30 мл/мин) нарушении функции почек, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальным функциональным состоянием почек. Пиковая экспозиция палбоциклиба (Сmах) увеличивалась на 17%, 12% и 15% при нарушении функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальным функциональным состоянием почек. Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 183 пациентов, в т.ч. 73 пациента с нарушением функции почек легкой степени тяжести и 29 пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести, нарушение функции почек легкой и умеренной степени тяжести не оказывало влияние на экспозицию палбоциклиба. У пациентов, нуждающихся в гемодиализе, фармакокинетика палбоциклиба не изучалась.

Дети. Изучение фармакокинетики препарата Ибранса у пациентов в возрасте до 18 лет не проводилось. Исследования применения препарата Ибранса у детей не проводились.

Данные доклинической безопасности

Изменения, обнаруженные в органах-мишенях, потенциально релевантные для людей, в исследованиях продолжительностью до 39 недель на крысах и собаках включали эффекты на гемато-лимфопоэтическую систему и половую систему самцов. Нарушения метаболизма глюкозы были связаны с изменениями в поджелудочной железе, что проявлялось вторичными эффектами на глазах, зубах, почках и жировой ткани в исследованиях продолжительностью ≥15 недель у крыс, а изменения костной ткани наблюдались у крыс только после 27 недель дозирования. Эти проявления системной токсичности регистрировали при клинически значимых воздействиях, основанных на данных AUC. Кроме того, влияние на сердечно-сосудистую систему (удлинение интервала QTc, снижение частоты сердечных сокращений и увеличенный интервал RR и систолического давления) были обнаружено у собак при дозировании в 4 раза превышающем клиническую дозу, определяемом по Сmах. Не была установлена обратимость эффектов на гомеостаз глюкозы, поджелудочную железу, глаза, почки и костную ткань после 12-недельного периода последействия, в то время как зарегистрированное действие на гемато-лимфопоэтическую систему и половую систему самцов, зубы и жировую ткань было частично или полностью обратимым.

В 27-недельном токсикологическом исследовании при повторном введении препарата у крыс, не достигших половой зрелости на момент начала исследования, был выявлен измененный метаболизм глюкозы (глюкозурия, гипергликемия, снижение уровня инсулина), связанный с изменениями в поджелудочной железе (вакуолизация островковых клеток), глазах (катаракта, дегенерация хрусталика), почках (вакуолизации канальцев, хроническая прогрессирующая нефропатия) и жировой ткани (атрофия), и эти изменения наблюдались чаще у самцов, получавших препарат в дозах ≥30 мг/кг/сут (примерно в 11 раз выше воздействия у взрослого человека (AUC) при рекомендованной дозе). Некоторые из этих изменений (глюкозурия/гипергликемия, вакуолизация островковых клеток поджелудочной железы и вакуолизация почечных канальцев) наблюдались в 15-недельном токсикологическом исследовании с повторным введением препарата на крысах, но отличались более низкой частотой возникновения и степенью тяжести. Изменение метаболизма глюкозы или связанные изменения в поджелудочной железе, глазах, почках и жировой ткани не наблюдались в 27-недельном токсикологическом исследовании при повторном введении препарата у крыс, достигших половой зрелости на момент начала исследования, и в токсикологическом исследованиях при повторном введении препарата длительностью до 39 недель у собак.

У крыс наблюдалось токсическое действие препарата на зубы, не зависящее от изменения метаболизма глюкозы. Применение палбоциклиба в дозе 100 мг/кг/сут в течение 27 недель (воздействие приблизительно в 13 раз выше воздействия у взрослого человека (AUC) при рекомендуемой дозе) приводило к возникновению аномалий в растущих резцах (изменение цвета, дегенерация/некроз амелобластов, инфильтрация мононуклеарными клетками). Другие проявления токсичности, потенциально значимые для пациентов детского возраста, у молодых животных не изучались.

Канцерогенность

Палбоциклиб оценивали на предмет канцерогенности в 6-месячном исследовании трансгенных мышей и в двухлетнем исследовании крыс. Не было отмечено негативных эффектов, связанных с канцерогенностью у трансгенных мышей при применении в дозах 60 мг/кг/сут (доза препарата, не вызывавшая наблюдаемого негативного влияния [NOEL] была приблизительно в 11 раз выше дозы для человека, используемой в стандартной практике, на основании AUC). Отмечавшиеся эффекты палбоциклиба, связанные с новообразованиями, включали увеличение числа опухолей из микроглиальных клеток центральной нервной системы у самцов при применении препарата в дозе 30 мг/кг/сут; у самок не отмечалось развития каких-либо новобразований при применении препарата в дозах до 200 мг/кг/сут. NOEL для канцерогенного эффекта палбоциклиба составляла 10 мг/кг/сут (приблизительно в 2 раза выше дозы, используемой в стандартной клинической практике у человека, на основании AUC) и 200 мг/кг/сут (приблизительно в 4 раза выше дозы, используемой в стандартной клинической практике у человека, на основании AUC) у самцов и самок, соответственно. Значение отмеченного влияния палбоциклиба на развитие новообразований у самцов крыс для человека неизвестно.

Генотоксичность

Палбоциклиб не обнаружил мутагенного действия в исследовании обратных мутаций бактерий (Ames) и не вызывал структурных хромосомных аберраций в исследовании аберраций хромосом человека в лимфоцитах in vitro.

Палбоциклиб индуцировал микроядра через анэугенетический механизм в клетках яичников китайских хомячков in vitro и в костном мозге самцов крыс при применении в дозах 100 мг/кг/сут и более. Концентрация препарата, не вызывавшая наблюдаемого негативного влияния, была в 7 раз выше концентрации препарата у человека при применении в стандартных клинических дозах, на основании AUC.

Влияние на фертильность

Палбоциклиб не оказывал влияния на спаривание или фертильность у самок крыс при введении в любой дозе до 300 мг/кг/сут (эта доза при пересчете на человека примерно в 3 раза превосходит ожидаемую клиническую дозу на основе AUC). При этом никаких отрицательных эффектов в женских репродуктивных тканях не наблюдалось при повторных исследованиях токсичности до 300 мг/кг/сут у крыс и до 3 мг/кг/сут у собак (приблизительно 5 и 3 ожидаемых клинических доз в пересчёте на человека на основе AUC, соответственно).

На основании неклинических исследований на крысах и собаках считается, что палбоциклиб способен нарушать репродуктивную функцию и плодовитость у мужчин.

С палбоциклибом связывают следующие эффекты на яички, эпидидимис, простату и семенной пузырек:

  • снижение массы органа, атрофия, дегенерация, гипоспермия, появление внутриканатикового клеточного детрита, снижение концентрации и подвижности сперматозоидов, снижение секреции спермы. Эти явления были обнаружены у крыс и/или собак при субтерапевтических экспозициях или в 7 и более раз превосходящих клинические экспозиции при пересчете на человека, определенные на основе AUC, соответственно.

Частичная обратимость эффектов, оказываемых на мужские репродуктивные органы, наблюдалась у крыс и собак после 4- и 12-недельного периода отмены препарата, соответственно. Несмотря на зарегистрированные изменения репродуктивных органов самцов, не было обнаружено никакого влияния на спаривание или фертильность у крыс-самцов при дозах воздействия, равных 13-кратной дозе клинического воздействия при пересчете на человека на основе AUC.

Токсическое влияние на развитие

Палбоциклиб является обратимым ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6, которые обе участвуют в регуляции клеточного цикла. Поэтому у него может быть риск вредного воздействия на плод, если он используется во время беременности. Палбоциклиб оказался фетотоксичным для беременных животных. У крыс наблюдалась повышенная частота изменения скелета (увеличение частоты появления ребер на седьмом шейном позвонке) при удельной дозе ≥100 мг/кг/сут. Снижение веса тела плода наблюдалось при получении матерью токсической дозы 300 мг/кг/сут для крыс (в 3 раза превосходящая клинические экспозиции при пересчете на человека, определенные на основе AUC, соответственно), а увеличение частоты скелетных изменений, включая появление маленьких фаланг на передней конечности, наблюдалось при получении матерью токсической дозы 20 мг/кг/сут у кроликов (в 4 раза превосходящая клинические экспозиции при пересчете на человека, определенные на основе AUC, соответственно). В репродуктивных исследованиях на животных введение палбоциклиба беременным самкам крыс и кроликов во время органогенеза вызывало эмбриофетальную токсичность при уровнях экспозиции в материнском организме в ≥4 раз превышавших экспозицию, достигаемую при применении клинических доз препарата у человека (в перерасчете на AUC).

Фактическое воздействие на плод и проникновение через плаценту не изучались.

Показания к применению

Препарат Ибранса показан для лечения HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с:

  • ингибитором ароматазы в качестве первичной эндокринной терапии у женщин в постменопаузе, или
  • фулвестрантом у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии.
Реклама

Режим дозирования

Терапия препаратом Ибранса должна назначаться и контролироваться квалифицированным врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении злокачественных новообразований.

Препарат принимают внутрь, во время еды, проглатывая капсулу целиком.

Рекомендуемая доза препарата Ибранса составляет 1 капсула 125 мг внутрь 1 раз/сут ежедневно на протяжении 21 дня с последующим перерывом в течение 7 дней. Полный цикл терапии составляет 28 дней. Препарат Ибранса необходимо принимать во время еды (см. раздел "Фармакокинетика").

Рекомендуемую дозу ингибитора ароматазы следует принимать одновременно с препаратом Ибранса. Для получения более детальной информации о применении ингибитора ароматазы см. полную инструкцию по медицинскому применению препарата.

При одновременном применении с препаратом Ибранса рекомендованная доза фулвестранта составляет 500 мг с применением на день 1, 15, 29, а потом 1 раз в месяц. Для получения более детальной информации см. полную инструкцию по медицинскому применению фулвестранта.

Необходимо рекомендовать пациенткам принимать препарат Ибранса примерно в одно и то же время каждого дня.

В случае возникновения рвоты или при пропуске очередной дозы не следует в этот же день принимать дополнительную дозу препарата. Следующую назначенную дозу препарата необходимо принять в обычное время. Капсулы препарата Ибранса следует проглатывать целиком (не разжевывая, не разламывая и не открывая их перед проглатыванием). Не следует принимать капсулы, если они разломаны, треснуты или их целостность нарушена каким-либо иным способом.

Женщины в пред/перименопаузном периоде, которые получают лечение комбинацией препарата Ибранса и фулвестранта, должны получать лечение агонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (РФЛГ) согласно современным стандартам клинической практики.

Коррекция дозы препарата

Рекомендуемые модификации дозы в случае возникновения нежелательных реакций приведены в таблицах 3, 4 и 5.

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы препарата в случае развития нежелательных реакций

Уровень дозы Доза препарата
Рекомендуемая начальная доза препарата 125 мг/сут
Первое снижение дозы препарата 100 мг/сут
Второе снижение дозы препарата 75 мг/сут*

* Если необходимо дальнейшее снижение дозы препарата (ниже 75 мг/сут), лечение следует прекратить.

Таблица 4. Коррекция дозы препарата и тактика ведения пациентов при развитии гематологической токсичностиa

Следует проводить общий анализ крови до начала лечения препаратом Ибранса, в начале каждого цикла терапии, а также на 15-й день каждого из первых двух циклов и дополнительно при наличии клинических показаний.
У пациентов, у которых возникла нейтропения степени тяжести 1 или 2 в течение первых 6 циклов, следует контролировать показатели общего анализа крови в ходе последующих циклов каждые 3 месяца до начала цикла и по клиническим показаниям.
Степень выраженности проявлений по CTCAE Коррекция дозы препарата
1 или 2 степень Коррекция дозы препарата не требуется.
3 степень День 1 цикла: препарат Ибранса не применять, повторно выполнить общий анализ крови в течение недели.
После восстановления до ≤2-й степени начать следующий цикл терапии, используя такую же дозу.
День 15-й первых 2 циклов:
при возникновении проявлений 3-й степени тяжести на день 15 следует продолжить применение препарата Ибранса в текущей дозе до завершения цикла и повторить общий анализ крови на день 22.
При возникновении проявлений 4-й степени тяжести на день 22 см. приведенные ниже рекомендации по изменению дозы при проявлениях 4-й степени тяжести.
Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы в случае продолжительного (>1 недели) восстановления от нейтропении 3-й степени тяжести или рецидивирующей нейтропении 3-й степени тяжести на день 1 следующих циклов.
Нейтропенияб 3 степени с лихорадкой ≥38.5°C и/или инфекцией В любое время: необходимо временно отменить прием препарата Ибранса до снижения токсичности до ≤2-й степени.
Лечение следует возобновить с назначением препарата в более низкой дозе.
4 степень В любое время: необходимо временно отменить прием препарата Ибранса до снижения токсичности до ≤2-й степени.
Лечение следует возобновить с назначением препарата в более низкой дозе.

Выраженность проявлений определяется в соответствии с ОТКНЯ 4.0.
ОТКНЯ - Общие терминологические критерии для нежелательных явлений.
НГН - нижняя граница нормы.

a Таблица применяется ко всем гематологическим нежелательным реакциям, кроме лимфопении (если она не сопровождается клиническими проявлениями, например, оппортунистическими инфекциями).

б Абсолютное количество нейтрофилов (АКН): степень 1: АКН < НГН - 1500/мм3; степень 2: АКН 1000 - < 1500/мм3; степень 3: АКН 500 - < 1000/мм3; степень 4: АКН < 500/мм3.

Таблица 5. Коррекция дозы препарата и тактика ведения пациентов при развитии негематологической токсичности

Степень выраженности проявлений по CTCAE Коррекция дозы препарата
1 или 2 степень Коррекция дозы препарата не требуется.
Негематологическая токсичность ≥3 степени (при сохранении токсичности, несмотря на проводимую терапию) Следует прекратить прием препарата до разрешения симптоматики до уровня:
• ≤1-й степени;
• ≤2-й степени (если проявления не сопряжены с риском для безопасности пациента).
Лечение следует возобновить с назначением препарата в более низкой дозе.

Выраженность проявлений определяется в соответствии с ОТКНЯ 4.0.
ОТКНЯ = Общие терминологические критерии для нежелательных явлений.

См. полную инструкцию по медицинскому применению одновременно принимаемого препарата, рекомендации по коррекции его дозы в случае развития токсичности, другую значимую информацию по безопасности препарата, а также противопоказания для применения.

Коррекция дозы препарата при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A или следует применять альтернативные лекарственные средства, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующим действием на CYP3A. При необходимости одновременного назначения пациентке мощного ингибитора CYP3A, следует уменьшить дозу препарата Ибранса до 75 мг 1 раз/сут. После отмены мощного ингибитора CYP3A (через 3-5 периодов полувыведения данного ингибитора) необходимо вернуться к дозе препарата Ибранса, которую пациентка получала до начала терапии мощным ингибитором CYP3A.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для лиц пожилого возраста старше 65 лет коррекция дозы препарата Ибранса не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлда-Пью) коррекция дозы препарата Ибранса не требуется. Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) рекомендуемая доза препарата Ибранса составляет 75 мг 1 раз/сут ежедневно на протяжении 21 дня с последующим перерывом в течение 7 дней до завершения полного цикла терапии длительностью 28 дней (см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени тяжести (КК >15 мл/мин) коррекция дозы препарата Ибранса не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Дети

Безопасность и эффективность препарата Ибранса у детей на данный момент не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделе "Фармакокинетика. Данные доклинической безопасности").

Побочные действия

Опыт применения препарата в клинических исследованиях

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частота нежелательных реакций, наблюдаемая в одних клинических исследованиях, не может напрямую сравниваться с частотой нежелательных реакций в других клинических исследованиях, и может не отражать частоты, наблюдаемой в клинической практике.

Исследование 1: Ибранса в комбинации с летрозолом

Пациенты с эстроген-рецептор(ER)-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы для первичной эндокринной терапии

Сравнение безопасности препарата Ибранса (в дозе 125 мг/сут) в комбинации с летрозолом (в дозе 2.5 мг/сут) по сравнению с плацебо в комбинации с летрозолом проводилось в исследовании 1 (PALOMA-2). Приведенные ниже данные отражают применение препарата Ибранса у 444 из 666 пациентов с ER-позитивным и HER2-негативным распространенным раком молочной железы, которые в исследовании 1 получили, по крайней мере, 1 дозу препарата Ибранса в комбинации с летрозолом. Медиана продолжительности терапии препаратом Ибранса в комбинации с летрозолом составила 19.8 месяца, тогда как медиана продолжительности терапии плацебо в комбинации с летрозолом составляла 13.8 месяца.

Снижение дозы препарата вследствие развития нежелательных реакций любой степени потребовалось у 36% пациентов, получавших препарат Ибранса в комбинации с летрозолом. Снижение дозы летрозола в исследовании 1 не допускалось.

Полная отмена терапии, связанная с развитием нежелательных реакций, потребовалась 43 из 444 (9.7%) пациентов, получавших препарат Ибранса в комбинации с летрозолом, и 13 из 222 (5.9%) пациентов, получавших плацебо в комбинации с летрозолом. Нежелательные реакции, потребовавшие полной отмены терапии у пациентов, получавших препарат Ибранса в комбинации с летрозолом, включали нейтропению (1.1%) и повышение активности АЛТ (0.7%).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥10%) любой степени выраженности, наблюдавшимися в группе пациентов, принимавших препарат Ибранса в комбинации с летрозолом, были (в порядке снижения частоты возникновения) нейтропения, инфекции, лейкопения, повышенная утомляемость, тошнота, алопеция, диарея, анемия, сыпь, астения, тромбоцитопения, рвота, снижение аппетита, сухость кожи, пирексия и дисгевзия.

Наиболее частыми нежелательными реакциями степени тяжести >3 (≥5%), отмечавшимися на фоне терапии препаратом Ибранса в комбинации с летрозолом, были (в порядке снижения частоты) нейтропения, лейкопения, инфекции и анемия.

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов (≥10%), получавших препарат Ибранса в комбинации с летрозолом или плацебо в комбинации с летрозолом в исследовании 1, приведены в таблице 6.

Таблица 6. Нежелательные реакции, зарегистрированные (≥10%) в исследовании 1

Нежелательная реакция Ибранса плюс летрозол (N=444) Плацебо плюс летрозол (N=222)
Все степени тяжести 3 степень 4 степень Все степени тяжести 3 степень 4 степень
% % % % % %
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекцииа 60б 6 1 42 3 0
Со стороны системы кроветворения
Нейтропения 80 56 10 6 1 1
Лейкопения 39 24 1 2 0 0
Анемия 24 5 <1 9 2 0
Тромбоцитопения 16 1 <1 1 0 0
Со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита 15 1 0 9 0 0
Со стороны нервной системы
Дисгевзия 10 0 0 5 0 0
Со стороны пищеварительной системы
Стоматитв 30 1 0 14 0 0
Тошнота 35 <1 0 26 2 0
Диарея 26 1 0 19 1 0
Рвота 16 1 0 17 1 0
Со стороны кожи и подкожных тканей
Алопеция 33г N/A N/A 16д N/A N/A
Сыпье 18 1 0 12 1 0
Сухость кожи 12 0 0 6 0 0
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Повышенная утомляемость 37 2 0 28 1 0
Астения 17 2 0 12 0 0
Пирексия 12 0 0 9 0 0

Степень тяжести в соответствии с ОТКНЯ 4.0.

ОТКНЯ - общие терминологические критерии для нежелательных явлений; N - количество пациентов; N/A - не применимо.

а Термин "инфекции" включает любой зарегистрированный предпочтительный термин (ПТ), который в ходит в системно-органный класс "Инфекционные и паразитарные заболевания".

б К наиболее частым инфекциям (≥1%) относились: назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, оральный герпес, синусит, ринит, бронхит, грипп, пневмония, гастроэнтерит, конъюнктивит, опоясывающий герпес, фарингит, целлюлит, цистит, инфекция нижних дыхательных путей, инфекция зуба, гингивит, инфекция кожи, вирусный гастроэнтерит, инфекция дыхательных путей, вирусная инфекция дыхательных путей и фолликулит.

в Термин "стоматит" включает: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, изъязвление слизистой оболочки полости рта, воспаление слизистой оболочки, боль во рту, дискомфорт во рту, боль в ротоглотке и стоматит.

г Явления степени тяжести 1-30%; явления степени тяжести 2-3%.

д Явления степени тяжести 1-15%; явления степени тяжести 2-1%.

е Термин "сыпь" включает следующие ПТ: сыпь, макуло-папулезная сыпь, гнойная сыпь, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, дерматит, акнеформный дерматит и токсическая кожная сыпь.

Дополнительными нежелательными реакциями, возникавшими с общей частотой <10% у пациентов, получавших препарат Ибранса в комбинации с летрозолом в исследовании 1, были повышение активности АЛТ (9.9%), повышение активности АСТ (9.7%), носовое кровотечение (9.2%), повышенное слезоотделение (5.6%), сухость глаз (4.1%), нечеткое зрение (3.6%) и фебрильная нейтропения (2.5%).

Таблица 7. Отклонения результатов лабораторных исследований от нормы у пациентов в исследовании 1

Отклонение результатов лабораторных исследований от нормы Ибранса в комбинации с летрозолом (N=444) Плацебо плюс летрозол (N=222)
Все степени тяжести
%
3 степень
%
4 степень
%
Все степени тяжести
%
3 степень
%
4 степень
%
Снижение количества лейкоцитов 97 35 1 25 1 0
Снижение количества нейтрофилов 95 56 12 20 1 1
Анемия 78 6 0 42 2 0
Снижение количества тромбоцитов 63 1 1 14 0 0
Повышение активности АСТ 52 3 0 34 1 0
Повышение активности АЛТ 43 2 <1 30 0 0

N = количество пациентов.

Исследование 2: Ибранса плюс с фулвестрант

Пациенты с HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне или после ранее проведенной адъювантной или последующих линий эндокринной терапии

В исследовании 2 (PALOMA-3) оценивалась безопасность препарата Ибранса (125 мг/сут) плюс фулвестрант (500 мг) по сравнению с плацебо плюс фулвестрант. Описанные ниже данные отражают экспозицию препарата Ибранса у 345 из 517 пациентов с HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы, которые получали как минимум 1 дозу препарата Ибранса в комбинации с фулвестрантом в исследовании 2. Медиана продолжительности применения препарата Ибранса в комбинации с летрозолом составляла 10.8 месяца, тогда как медиана продолжительности применения плацебо в комбинации с фулвестрантом составляла 4.8 месяца.

Снижение дозы по причине нежелательной реакции любой степени тяжести наблюдалось у 36% пациентов, которые принимали препарат Ибранса плюс фулвестрант. В исследовании 2 было запрещено уменьшать дозу фулвестранта.

Полное прекращение применения препарата, связанное с развитием нежелательных реакций, наблюдалось у 19 из 345 (6%) пациентов, которые принимали препарат Ибранса плюс фулвестрант, и у 6 из 172 (3%) пациентов, которые принимали плацебо плюс фулвестрант. Нежелательные реакции, которые привели к прекращению применения препарата пациентами, принимавшими препарат Ибранса плюс фулвестрант, включали повышенную утомляемость (0.6%), инфекции (0.6%) и тромбоцитопению (0.6%).

Наиболее распространенные нежелательные реакции (≥10%) любой степени тяжести, которые были зарегистрированы у пациентов в группе применения препарата Ибранса плюс фулвестрант, включали (в порядке снижения частоты) нейтропению, лейкопению, инфекции, повышенную утомляемость, тошноту, анемию, стоматит, диарею, тромбоцитопению, рвоту, алопецию, сыпь, снижение аппетита и пирексию.

У пациентов, которые принимали препарат Ибранса в комбинации с фулвестрантом, наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями степени тяжести ≥3 (≥5%) были (в порядке снижения частоты) нейтропения и лейкопения.

В таблице 8 приведены нежелательные реакции (≥10%), зарегистрированные у пациентов, которые принимали препарат Ибранса в комбинации с фулвестрантом или плацебо в комбинации с фулвестрантом в исследовании 2.

Таблица 8. Нежелательные реакции, зарегистрированные (≥10%) в исследовании 2

Нежелательная реакция Ибранса плюс фулвестрант (N=345) Плацебо плюс фулвестрант (N=172)
Все степени 3 степень 4 степень Все степени 3 степень 4 степень
% % % % % %
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекцииа 47б 3 1 31 3 0
Со стороны системы кроветворения
Нейтропения 83 55 11 4 1 0
Лейкопения 53 30 1 5 1 1
Анемия 30 4 0 13 2 0
Тромбоцитопения 23 2 1 0 0 0
Со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита 16 1 0 8 1 0
Со стороны пищеварительной системы
Тошнота 34 0 0 28 1 0
Стоматитв 28 1 0 13 0 0
Диарея 24 0 0 19 1 0
Рвота 19 1 0 15 1 0
Со стороны кожи и подкожных тканей
Алопеция 18г Н/П Н/П 6д Н/П Н/П
Сыпье 17 1 0 6 0 0
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Повышенная утомляемость 41 2 0 29 1 0
Пирексия 13 <1 0 5 0 0

Степень тяжести в соответствии с ОТКНЯ 4.0.

ОТКНЯ - общие терминологические критерии для нежелательных явлений; N - количество пациентов; Н/П - не применимо.

а Термин "инфекции" включает любой зарегистрированный предпочтительный термин (ПТ), который входит в системно-органный класс "Инфекционные и паразитарные заболевания".

б Наиболее распространенные инфекции (≥1%) включают назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, инфекцию мочевыводящих путей, бронхит, ринит, грипп, конъюнктивит, синусит, пневмонию, цистит, герпес ротовой полости, инфекцию дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекция зуба, фарингит, инфекция глаз, опоясывающий герпес и паронихия.

в Стоматит включает язвенный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодинию, изъязвление ротовой полости, воспаление слизистых оболочек, боль в ротовой полости, дискомфорт в ротоглотке, боль в ротоглотке, стоматит.

г Явления 1-й степени - 17%; явления 2-й степени - 1%.

д Явления 1-й степени - 6%.

е Сыпь включает следующие ПТ: сыпь, макуло-папулезную сыпь, зудящую сыпь, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, дерматит, угреподобный дерматит, токсическую кожную сыпь.

Дополнительными нежелательными реакциями, возникавшими с общей частотой <10% у пациентов, получавших препарат Ибранса в комбинации с фулвестрантом в исследовании 2, были астения (7.5%), повышение активности АСТ (7.5%), дисгевзия (6.7%), носовое кровотечение (6.7%), повышенное слезоотделение (6.4%), сухость кожи (6.1%), повышение активности АЛТ (5.8%), нечеткое зрение (5.8%), сухость глаз (3.8%) и фебрильная нейтропения (0.9%).

Таблица 9. Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований в исследовании 2

Отклонение результатов лабораторных исследований от нормы Ибранса + фулвестрант (N=345) Плацебо + фулвестрант (N=172)
Все степени
%
3 степень
%
4 степень
%
Все степени
%
3 степень
%
4 степень
%
Снижение количества лейкоцитов 99 45 1 26 0 1
Снижение количества нейтрофилов 96 56 11 14 0 1
Анемия 78 3 0 40 2 0
Снижение количества тромбоцитов 62 2 1 10 0 0
Повышение активности АСТ 43 4 0 48 4 0
Повышение активности АЛТ 36 2 0 34 0 0

N - количество пациентов.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения пользы и риска лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

Противопоказания к применению

  • гиперчувствительность к фармацевтической субстанции или к любым вспомогательным веществам;
  • наследственная непереносимость галактозы, дефицит фермента лактазы lapp или мальабсорбция глюкозы-галактозы;
  • детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные о применении палбоциклиба у беременных женщин отсутствуют. Основываясь на результатах, полученных в ходе экспериментальных исследований на животных, и, исходя из механизма действия полбоциклиба, Ибранса может оказывать повреждающее действие на плод при применении у беременных женщин (см. раздел "Данные доклинической безопасности"). Применение препарата Ибранса во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию, не рекомендуется.

Период лактации

Сведения о проникновении палбоциклиба в грудное молоко и его влиянии на развитие младенца, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют. В период терапии препаратом Ибранса и в течение 3 недель после получения последней дозы препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Женщинам детородного возраста должен быть выполнен тест на беременность до начала терапии препаратом Ибранса.

Женщины детородного возраста, принимающие препарат, или их мужчины-партнеры, должны использовать эффективные меры контрацепции во время терапии препаратом Ибранса и в течение, как минимум, 3 недель или 3 месяцев после приема последней дозы препарата для женщин и мужчин, соответственно.

Применение при нарушениях функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Ибранса не требуется. Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) требуется коррекция дозы.

Применение при нарушениях функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени тяжести (КК >15 мл/мин) коррекция дозы препарата Ибранса не требуется.

Применение у пожилых пациентов

Для лиц пожилого возраста старше 65 лет коррекция дозы препарата Ибранса не требуется.

Применение у детей

Противопоказано применение препарата в детском возрасте.

Особые указания

Нейтропения

Нейтропения была наиболее распространенной нежелательной реакцией в исследовании 1 (PALOMA-2), в котором частота ее возникновения составляла 80%, и исследовании 2 (PALOMA-3), в котором частота ее возникновения составляла 83%. Снижение количества нейтрофилов ≥3-й степени было зарегистрировано у 66% пациентов, получавших препарат Ибранса с летрозолом в исследовании 1 и у 66% пациентов, получавших препарат Ибранса с фулвестрантом в исследовании 2. В исследованиях 1 и 2 медиана времени до развития первого эпизода нейтропении любой степени составила 15 дней, а медиана продолжительности нейтропении ≥3-й степени составила 7 дней.

До начала терапии препаратом Ибранса, в начале каждого цикла, на 15-й день первых 2 циклов, а также по клиническом показаниям необходимо проводить контроль общего анализа крови. При развитии нейтропении 3-й или 4-й степени рекомендуется временно прекратить терапию, снизить дозу препарата или отложить новый цикл терапии на более позднее время (см. раздел "Режим дозирования").

Фебрильная нейтропения была зарегистрирована у 1.8% пациентов, которые получали лечение препаратом Ибранса в исследованиях 1 и 2. В исследовании 2 был зарегистрирован один летальный случай, вызванный сепсисом, сопровождавшимся нейтропенией. Лечащие врачи должны проинформировать пациентов о необходимости безотлагательно сообщать о любых случаях лихорадки.

Женщины детородного возраста, принимающие этот препарат, или их мужчины-партнеры

Основываясь на результатах, полученных в ходе экспериментальных исследований на животных, и исходя из механизма действия препарата, Ибранса может оказывать повреждающее действие на плод при применении у беременных женщин.

Женщины детородного возраста должны провести тест на беременность до начала терапии препаратом Ибранса.

Женщины детородного возраста или их мужчины-партнеры должны использовать надежные методы контрацепции во время приема препарата Ибранса и в течение, как минимум, 3 недель или 3 месяцев после приема последней дозы препарата для женщин и мужчин, соответственно (см. раздел "Данные доклинической безопасности").

Данный препарат содержит лактозу моногидрат в качестве вспомогательного вещества. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы lapp или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны применять лекарственный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований для изучения влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Однако пациенты, испытывающие усталость во время применения препарата Ибранса, должны быть осмотрительными при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Передозировка

Лечение:

  • антидот для препарата Ибранса неизвестен. Терапия при передозировке препарата Ибранса заключается в проведении общих поддерживающих мер.

Лекарственное взаимодействие

Палбоциклиб метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A и сульфотрансферазой SULT2A1. Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым, зависящим от времени, ингибирующим действием на CYP3A. In vitro палбоциклиб в клинически значимых концентрациях не является ингибитором CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или индуктором CYP1А2,2В6, 2С8 и 3А4.

Препараты, способные повышать концентрацию палбоциклиба в плазме крови

Влияние ингибиторов изофермента CYP3A

У здоровых добровольцев (n=12) при одновременном многократном применении мощного ингибитора изофермента CYP3A(итраконазола в дозе 200 мг/сут) и препарата Ибранса в дозе 125 мг однократно наблюдалось повышение AUCinf пpи Сmах палбоциклиба в плазме крови на 87% и 34% соответственно по сравнению с однократным приемом только препарата Ибранса в дозе 125 мг. Следует избегать одномоментного назначения Ибранса и мощных ингибиторов CYP3A (например, кларитромицина, индинавира, итраконазола, кетоконазола, лопинавира/ритонавира, нефазодона, нелфинавира, позаконазола, ритонавира, саквинавира, телапревира, телитромицина и вориконазола). Во время терапии препаратом Ибранса следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока. Если одновременного применения препарата Ибранса с мощными ингибиторами изофермента CYP3A избежать нельзя, следует уменьшить дозу препарата Ибранса (см. раздел "Режим дозирования" и раздел "Фармакокинетика").

Препараты, способные снижать концентрацию палбоциклиба в плазме крови

Влияние индукторов изофермента CYP3A

У здоровых добровольцев (n=15) одновременное применение многократных доз мощного индуктора изофермента CYP3A(рифампина по 600 мг/сут) с однократной дозой 125 мг Ибранса приводило к снижению значения AUCinf и Сmах палбоциклиба в плазме крови на 85% и 70% соответственно по сравнению с монотерапией препаратом Ибранса в однократной дозе 125 мг.

У здоровых добровольцев (n=14) при однократном приеме препарата Ибранса 125 мг на фоне многократного приема умеренного индуктора CYP3A модафинила в дозе 400 мг/сут наблюдается снижение AUCinf и Сmах палбоциклиба приблизительно на 32% и 11% соответственно по сравнению с однократным приемом только препарата Ибранса в дозе 125 мг.

Следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A (например, фенитоина, рифампина, карбамазепина, энзалутамида и препаратов на основе зверобоя) (см. раздел "Фармакокинетика").

Препараты, концентрация которых в плазме крови может изменяться при приеме палбоциклиба

Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесной концентрации у человека обладает слабым, зависящим от времени, ингибирующим влиянием на CYP3A. Одновременное применение мидазолама на фоне многократного приема препарата Ибранса у здоровых добровольцев (n=26) повышало значения AUCinf и Сmах мидазолама в плазме крови на 61% и 37% соответственно по сравнению с монотерапией мидазоламом.

Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса и такролимуса), поскольку препарат Ибранса может повышать их экспозицию (см. раздел "Фармакокинетика").

Препараты, повышающие значение pH желудочного сока

В исследовании лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев однократный прием препарата Ибранса в дозе 125 мг на фоне многократного приема ингибитора протонового насоса (ИПН) рабепразола во время еды приводил к снижению Сmах палбоциклиба на 41% и умеренному изменению AUCinf (в виде 13%-го снижения) по сравнению с однократным приемом препарата Ибранса в виде монотерапии. Принимая во внимание менее выраженное влияние антагонистов Н2-рецепторов и местных антацидов на pH желудочного сока по сравнению с ИПН, считается, что влияние препаратов этих классов, снижающих уровень кислотности, на экспозицию палбоциклиба при сочетании с приемом пищи будет минимальным. При сочетании с приемом пищи не наблюдается клинически значимого влияния ИПН, антагонистов Н2-рецепторов или местных антацидов на экспозицию палбоциклиба. В другом исследовании с участием здоровых добровольцев при приеме одной дозы препарата Ибранса натощак на фоне многократного приема ИПН рабепразола наблюдалось снижение AUCinf и Сmах палбоциклиба на 62% и 80% соответственно по сравнению с однократным приемом только препарата Ибранса.

Летрозол

Данные, полученные в ходе клинического исследования препарата у пациентов с раком молочной железы, показали, что лекарственное взаимодействие между палбоциклибом и летрозолом при одновременном применении этих двух препаратов отсутствует.

Фулвестрант

Данные, полученные в клиническом исследовании у пациентов с раком молочной железы, продемонстрировали, что клинически значимое взаимодействие между палбоциклибом и фулвестрантом при одновременном применении этих двух лекарственных препаратов отсутствует.

Гозерелин

Данные, полученные в клиническом исследовании у пациентов с раком молочной железы, продемонстрировали, что клинически значимое взаимодействие между палбоциклибом и гозерелином при одновременном применении этих двух лекарственных препаратов отсутствует.

Анастрозол или экземестан

Клинические данные для оценки межлекарственного взаимодействия анастрозола или экземестана с палбоциклибом отсутствуют. Не ожидается клинически значимого межлекарственного взаимодействия анастрозола или экземестана с палбоциклибом, учитывая результаты анализа влияния анастрозола, экземестана и палбоциклиба на метаболические пути или транспортные системы либо путем влияния метаболических путей или систем на данные препараты.

Влияние палбоциклиба на транспортные белки

Исследования in vitro показали, что в клинически значимых концентрациях палбоциклиб обладает низким потенциалом ингибировать активность переносчиков лекарственных препаратов переносчика органических анионов ОАТ1, ОАТ3, переносчика органических катионов (ОСТ)2 и полипептидного переносчика органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1В3. In vitro палбоциклиб обладает потенциалом ингибировать ОСТ1 в клинически значимых концентрациях также как и потенциалом ингибировать активность Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в ЖКТ в предложенной дозе.

Влияние транспортных белков на палбоциклиб

Основываясь на данных исследований in vitro, маловероятно, что транспорт, опосредованный P-gp и BCRP, будет оказывать влияние на степень всасывания палбоциклиба при пероральном приеме препарата в терапевтических дозах.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия хранения препарата

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.

Срок годности препарата

Срок годности - 24 месяца.

PP-IBR-BLR-0010. Создано 04.12.18. Предназначено для специалистов здравоохранения

Контакты для обращений


PFIZER EXPORT B.V., представительство, (Королевство Нидерландов)

PFIZER EXPORT B.V.

Представительство Частной компании с ограниченной ответственностью «Pfizer Export B.V.» в Республике Беларусь

220036 Минск
пр-т Дзержинского 8, оф. 403
Тел.: (375-17) 309-38-13, 309-38-00
Факс: (375-17) 309-38-19


Все аналоги
Аналоги препарата
ПАЛБОЦИКЛИБ (METIGRINS, SIA, Латвия)
Аналоги КФУ
СТИВАРГА® (BAYER, AG, Германия)
БОЗУЛИФ (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
АЛУНБРИГтм (ARIAD PHARMACEUTICALS Inc, США)
МИТИКАЙД (NOVARTIS PHARMA SERVICES, AG, Швейцария)
АЛЕЦЕНЗА (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)
ТАФИНЛАР (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)
ПАЛБОЦИКЛИБ (METIGRINS, SIA, Латвия)
МЕКИНИСТ (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)
ЗЕЛБОРАФ® (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)
ИНЛИТА (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
Другие препараты этого производителя
БОЗУЛИФ (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
КСАЛАТАН (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ПРЕПИДИЛ (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ТРУМЕНБА (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ФРАГМИН (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ПРОСТИН E2 (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
КСАЛАКОМ (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ВИБРАМИЦИН (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
КСЕЛЬЖАНС (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ЭНБРЕЛ (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)