ТИЕНАМ®
(MERCK SHARP & DOHME IDEA, Inc., Швейцария)
порошок д/пригот. концентрата д/пригот. р-ра д/инфузий 500 мг/500 мг: фл. 36 шт.Порошок для приготовления раствора для инфузий от белого до бледно-желтого цвета.
| 1 фл. | |
| имипенем | 500 мг |
| циластатин | 500 мг |
Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат.
1000 мг - Флаконы бесцветного стекла вместимостью 10 мл (5) укуп. пробками резин. и обкат. колпачками алюм. с пластм. крышкой с маркировкой "Флип-офф" или без маркировки. - пачки картонные (для стационаров).
1000 мг - Флаконы бесцветного стекла вместимостью 10 мл (36) укуп. пробками резин. и обкат. колпачками алюм. с пластм. крышкой с маркировкой "Флип-офф" или без маркировки. - пачки картонные (для стационаров).
Антибиотик широкого спектра действия, состоящий из двух компонентов.
Имипенем ингибирует синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных патогенных микроорганизмов, аэробных и анаэробных.
Циластатин натрия ингибирует дегидропептидазу - фермент, метаболизирующий имипенем в почках, что значительно увеличивает концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Циластатин не имеет собственной антибактериальной активности, не угнетает β-лактамазу бактерий.
Противомикробный спектр Имицинема-ТФ включает фактически все клинически значимые патогенные микроорганизмы. In vitro антибиотик активен в отношении аэробных грамотрицательных бактерий: Achromobacter spp., Acinetobacter spp. (ранее Mima-Herellea), Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Campylobacter spp., Capnocytophaga spp., Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter diversus, Citrobacter freundii), Eikenella corrodens, Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae), Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Haemophilus ducreyi, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae), Moraxella spp., Morganella morganii (ранее Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus spp. (в т.ч. Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Plesiomonas shigelloides, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri /ранее Proteus rettgeri/, Providencia stuartii), Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri), Salmonella spp. (в т.ч. Salmonella typhi), Serratia spp. (в т.ч. Serratia proteamaculans /ранее Serratia liquefaciens/, Serratia marcescens), Shigella spp., Yersinia spp. (в т.ч. Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis); аэробных грамположительных бактерий: Bacillus spp., Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Pediococcus spp., Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus spp. группы B (в т.ч. Streptococcus agalactiae), Streptococcus spp. группы C, G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая гемолитические штаммы альфа и гамма); анаэробных грамотрицательных бактерий: Bacteroides spp., Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, Fusobacterium spp., Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolyticus (ранее Bacteroides asaccharolyticus), Prevotella bivia (ранее Bacteroides bivius), Prevotella disiens (ранее Bacteroides disiens), Prevotella intermedia (ранее Bacteroides intermedius), Prevotella melaninogenica (ранее Bacteroides melaninogenicus), Veillonella spp.; анаэробных грамположительных бактерий: Actinomyces spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium perfringens), Eubacterium spp., Lactobaccilus spp., Mobiluncus spp., Microaerophilic streptococcus, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp. (включая Propionibacterium acnes); прочие: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.
К Имицинему-ТФ устойчивы Xanthomonas maltophilia (ранее Pseudomonas maltophilia) и некоторые штаммы Pseudomonas cepacia, а также Streptococcus faecium и устойчивые к метициллину стафилококки.
Тесты in vitro показывают, что антибиотик действует синергически с антибиотиками из группы аминогликозидов против некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa.
Имицинем-ТФ эффективен в качестве монотерапии или в комбинации с другими противомикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.
Имипенем
Всасывание
У здоровых добровольцев после внутривенной инфузии имипенема/циластатина в течение 20 минут максимальные плазменные концентрации имипенема составляли от 12 до 20 мкг/мл при применении дозы 250 мг/250 мг, от 21 до 58 мкг/мл при применении дозы 500 мг/500 мг и от 41 до 83 мкг/мл при применении дозы 1000 мг/1000 мг. Средние максимальные плазменные концентрации после применения имипенема в дозах 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг и 1000 мг/1000 мг составляли 17, 39 и 66 мкг/мл соответственно. При применении таких доз уровни имипенема в плазме крови снижались через 4-6 часов до 1 мкг/мл или ниже.
Распределение
Имипенем приблизительно на 20% связывается с белками сыворотки крови.
Метаболизм
При монотерапии имипенем метаболизируется в почках посредством дегидропептидазы-І. Индивидуальное выведение с мочой варьируется от 5 до 40%, со средним показателем выведения 15-20% в нескольких исследованиях.
Циластатин является специфическим ингибитором фермента дегидропептидазы-І и эффективно ингибирует метаболизм имипенема, поэтому при одновременном применении имипенема и циластатина в моче и в плазме крови достигаются терапевтические антибактериальные уровни имипенема.
Выведение
Период полувыведения имипенема из плазмы крови составляет 1 час. Приблизительно 70% применявшегося антибиотика выводилось в неизмененном виде с мочой на протяжении 10 часов; после этого выведения имипенема с мочой не наблюдалось. Концентрации имипенема в моче превышали 10 мкг/мл на протяжении 8 часов после применения имипенема/циластатина в дозе 500 мг/500 мг. Остальная часть применявшейся дозы выводилась с мочой в виде метаболитов, не обладающих антибактериальной активностью, а количество имипенема, выводившееся с калом, практически равнялось нулю. Не наблюдалось накопления имипенема в плазме крови или в моче при введении имипенема/циластатина каждые 6 часов у пациентов с нормальной функцией почек.
Циластатин
Всасывание
Максимальные уровни циластатина в плазме крови после внутривенной инфузии имипенема/циластатина в течение 20 минут составляли от 21 до 26 мкг/мл при применении дозы 250 мг/250 мг, от 21 до 55 мкг/мл при применении дозы 500 мг/500 мг и от 56 до 88 мкг/мл при применении дозы 1000 мг/1000 мг. Средние максимальные плазменные концентрации после применения циластатина в дозах 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг и 1000 мг/1000 мг составляли 22, 42 и 72 мкг/мл соответственно.
Распределение
Циластатин приблизительно на 40% связывается с белками сыворотки крови.
Метаболизм
Приблизительно 10% выводится в виде N-ацетил-метаболита, обладающего ингибирующей активностью против дегидропептидазы, сопоставимой с активностью циластатина. Активность дегидропептидазы-І в почках возвращается к нормальным уровням вскоре после выведения циластатина из циркулирующей крови.
Выведение
Период полувыведения циластатина из плазмы крови составляет приблизительно 1 час. Около 70-80% дозы циластатина выводится в неизмененном виде с мочой на протяжении 10 часов после введения имипенема/циластатина. Дальнейшего выведения циластатина с мочой не наблюдается.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
После разовой внутривенной инфузии имипенема/циластатина в дозе 250 мг/250 мг показатели площади под кривой «концентрация-время» (AUC) имипенема у пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин/1.73 м?), умеренной степени тяжести (КК 30-80 мл/мин/1.73 м?). Показатели AUC циластатина у пациентов с нарушениями функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести повышались в 1.6; 2.0 и 6.2 раза соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После внутривенной инфузии имипенема/циластатина в разовой дозе 250 мг/250 мг через 24 часа после проведения гемодиализа показатели AUC имипенема и циластатина были в 3.7 и 16.4 раза выше, соответственно, по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. После внутривенной инфузии имипенема/циластатина выведение с мочой, почечный клиренс и плазменный клиренс имипенема и циластатина снижались соответственно степени нарушения функции почек, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек требуется коррекция дозы.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетика имипенема у пациентов с нарушениями функции печени не изучалась. Поскольку метаболизм имипенема в печени ограничен, при нарушении функции печени влияния на фармакокинетические свойства не ожидается. Поэтому коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции печени не требуется.
Дети
Средний клиренс и объем распределения имипенема был приблизительно на 45% выше детей (в возрасте от 3 месяцев до 14 лет), чем у взрослых. Показатель AUC имипенема после введения детям имипенема/циластатина в дозе 15/15 мг/кг массы тела был приблизительно на 30% выше, чем экспозиция у взрослых при применении дозы 500 мг/500 мг. При применении более высоких доз экспозиция после введения имипенема циластатина в дозе 25/25 мг/кг массы тела была на 9% выше, чем экспозиция у взрослых при введении дозы 1000 мг/1000 мг.
Пожилые пациенты
У здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 до 75 лет с нормальной функцией почек согласно возрасту) фармакокинетика имипенема/циластатина в разовой дозе 500 мг/500 мг (внутривенно в течение 20 минут) была сопоставима с таковой у пациентов с легким нарушением функции почек, при котором нет необходимости в коррекции дозы. Средний период полувыведения имипенема и циластатина из плазмы крови составляет 91+7.0 минут и 69±15 минут соответственно. Многократное применение не влияет на фармакокинетику имипенема и циластатина, накопления этих веществ не наблюдается
Полимикробные и смешанные аэробно-анаэробные инфекции, эмпирическая терапия, предшествующая определению микроорганизмов-возбудителей.
Инфекции, вызванные чувствительными к препарату штаммами микроорганизмов:
Имицинем-ТФ можно применять для лечения пациентов с нейтропенической лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.
Следует принимать во внимание официальные рекомендации по надлежащему приме нению антибактериальных средств.
Средняя суточная доза Имицинема-ТФ определяется в зависимости от степени тяжести инфекции и распределяется на несколько равных приемов с учетом степени чувствительности микроорганизмов, функции почек и массы тела.
Для взрослых средняя терапевтическая доза при в/в инфузии составляет 1-2 г/сут (в пересчете на имипенем), разделенная на 3-4 инфузии. Максимальная суточная доза составляет 4 г.
В таблице 1 указаны рекомендуемые дозы Имицинема-ТФ для в/в инфузии в зависимости от степени тяжести инфекции.
Таблица 1
| Степень тяжести инфекции | Доза Имицинема-ТФ | Интервал между инфузиями | Общая суточная доза |
| Легкая | 250 мг | 6 ч | 1 г |
| Средняя | 500 мг | 8 ч | 1.5 г |
| 1 г | 12 ч | 2 г | |
| Тяжелая (высокочувствительные штаммы) | 500 мг | 6 ч | 2 г |
| Тяжелая и/или угрожающая жизни (менее чувствительные штаммы, в т.ч. Pseudomonas aeruginosa) | 1 г | 8 ч | 3 г |
| 1 г | 6 ч | 4 г |
Имицинем-ТФ в дозах ≤500 мг следует вводить в/в в течение 20-30 мин, в дозах >500 мг - в течение 40-60 мин. Пациентам, у которых наблюдается тошнота во время вливания, следует уменьшить скорость введения.
Для профилактики послеоперационных инфекций препарат следует вводить в/в в дозе 1 г при вводной анестезии и в дозе 1 г через 3 ч. В случае хирургического вмешательства с высокой степенью риска следует вводить дополнительно по 500 мг через 8 и 16 ч после наркоза.
Дозы Имицинема-ТФ для в/в инфузии пациентам с нарушением функции почек и массой тела 70 кг и более представлены в таблице 2.
Имицинем-ТФ не следует применять у пациентов с КК менее 5 мл/мин/1.73 м2, за исключением случаев, когда назначено проведение гемодиализа каждые 48 ч. Как имипенем, так и циластатин выводятся из кровообращения во время гемодиализа. Имицинем-ТФ необходимо назначать после сеанса гемодиализа и через 12-часовые интервалы с момента завершения процедуры.
Таблица 2
| Суточная доза с учетом тяжести инфекции* | Пересчет суточной дозы в зависимости от КК (мл/мин/1.73 м2) | ||
| 41-70 | 21-40 | 6-20 | |
| 1 г | по 250 мг через 8 ч | по 250 мг через 12 ч | по 250 мг через 12 ч |
| 1.5 г | по 250 мг через 6 ч | по 250 мг через 8 ч | по 250 мг через 12 ч |
| 2 г | по 500 мг через 8 ч | по 250 мг через 6 ч | по 250 мг через 12 ч |
| 3 г | по 500 мг через 6 ч | по 500 мг через 8 ч | по 500 мг через 12 ч |
| 4 г | по 750 мг через 8 ч | по 500 мг через 6 ч | по 500 мг через 12 ч |
* - см. таблицу 1.
Детям старше 3 месяцев при массе тела менее 40 кг препарат назначают в дозе 15-25 мг/кг через каждые 6 ч. На основании исследований у взрослых, максимальная суточная доза для лечения инфекций, вызванных полностью чувствительными микроорганизмами, составляет 2 г/сут, инфекций с умеренной восприимчивостью микроорганизмов (в первую очередь вызванными некоторыми штаммами P. aeruginosa) составляет 4 г/сут. Более высокие дозы (до 90 мг/кг/сут, у детей старшего возраста) могут быть использованы у пациентов с кистозным фиброзом. Препарат не рекомендуется применять у детей с инфекциями ЦНС из-за риска судорог, и у детей с массой тела <30 кг с нарушениями функции почек, т.к. отсутствуют данные по безопасности применения.
Правила приготовления и введения раствора
Имицинем-ТФ следует вводить в/в в виде инфузии.
Для приготовления раствора для в/в введения содержимое флакона предварительно растворяют в 10 мл одного из следующих инфузионных растворов: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% или 10% водный раствор декстрозы, 5% или 10% раствор маннитола.
Полученную суспензию нельзя использовать для непосредственного введения.
Суспензию хорошо встряхивают и переносят во флакон или контейнер с остальной частью инфузионного раствора (140 мл). Общий объем раствора - 150 мл. Для гарантии полного переноса содержимого флакона вышеуказанную процедуру необходимо повторить, добавив повторно 10 мл полученного раствора во флакон, и после встряхивания перенести во флакон или контейнер с остальной частью раствора. Полученный раствор (150 мл) встряхивают до образования прозрачной жидкости.
Для приготовления раствора Имицинема-ТФ нельзя применять растворители, содержащие соль молочной кислоты (лактат).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: при назначении в/в инфузий Имицинема-ТФ (как и при лечении другими антибиотиками группы бета-лактамов) описаны случаи миоклонии, психических нарушений, включая галлюцинации, спутанность сознания, эпилептические припадки, парестезии, нарушения вкуса.
Со стороны системы кроветворения: эозинофилия, лейкопения, нейтропения (включая агранулоцитоз), тромбоцитопения, тромбоцитоз, понижение уровня гемоглобина.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; умеренное повышение активности трансаминаз, билирубина и/или сывороточной ЩФ, окрашивание зубов; редко - псевдомембранозный колит, гепатит.
Со стороны мочевыделительной системы: наблюдалось возрастание сывороточного креатинина и уровня азота мочевины; редко - олигурия/анурия, полиурия, острая почечная недостаточность. Отмечались случаи изменения цвета мочи (это явление безопасно и его не следует путать с гематурией).
Местные реакции: при в/в введении - эритема, боли и инфильтраты в месте введения препарата, тромбофлебиты.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, лихорадка, анафилактические реакции, многоформная эритема, ангионевротический отек; редко - эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны лабораторных показателей: в некоторых случаях отмечался прямой положительный тест Кумбса.
Побочные эффекты редко требуют прекращения терапии и обычно являются умеренными и проходящими; тяжелые побочные эффекты наблюдаются редко.
С осторожностью следует назначать Имицинем-ТФ одновременно с потенциально нефротоксичными лекарственными средствами; пациентам с симптомами диспепсии, особенно связанными с колитами; пациентам пожилого возраста.
Клиническая безопасность Имицинема-ТФ при беременности не установлена. В исследованиях на беременных обезьянах наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение Имицинема-ТФ в период беременности возможно только в случае, когда потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
При необходимости применения Имицинема-ТФ в период лактации следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.
При нарушении функции почек наблюдается снижение общего и почечного клиренса и увеличение T1/2 имипенема.
Имицинем-ТФ не следует применять у пациентов с КК менее 5 мл/мин/1.73 м2, за исключением случаев, когда назначено проведение гемодиализа каждые 48 ч.
Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 1 года.
Препарат не рекомендуется применять у детей с инфекциями ЦНС из-за риска судорог, и у детей с массой тела <30 кг с нарушениями функции почек, т.к. отсутствуют данные по безопасности применения.
Имицинем-ТФ не рекомендован для лечения менингита. При подозрении на менингит необходимо назначение соответствующих антибиотиков.
Пациентам, находящимся на гемодиализе, особенно с заболеваниями ЦНС, Имицинем-ТФ можно назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза терапии превышает потенциальный риск усиления почечной недостаточности.
В процессе лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется периодически проводить тесты на чувствительность к антибиотику согласно клинической ситуации.
С целью профилактики развития резистентности и поддержания эффективности Имицинема-ТФ, препарат следует применять только для лечения или профилактики инфекций, вызванных доказано (или предположительно) чувствительными к имипенему микроорганизмами. В случае если информация об идентифицированном возбудителе и его чувствительности отсутствует, эмпирический выбор антибиотика необходимо осуществлять на основании локальных эпидемиологических данных и данных о чувствительности микроорганизмов.
Использование в педиатрии
Имицинем-ТФ может применяться для лечения детей с сепсисом. Применение препарата у детей в возрасте до 1 года, а также у детей с нарушениями функции почек изучено недостаточно.
Исследования по изучению влияния на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводились. Следует учитывать возможность влияния некоторых нежелательных реакций, связанных с применением лекарственного препарата (например, галлюцинации, головокружение, сонливость и вертиго) на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами.
Симптомы: усиление выраженности побочных явлений.
Лечение: препарат следует отменить или снизить его дозу. Проводят симптоматическую терапию. Возможно удаление препарата посредством гемодиализа, однако эффективность данной процедуры при передозировке мало изучена.
При одновременном применении с пенициллинами, цефалоспоринами и другими бета-лактамными антибиотиками возможна перекрестная аллергия.
Сообщалось о возникновении генерализированных судорожных припадков у пациентов, получающих ганцикловир и имипенем/циластатин. Эти лекарственные препараты нельзя применять одновременно, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает риски. Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты (возможно снижение ниже терапевтического уровня) при одновременном применении вальпроевой кислоты и лекарственных препаратов группы карбапенемов. Снижение уровня вальпроевой кислоты может приводить к недостаточному контролю возникновения судорог. Не рекомендуется одновременное применение имипенема и вальпроевой кислоты или натрия вальпроата; следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных антибиотиков или противосудорожных лекарственных препаратов.
Одновременное применение антибиотиков и варфарина может усиливать антикоагулянтные свойства последнего. Получено много сообщений об усилении антикоагулянтных эффектов перорально применяющихся антикоагулянтов (включая варфарин) у пациентов, которые одновременно получают антибиотики. Этот риск может зависеть от основного инфекционного заболевания, возраста и общего состояния пациента, поэтому трудно оценить роль антибактериального лекарственного препарата в повышении показателя международного нормализированного отношения (МНО). Рекомендован частый контроль МНО во время и непосредственно после одновременного применения антибиотиков и пероральных антикоагулянтов. Одновременное применение имипенема/циластатина и пробенецида приводило к минимальным повышениям уровней имипенема в плазме крови и периода полувыведения из плазмы крови. Выведение с мочой активного (неметаболизированного) имипенема снижалось приблизительно до 60% от дозы лекарственного препарата, применявшейся одновременно с пробенецидом. При одновременном применении имипенема/циластатина и пробенецида уровни циластатина в плазме крови и его период полувыведения увеличивались в 2 раза, при этом влияния на выведение циластатина с мочой не наблюдалось.
Фармацевтическое взаимодействие
Растворы Имицинема-ТФ не следует смешивать или вводить одновременно с другими противомикробными лекарственными средствами. Имицинем-ТФ химически несовместим с солью молочной кислоты (лактатом), поэтому при приготовлении растворов препарата нельзя применять растворители, содержащие соль молочной кислоты.
Хранить при температуре не выше 25 °С. Приготовленные растворы нельзя замораживать. Их следует использовать немедленно. Интервал времени между началом восстановления и окончанием внутривенной инфузии не должен превышать двух часов.
223110 г. Логойск, Минская обл.
ул. Минская 2, комн.121
Тел./факс: (375-1774) 43-213, 43-181
E-mail: triplepharm@gmail.com
http://www.triplepharm.by