ЭЛИТАРЕН
(Sandoz Pharmaceuticals, d.d., Словения)
ЭПЛЕПРЕС
(КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД, АО, Украина)
таб., покрытые оболочкой, 25 мг: 30 или 50 шт.Таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, ромбовидные, с надписью "Pfizer" на одной стороне и надписью "NSR" над цифрой "25" - на другой.
| 1 таб. | |
| эплеренон | 25 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (E460i), натрия кроскармеллоза (E466), гипромеллоза (E464), натрия лаурилсульфат (E487), тальк (E553), магния стеарат (E470).
Состав оболочки: опадрай желтый YS-1-12524-A (гипромеллоза 3cP (E464), гипромеллоза 6cP (E464), титана диоксид (E171), макрогол 400 (E1521), полисорбат 80 (E433), железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172)).
10 шт. - блистеры (3) - коробки картонные.
10 шт. - блистеры (5) - коробки картонные.
таб., покрытые оболочкой, 50 мг: 30 или 50 шт.Таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, ромбовидные, с надписью "Pfizer" на одной стороне и надписью "NSR" над цифрой "50" - на другой.
| 1 таб. | |
| эплеренон | 50 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (E460i), натрия кроскармеллоза (E466), гипромеллоза (E464), натрия лаурилсульфат (E487), тальк (E553), магния стеарат (E470).
Состав оболочки: опадрай желтый YS-1-12524-A (гипромеллоза 3cP (E464), гипромеллоза 6cP (E464), титана диоксид (E171), макрогол 400 (E1521), полисорбат 80 (E433), железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172)).
10 шт. - блистеры (3) - коробки картонные.
10 шт. - блистеры (5) - коробки картонные.
Эплеренон обладает относительной избирательностью в связывании с рекомбинантными минералокортикоидными рецепторами человека по сравнению с его связыванием с рекомбинантными глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона, ключевого гормона ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вовлечена в регулирование артериального давления и патофизиологию сердечно-сосудистого заболевания. Было показано, что эплеренон вызывает длительное повышение уровней ренина в плазме и альдостерона в сыворотке, соответствующее ингибированию отрицательной регулирующей обратной связи альдостерона с секрецией ренина. Итоговое повышение активности ренина в плазме и уровня циркулирующего альдостерона не ослабляют действие эплеренона.
В исследованиях диапазона доз при хронической сердечной недостаточности (II-IV класс по NYHA) добавление эплеренона к стандартной терапии приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровня альдостерона. Подобным образом в кардиоренальном подисследовании EPHESUS, лечение эплереноном привело к значительному повышению альдостерона. Эти результаты подтверждают блокаду минералокортикоидного рецептора в этих популяциях.
Эплеренон изучался в исследовании эффективности и выживаемости при применении эплеренона для лечения сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда (EPHESUS). EPHESUS было двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием с участием 6632 пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (оценивалась по фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤40%) и клиническими проявлениями сердечной недостаточности. В дополнение к стандартной терапии пациенты получали эплеренон в течение 3-14 дней (в среднем 7 дней) после острого инфаркта миокарда в начальной дозе 25 мг 1 раз/сут. Доза постепенно увеличивалась до целевой 50 мг 1 раз/сут через 4 недели, если содержани калия в сыворотке было < 5 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартное лечение, включающее ацетилсалициловую кислоту (92%), ингибиторы АПФ (90%), бета-адреноблокаторы (83%), нитраты (72%), петлевые диуретики (66%) и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (60%).
В исследовании EPHESUS равнозначными первичными точками были смертность от всех причин и комбинированная конечная точка из сердечно-сосудистой смерти и госпитализации с сердечно-сосудистым заболеванием; умерли 14.4% пациентов, принимавших эплеренон, и 16.7% пациентов, получавших плацебо (все случаи), наряду с этим 26.7% пациентов, получавших эплеренон и 30%, принимавших плацебо, достигли комбинированной конечной точки в виде сердечно-сосудистой смерти или госпитализации. Таким образом, в EPHESUS эплеренон уменьшил риск смерти от всех причин на 15% (Относительный риск (ОР) 0.85; 95% ДИ, 0.75-0.96; р=0.008) по сравнению с плацебо, в основном за счет снижения сердечно-сосудистой смертности. Риск сердечно-сосудистой смерти и госпитализации с сердечно-сосудистым заболеванием снизился на 13% при применении эплеренона (ОР 0.87; 95% ДИ, 0.79-0.95; р=0.002). Уменьшение абсолютного риска для конечных точек смертность от всех причин и сердечно-сосудистая смертность/госпитализация составило 2.3 и 3.3% соответственно. Клиническая эффективность была продемонстрирована при лечении эплереноном пациентов в возрасте < 75 лет. Функциональный класс по NYHA улучшился или не изменился у статистически значительно большего процента пациентов, получающих эплеренон по сравнению с плацебо. Частота развития гиперкалиемии была равна 3.4% в группе эплеренона по сравнению с 2% в группе плацебо (р<0.001). Частота гиперкалиемии составила 0.5% в группе эплеренона по сравнению с 1.5% в группе плацебо (р<0.001).
У 147 нормальных субъектов, у которых оценивались электрокардиографические изменения во время фармакокинетических исследований, не наблюдалось стойких эффектов эплеренона на сердечный ритм, продолжительность комплекса QRS и интервалов PR или QT.
Всасывание и распределение
Абсолютная биодоступность эплеренона неизвестна. Cmax достигается примерно через 2 ч. Cmax и AUC пропорциональны дозе для доз от 10 до 100 мг и менее пропорциональны - при применении дозы более 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.
Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа1-кислыми гликопротеинами. Средний Vd в равновесном состоянии составляет 50 (±7) л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.
Метаболизм и выведение
Метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, под действием CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови человека не обнаружены.
В неизмененном виде с мочой и калом выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченого препарата около 32% дозы выводилось с калом и около 67% - с мочой. T1/2 эплеренона составляет около 3-5 ч, клиренс из плазмы крови - примерно 10 л/ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Возраст, пол и раса: фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг 1 раз/сут изучалась у пожилых пациентов (65 лет и старше), мужчин и женщин, и у чернокожих пациентов. Фармакокинетика препарата существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пожилых пациентов Cmax и AUC были соответственно на 22% и 45% выше, чем у молодых пациентов (18-45 лет). В равновесном состоянии у чернокожих пациентов Cmax и AUC были ниже соответственно на 19% и 26%.
Почечная недостаточность: фармакокинетику эплеренона изучали у больных с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы у больных с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и Cmax на 38% и 24% соответственно, а у больных, находящихся на гемодиализе - их снижение на 26% и 3%. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.
Печеночная недостаточность: фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у больных с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные Cmax и AUC эплеренона были увеличены на 3.6% и 42% соответственно. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе больных противопоказано.
Сердечная недостаточность: фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у больных с сердечной недостаточностью (класс II-IV по классификации NYHA). Равновесные AUC и Cmax у больных с сердечной недостаточностью были соответственно на 38 и 30% выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. При популяционном фармакокинетическом анализе, проведенном в подгруппе больных, участвующих в исследовании EPHESUS, было установлено, что клиренс эплеренона у больных с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.
Рекомендуемая поддерживающая доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут.
Препарат Инспра назначают независимо от приема пищи.
Для индивидуального подбора дозы могут быть использованы дозировки 25 и 50 мг. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и увеличивать ее до 50 мг 1 раз/сут в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу). Терапию препаратом целесообразно начинать на 3-14 сутки после острого инфаркта миокарда. Концентрацию калия в сыворотке крови следует определять до назначения препарата, в течение первой недели и через 1 месяц после начала терапии или при изменении дозы препарата. В дальнейшем также необходимо периодически контролировать концентрацию калия в сыворотке крови.
Пациенты с содержанием калия в сыворотке > 5 ммоль/л не должны принимать эплеренон.
Подбор дозы после начала лечения
| Концентрация калия в сыворотке крови (ммоль/л) | Действие | Изменение дозы |
| <5 | Увеличение дозы | с 25 мг через день до 25 мг 1 раз/сут |
| с 25 мг 1 раз/сут до 50 мг 1 раз/сут | ||
| 5-5.4 | Поддерживающая доза | Не требуется коррекции дозы |
| 5.5-5.9 | Снижение дозы | с 50 мг 1 раз/сут до 25 мг 1 раз/сут |
| с 25 мг 1 раз/сут до 25 мг через день | ||
| с 25 мг через день - временная отмена препарата | ||
| ≥6 | Отмена препарата | Не применимо |
После временного прекращения приема препарата в связи с повышением концентрации калия в сыворотке крови до 6 ммоль/л и выше, терапию препаратом можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда концентрация калия в сыворотке крови составит менее 5 ммоль/л.
Нет данных о необходимости применять эплеренон у детей, поэтому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.
Коррекции начальной дозы у пожилых пациентов не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек у пожилых пациентов повышается риск развития гиперкалиемии, особенно при наличии сопутствующих заболеваний, способствующих увеличению концентраций эплеренона в сыворотке крови, в частности, при нарушении функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Рекомендуется периодически определять концентрацию калия в сыворотке крови.
Коррекции начальной дозы у больных с легким нарушением функции почек не требуется. Рекомендуется периодически определять концентрацию калия в сыворотке крови. Эплеренон не удаляется при диализе.
Коррекции начальной дозы у больных с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона у таких больных, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови, особенно у пожилых пациентов.
Сопутствующая терапия
При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на CYP3A4, например, амиодарона, дилтиазема и верапамила, лечение препаратом Инспра можно начать с дозы 25 мг 1 раз/сут, при этом доза последнего не должна превышать 25 мг 1 раз/сут.
В исследовании эффективности и выживаемости при применении эплеренона для лечения сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда (EPHESUS) общая частота неблагоприятных эффектов при применении эплеренона (78.9%) была близка к таковой плацебо (79.5%). Частота прекращения лечения из-за побочных эффектов в этих исследованиях была равна 4.4% среди пациентов, получающих эплеренон, и 4.3% пациентов, получающих плацебо.
Неблагоприятные эффекты, описанные ниже, взяты из исследования EPHESUS и либо предполагается их взаимосвязь с лечением и их частота выше, чем в группе плацебо, либо они тяжелые и встречались значительно чаще, чем в группе плацебо. Неблагоприятные эффекты перечислены по системам организма и по абсолютной частоте.
Со стороны системы кроветворения: редкие - эозинофилия.
Нарушения метаболизма и питания: частые - гиперкалиемия; редкие - дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия.
Со стороны ЦНС: частые - головокружение; редкие - головная боль, бессонница.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - гипотензия; редкие - постуральная гипотензия, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, тромбоз артерий нижних конечностей.
Со стороны дыхательной системы: редкие - фарингит.
Со стороны пищеварительной системы: частые - диарея, тошнота; редкие - метеоризм, рвота.
Со стороны кожных покровов: частые - сыпь; редкие - повышенная потливость, зуд; нет данных - ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы: редкие - боль в спине, болезненные судороги ног.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: частые - нарушение функции почек; редкие - пиелонефрит.
Со стороны половых органов и молочных желез: редко - гинекомастия.
Общие реакции: редкие - астения, недомогание.
Лабораторные показатели: редкие - повышение уровня остаточного азота мочевины, креатинина.
В исследовании EPHESUS отмечено увеличение числа случаев инсульта у пациентов пожилого возраста (75 лет и старше). Однако частота инсульта достоверно не отличалась между группами эплеренона (30) и плацебо (22).
Недостаточно данных по применению эплеренона у беременных женщин. В исследованиях на животных не наблюдалось прямых или непрямых неблагоприятных эффектов в отношении беременности, эмбрио-фетального развития, течения родов и постнатального развития. Беременным женщинам эплеренон следует назначать с осторожностью.
Неизвестно, выделяется ли эплеренон в грудное молоко у человека после приема внутрь. Однако доклинические данные показывают, что эплеренон и/или метаболиты присутствуют в грудном молоке крыс, и что детеныши крыс, получившие препарат таким путем, развивались нормально. Т.к. неизвестно, возможно ли неблагоприятное воздействие на ребенка, вскармливаемого грудью, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема препарата, принимая во внимание важность лекарственного препарата для матери.
Гиперкалиемия
При применении эплеренона могут наблюдаться случаи гиперкалиемии, что соответствует его механизму действия. Уровень калия в сыворотке крови должен контролироваться у всех пациентов в начале лечения и при изменении дозы. Соответственно, периодический контроль рекомендуется осуществлять у пациентов с риском развития гиперкалиемии, например, у (пожилых) пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с сахарным диабетом. Применение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется из-за повышения риска развития гиперкалиемии. Было показано, что при уменьшении дозы эплеренона снижается уровень калия в сыворотке. В одном исследовании было показано, что добавление гидрохлоротиазида к лечению эплереноном возвращает повышенные уровни калия в сыворотке к исходным.
Нарушение функции почек
Содержание калия в сыворотке крови следует регулярно контролировать у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. при диабетической микроальбуминурии. При снижении функции почек риск гиперкалиемии повышается. Хотя данные исследования EPHESUS по пациентам с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией ограничены, у этого небольшого числа пациентов наблюдалось увеличение частоты развития гиперкалиемии. Поэтому лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.
Нарушение функции печени
У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) не наблюдалось подъема уровня калия в сыворотке выше 5.5 ммоль/л. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует контролировать содержание электролитов. Применение эплеренона у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалось и поэтому противопоказано.
Индукторы CYP3A4
Одновременное назначение эплеренона и сильных индукторов CYP3A4 не рекомендуется.
Во время лечения эплереноном следует избегать приема лития, циклоспорина и такролимуса.
Лактоза
Таблетки содержат лактозу и не должны назначаться пациентам с редкими видами наследственной непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы lapp или мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования действия эплеренона на способность водить машину или работать с машинным оборудованием не были выполнены. Эплеренон не вызывает головокружения или нарушения когнитивной функции, однако при управлении транспортными средствами или машинным оборудованием следует учитывать то, что головокружение может появиться во время лечения.
Доклинические данные безопасности
В доклинических исследованиях безопасности при изучении фармакологии, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы не было выявлено особого риска для человека.
В исследованиях токсичности при повторном применении наблюдалась атрофия предстательной железы у крыс и собак при уровнях доз, незначительно превышающих клинические уровни. Изменения предстательной железы не сопровождались неблагоприятными функциональными последствиями. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Случаев передозировки эплеренона у человека не описано. Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть гипотензия и гиперкалиемия.
Лечение: эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем. При появлении симптоматической гипотензии необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия.
Фармакодинамические взаимодействия
Калийсберегающие диуретики и препараты калия: из-за повышения риска развития гиперкалиемии эплеренон не должен назначаться пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут потенцировать эффект антигипертензивных средств и других диуретиков.
Литий: исследования лекарственного взаимодействия эплеренона с литием не проводились. Однако сообщалось о токсичности лития у пациентов, получавших литий совместно с диуретиками и ингибиторами АПФ. Совместного назначения эплеренона и лития следует избегать. Если эта комбинация является необходимой, должна контролироваться концентрация лития в плазме.
Циклоспорин, такролимус: применение циклоспорина и такролимуса может привести к нарушению функции почек и повышению риска гиперкалиемии. Сопутствующего применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса следует избегать. При необходимости назначения циклоспорина и такролимуса во время лечения эплереноном, рекомендуется тщательно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек.
НПВС: лечение НПВС может привести к развитию острой почечной недостаточности путем прямого воздействия на клубочковую фильтрацию, особенно у пациентов группы риска (пожилые и/или пациенты с обезвоживанием). Пациенты, принимающие эплеренон и НПВС, должны получать достаточное количество жидкости, у них следует проверить функцию почек до начала лечения.
Триметоприм: сопутствующее назначение триметоприма и эплеренона повышает риск гиперкалиемии. Необходимо контролировать содержание калия в сыворотке и функцию почек, особенно у пациентов с нарушением функции почек и пожилых.
Ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II: назначать эплеренон совместно с ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II следует с осторожностью. Комбинация эплеренона с этими лекарствами может повысить риск гиперкалиемии у пациентов с риском нарушения функции почек, например, у пожилых.
Рекомендуется тщательно контролировать содержание калия в сыворотке и функцию почек.
Альфа1-адреноблокаторы (например, празозин, альфузозин): при совместном применении альфа1-адреноблокаторов и эплеренона есть вероятность усиления гипотензивного действия и/или постуральной гипотензии. Во время сопутствующего применения альфа1-адреноблокатора рекомендуется клиническое наблюдение для своевременной диагностики постуральной гипотензии.
Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: при совместном назначении этих препаратов с эплереноном вероятно усиление антигипертензивного действия и повышение риска постуральной гипотензии.
Глюкокортикоиды, тетракозактид: при совместном назначении этих препаратов с эплереноном вероятно уменьшение антигипертензивного действия (задержка соли и жидкости).
Фармакокинетическое взаимодействие
Исследования in vitro показывают, что эплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.
Дигоксин: системное действие (AUC) дигоксина увеличивается на 16% (90% ДИ: 4%-30%) при совместном назначении с эплереноном. Необходима осторожность, если доза дигоксина близка к верхней границе терапевтического диапазона.
Варфарин: не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином. С осторожностью назначают данную комбинацию, если доза варфарина близка к верхней границе терапевтического диапазона.
Субстраты CYP3A4: по результатам фармакокинетических исследований с субстратами CYP3A4, например, мидазоламом и цизапридом, значительное фармакокинетическое взаимодействие между этими препаратами и эплереноном при совместном применении отсутствует.
Ингибиторы CYP3A4:
— сильные ингибиторы CYP3A4: значительные фармакокинетические взаимодействия могут наблюдаться при сопутствующем применении эплеренона и лекарственных препаратов, которые ингибируют фермент CYP3A4. Применение сильного ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) приводит к увеличению AUC эплеренона до 441%. Сопутствующее применение эплеренона и сильных ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол, интраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазадон, противопоказано;
— слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом привело к значительному фармакокинетическому взаимодействию с линейным увеличением AUC в диапазоне от 98% до 187%. Следовательно, при совместном применении со слабыми и умеренными ингибиторами CYP3A4 доза эплеренона не должна превышать 25 мг.
Индукторы CYP3A4: совместное применение зверобоя (сильного индуктора CYP3A4) и эплеренона вызвало 30% уменьшение AUC эплеренона. Более выраженное уменьшение AUC эплеренона может наблюдаться при применении более сильных индукторов CYP3A4, например, рифампицина. Сопутствующее применение сильных индукторов CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитол, зверобой) и эплеренона не рекомендуется из-за риска снижения эффективности эплеренона.
Антациды: на основании результатов фармакокинетического клинического исследования, не ожидается существенного взаимодействия при сопутствующем применении антацидов и эплеренона.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.
Представительство Частной компании с ограниченной ответственностью «Pfizer Export B.V.» в Республике Беларусь
220036 Минск
пр-т Дзержинского 8, оф. 403
Тел.: (375-17) 309-38-13, 309-38-00
Факс: (375-17) 309-38-19
