Инструкция по применению ИСЕНТРЕСС (ISENTRESS)

Противовирусный препарат. Ралтегравир ингибирует каталитическую активность ВИЧ-интегразы - фермента, участвующего в репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Не включенные в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, вследствие этого происходит подавление процесса интеграции и предотвращение дальнейшего распространения вирусной инфекции в организме. Ингибируюшая способность ралтегравира в отношении фосфотрансферазы человека, включая ДНК-полимеразы α, β и γ выражена незначительно.

При значениях плазменных концентраций 31±20 нмоль ралтегравир обеспечивал подавление распространения вируса на 95% (ПК95) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных адаптированным к культурам клеток вариантом Н9IIIВ ВИЧ-1, по сравнению с контрольной вирус-инфицированной культурой клеток. В концентрациях от 6 до 50 нмоль препарат вызывал ПК95 в культурах человеческих митоген-активированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы, резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы. Ралтегравир также подавлял репликацию штаммов ВИЧ-2 в Т-лимфоцитах (ПК95 = 6 нмоль). При одновременном введении в культуру человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных вариантом Н9IIIВ вируса ВИЧ-1, отмечена дополнительная синергичная активность ралтегравира с другими антиретровирусными препаратами, в т.ч. нуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудин, зальцитабин, ставудин, абакавир, тенофовир, диданозин и делавирдин), ингибиторами протеазы (индинавир, саквинавир, ритонавир, ампренавир, лопинавир и атазанавир) и ингибитором проникновения энфувиртидом.

Всасывание

После приема препарата натощак ралтегравир быстро всасывается. C_max в плазме крови определяется примерно через 3 ч. AUC и C_max увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена.

Ралтегравир можно принимать вне зависимости от режима приема пищи.

Распределение

Примерно 83% ралтегравира связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль.

При режиме введения препарата 2 раза/сут C_ss достигается быстро, примерно в течение 2 дней после начала лечения. Значения AUC и C_max свидетельствуют о минимальной кумуляции препарата.

В экспериментальных исследованиях на крысах показано, что ралтегравир легко проникает через плацентарный барьер, но не проникает через ГЭБ.

Метаболизм и выведение

Основной путь метаболизма ралтегравира у человека представлен процессом уридин-дифосфат люкуронозилтрансфераза (УДФ-ГТ)1А1-опосредованной глюкуронизации.

После приема внутрь ралтегравира примерно 51% и 32% от общей дозы выводится через кишечник и почками соответственно. В кале обнаруживается только ралтегравир - продукт гидролиза ралтегравир-глюкуронида, секретируемого в желчь. В моче определяется ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в пропорциях, составляющих примерно 9 и 23% от введенной дозы, в то время как в плазме крови 70% составляет ралтегравир, а 30% - ралтегравир-глюкуронид.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Не обнаружено зависимости фармакокинетических параметров ралтегравира от возраста пациентов, поэтому коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Фармакокинетические параметры ралтегравира у детей не изучались.

Не наблюдалось клинически значимых изменений фармакокинетических параметров ралтегравира в зависимости от расово-этнической принадлежности. Коррекции дозы не требуется.

Индекс массы дела (ИМТ) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекции дозы препарата в зависимости от ИМТ пациента не требуется.

Ралтегравир метаболизируется преимущественно в печени и выводится через кишечник в виде конъюгата с глюкуронидом. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, по сравнению со здоровыми добровольцами, не выявилено. Таким образом, коррекции дозы препарата при печеночной недостаточности средней степени, не требуется. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.

На почечный клиренс приходится незначительная доля в элиминации ралтегравира из организма. Фармакокинетика препарата была изучена у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также в сложном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, по сравнению со здоровыми добровольцами, не выявлено. Таким образом, коррекция дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не требуется. Поскольку эффективность диализа препарата Исентресс неизвестна, принимать препарат накануне сеанса диализа не рекомендуется.

По данным еще незавершенного клинического исследования полиморфизм УДФ-ГТ1А1 у пациентов не оказывает влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира.

• лечение ВИЧ-1-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у взрослых пациентов, в т.ч. при неэффективности предшествующей антиретровирусной терапии.

Препарат назначают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки нельзя жевать, крошить, разламывать.

Лечение препаратом Исентресс должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.

Рекомендуемая доза препарата Исентресс для лечения ВИЧ-1-инфекции составляет по 400 мг 2 раза/сут. Лечение препаратом Исентресс проводят в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Перечисленные ниже побочные реакции выявлены в ходе клинических многоцентровых плацебо контролируемых исследований, в которых сравнивали эффективность и безопасность комбинации препарата Исентресс (400 мг 2 раза/сут) и оптимизированной стандартной терапии (n=507) и плацебо оптимизированной стандартной терапии (n=282).

Побочные эффекты с частотой ≥ 2%: диарея, тошнота, головная боль и повышение температуры.

Побочные эффекты с частотой < 2% представлены по органам и системам в соответствии со следующей градацией: часто (≥ 1/100<1/10), нечасто (≥ 1/1000 <1/100).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, в т.ч. макроцитарная анемия, нейтропения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - инфаркт миокарда, сердцебиение, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны органов чувств: часто - головокружение, нечеткость зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, метеоризм, запор; нечасто - рвота, ощущение дискомфорта и боль в верхних отделах живота, диспепсия, гастрит, глоссит, гастро-эзофагеальный рефлюкс, гепатит, гепатомегалия.

Инфекции и инвазии: нечасто - флегмона, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса.

Со стороны обмена веществ: нечасто - сахарный диабет, нарушение жирового обмена, дислипидемия, повышение аппетита, липоматоз, снижение или увеличение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия; нечасто - миалгия, боли в конечностях, боли в спине, мышечные спазмы, миозит, мышечная атрофия.

Со стороны нервной системы: нечасто: периферическая невропатия, парестезии, полиневропатия, сонливость, головная боль напряжения.

Со стороны психики: нечасто - депрессия, бессонница, необычные сновидения, чувство тревоги.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - токсическая нефропатия, нефротический синдром, никтурия, поллакиурия, почечная недостаточность, тубулярный некроз.

Со стороны половой системы: нечасто - эректильная дисфункция и гинекомастия.

Дерматологические реакции: часто - приобретенная липодистрофия, гипергидроз, зуд.

Прочие: часто - астения, слабость; нечасто - аллергические реакции, чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, жар, раздражительность.

Со стороны лабораторных показателей: гипергликемия, лактацидоз, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, повышение в сыворотке крови уровня общего билирубина, ACT, АЛТ, ЩФ и КФК.

• детский возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации;
• редкая наследственная непереносимостью лактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозо-галактозы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с известным риском миопатии и рабдомиолиза (взаимосвязь таких побочных эффектов, как миопатия, рабдомиолиз и увеличение содержания КФК в сыворотке крови с лечением препаратом Исентресс не определена), в частности при сопутствующей терапию препаратами, способными вызвать эти побочные эффекты; одновременно с мощными индукторами УДФ-ГТ1А1, такими как рифампицин, т.к. такие препараты снижают плазменную концентрацию ралтегравира (при необходимости комбинированной терапии рифампицином и Исентрессом дозу Исентресса следует увеличить в 2 раза; у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (при нарастании печеночной недостаточности на фоне лечения препаратом Исентресс необходим перерыв или остановка лечения).

Контролируемых исследований Исентресса при беременности не проводилось, поэтому препарат не следует назначать при беременности.

Неизвестно, выделяется ли ралтегравир с грудным молоком у человека. Применение препарата в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано. Кроме этого, грудное вскармливание не рекомендуется ВИЧ-инфицированным матерям во избежание постнатальной передачи ВИЧ детям.

В экспериментальных исследованиях показано, что ралтегравир выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. При введении препарата в суточной дозе 600 мг/кг концентрация ралтегравира в молоке превышала плазменную концентрацию примерно в 3 раза.

Пациентов следует поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом Исентресс пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Самые высокие показатели эффективности препарата Исентресс отмечались у пациентов с результатами генотипирования выше 0. Пациенты, у которых результаты генотипирования или фенотипирования равны 0, имеют высокий риск развития резистентности к ралтегравиру. Для того чтобы повысить эффективность лечения и снизить риск развития резистентности к препарату, ралтегравир необходимо назначать в комбинации хотя бы с одним активным противовирусным препаратом.

Синдром восстановления иммунитета: на начальных этапах комбинированной терапии антиретровирусными средствами у ВИЧ-инфицированных пациентов может развиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (в т.ч. цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, туберкулез) которая может проявляться в виде ухудшения клинического состояния и усиления имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала терапии. В подобных случаях могут потребоваться дополнительные диагностические и лечебные мероприятия.

Описаны случаи развития остеонекроза, особенно при тяжелом течении ВИЧ инфекции и/или длительном приеме комбинированной противовирусной терапии. Пациентам, у которых появились такие симптомы как боль в суставах, скованность или ограничение подвижности, требуется срочная консультация специалиста.

У пациентов с хроническим активным гепатитом В и/или гепатитом С, получающих комбинированную противовирусную терапию, повышен риск развития тяжелых и иногда фатальных побочных эффектов.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность ралтегравира у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головокружения, слабости, сонливости и нечеткости зрения на фоне лечения препаратом Исентресс, пациенты должны проявлять особую осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Специфических симптомов передозировки препарата Исентресс не выявлено. Клинический опыт показывает, что ралтегравир обладает широким терапевтическим диапазоном и вероятность токсических проявлений при передозировке очень низка.

Лечение: в случае передозировки необходимо следовать стандартным рекомендациям, таким как удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ, наблюдение за показателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, назначение симптоматической терапии. Данных об эффективности диализа при передозировке препаратом Исентресс нет.

Ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450 и не ингибирует (ПК50 > 100 мкмоль) CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A in vitro . Кроме того, ралтегравир не индуцирует in vitro CYP3A4. В исследовании с мидазоламом выявлен низкий потенциал влияния ралтегравира на фармакокинетические параметры лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4 in vivo.

Ралтегравир также не является ингибитором (ПК50 > 50 мкмоль) УДФ-ГТ-, УДФ-ГТ1А1-, УДФ-ГТТ2В7- и р-гликопротеин-опосредованного транспорта. Следовательно, Исентресс не оказывает влияния на фармакокинетические параметры препаратов, являющихся субстратами этих ферментов и р-гликопротеина (т.е. ингибиторов протеаз, метадона, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, опиоидных анальгетиков, статинов, противогрибковых азолов, ингибиторов протоновой помпы, пероральных контрацептивов и препаратов для лечения эректильной дисфункции).

Влияние мощных индукторов ферментов - таких как фенитоин, фенобарбитал, участвующих в метаболизме препарата, на УДФ-ГТ1А1, неизвестно. Другие менее мощные индукторы (эфавиренз, невирапин, рифабутин, ГКС, пиоглитазон, зверобой) можно назначать одновременно с рекомендованными дозами препарата Исентресс.

Одновременное назначение препарата Исентресс с мощными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (т.е. атазанавир) сопровождается умеренным увеличением плазменной концентрации препарата Исентресс. По данным клинических исследований, комбинированная терапия двумя препаратами, в целом, хорошо переносилась пациентами, необходимости в коррекции дозы не потребовалось.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

МЕРК ШАРП и ДОУМ ИДЕА Инк., представительство, (Швейцарская Конфедерация)

Представительство АО "Merck Sharp & Dohme IDEA Inc."
в Республике Беларусь

220114 Минск, Независимости пр-т 117а, эт. 11
Тел.: (375-17) 268-86-02, 268-86-04
Факс: (375-17) 268-86-03