ГЛИПИТА
(BEXIMCO PHARMACEUTICALS LTD, Ltd, Бангладеш)
таблетки, покытые пленочной обол., 100 мг: 28 штТаблетки, покрытые пленочной оболочкой бежевого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "277" на одной стороне и гладкие - на другой.
| 1 таб. | |
| ситаглиптин (в форме фосфата моногидрата) | 100 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновной безводный неизмельченный, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, натрия стеарилфумарат.
Состав оболочки: Opadry II бежевый 85 F17438, поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)).
14 шт. - блистеры из ПВДХ/алюминий (2) - пачки картонные.
Янувия (ситаглиптин) относится к классу пероральных антигипергликемических средств под названием ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа посредством увеличения уровней активных инкретиновых гормонов. Гормоны семейства инкретинов, в том числе глюкагон-подобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), секретируются в кишечнике на протяжении дня, а их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП усиливают синтез инсулина, а также его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ. Лечение ГПП-1 или ингибиторами ДПП-4 в моделях на животных с сахарным диабетом 2 типа продемонстрировало улучшение восприимчивости бета-клеток к глюкозе и стимулирование биосинтеза и секреции инсулина. При высоких уровнях инсулина увеличивается поглощение глюкозы тканью. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентраций глюкагона на фоне повышения уровня инсулина вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к снижению уровня глюкозы в крови. Перечисленные эффекты ГПП-1 и ГИП являются глюкозо-зависимыми, то есть при низкой концентрации глюкозы в крови стимулирование выброса инсулина и понижение секреции глюкагона ГПП-1 не наблюдаются. Как для ГПП-1, так и ГИП, если уровень глюкозы становится выше нормальной концентрации, то усиливается выброс инсулина. Более того, ГПП-1 не влияет на нормальный выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. Активность ГПП-1 и ГИП ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов. Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровни инкретинов, ситаглиптин глюкозо-зависимо усиливает выброс инсулина и способствуют уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения уровней инсулина и глюкагона могут привести к снижению гликозилированного гемоглобина Alс (HbAlc) и уменьшению концентраций глюкозы натощак и после приема пищи. Глюкозо-зависимый механизм действия ситаглиптина отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые усиливают секрецию инсулина даже при низком уровне глюкозы и могут привести к гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у здоровых людей. Ситаглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и в терапевтических концентрациях не ингибирует близкородственные ферменты ДПП-8 или ДПП-9.
В двухдневном исследовании с участием здоровых добровольцев при применении только ситаглиптина повышались концентрации активного ГПП-1, тогда как при применении только метформина повышались концентрации активного и общего ГПП-1 в сходной степени.
Одновременное применение ситаглиптина и метформина оказывало взаимодополняющее влияние на активные концентрации ГПП-1. Ситаглиптин, но не метформин, повышал концентрацию активного ГИП.
Фармакокинетика ситаглиптина всесторонне охарактеризована у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых лиц после перорального применения 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением плазменных Cmax через 1-4 ч после приема препарата. Значение AUC ситаглиптина в плазме крови увеличивается пропорционально дозе. При пероральном приеме препарата однократно в дозе 100 мг у здоровых людей AUC ситаглиптина в плазме крови составляла 8.52 мкмоль х ч, Cmax составляло 950 нмоль, видимый конечный T1/2 составил 12.4 ч. AUC ситаглиптина в плазме крови увеличивалась приблизительно на 14% после приема дозы 100 мг при равновесном состоянии, по сравнению с первой дозой. Интра- и интерсубъектные коэффициенты вариации AUC ситаглиптина были незначительными (5.8% и 15.1%). Фармакокинетика ситаглиптина, в общем, аналогична у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Абсорбция
Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Так как одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров и препарата Янувия не влияет на фармакокинетику, препарат Янувия можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Распределение
Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения ситаглиптина в дозе 100 мг у здоровых людей составляет приблизительно 198 л. Фракция ситаглиптина, обратимо связанная с белками плазмы крови, является незначительной (38%).
Метаболизм
Ситаглиптин выводится, главным образом, в неизменном виде с мочой, а метаболизм является несущественным. Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизменном виде с мочой.
После перорального приема [14С]ситаглиптина приблизительно 16% радиоактивного препарата было выведено в виде метаболитов ситаглиптина. Были обнаружены следовые уровни 6 метаболитов, которые, как ожидается, не обладают в плазме ДПП-4 ингибиторной активностью ситаглиптина. В исследованиях in vitro было выявлено, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.
Выведение
После перорального приема [14С]ситаглиптина здоровыми людьми приблизительно 100% принятого радиоактивного препарата выводилось с калом (13%) и мочой (87%) в течение одной недели после приема препарата. Видимый конечный период полувыведения после перорального применения ситаглиптина в дозе 100 мг составляет приблизительно 12.4 ч; почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется, главным образом, путем выведения почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для переносчика органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не снижал почечный клиренс ситаглиптина.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Почечная недостаточность. Открытое исследование с применением однократной дозы было проведено с целью изучения фармакокинетики препарата Янувия (50 мг) у пациентов с хронической почечной недостаточностью различной степени тяжести по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. В исследование были включены пациенты с почечной недостаточностью, классифицированной согласно показателю клиренса креатинина на легкую (от 50 до 80 мл/мин), умеренную (от 30 до 50 мл/мин) и тяжелую (менее 30 мл/мин) формы, а также пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, которым проводится диализ. Клиренс креатинина определяли по показателю почечного клиренса креатинина за сутки или с использованием значений концентрации креатинина в сыворотке крови по формуле Кокрофта-Голта:
КК = ([140 - возраст (в годах)] х масса тела (в кг) х 0.85 для женщин) / [72 х креатинин сыворотки крови (мг/дл)]
У пациентов с легкой формой почечной недостаточности не отмечалось клинически значимого повышения концентрации ситаглиптина в плазме крови по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. Увеличение AUC ситаглиптина в плазме крови приблизительно в 2 раза наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью умеренной тяжести, и приблизительно 4-кратное увеличение AUC ситаглиптина в плазме крови отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым проводится гемодиализ, по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. Ситаглиптин в слабой степени выводится при гемодиализе (13.5% за 3-4 часовой сеанс диализа, начавшийся через 4 ч после приема препарата). Поскольку препарат не выпускается в дозировке, необходимой для достижения концентраций ситаглиптина в плазме крови, аналогичных концентрациям у пациентов с нормальной функцией почек, Янувия не рекомендована для пациентов с умеренной и тяжелой формой почечной недостаточности или пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым проводится гемодиализ.
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и Cmax ситаглиптина повышались приблизительно на 21% и 13%, соответственно, по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев, после однократного приема препарата Янувия в дозе 100 мг. Такие отличия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной тяжести.
Нет клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптин выводится, главным образом, почками, не ожидается значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина при тяжелой форме печеночной недостаточности.
Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста. Возраст пациентов не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, исходя из популяционного фармакокинетического анализа данных Фазы I и Фазы II. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) концентрации ситаглиптина в плазме крови были приблизительно на 19% выше, чем у более молодых пациентов.
Дети
Исследования по применению препарата Янувия у детей не проводились.
Пол
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола. Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, исходя из комплексного анализа фармакокинетических данных Фазы I и из популяционного фармакокинетического анализа данных Фазы I и Фазы II.
Раса
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности. Раса не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, основываясь на комплексном анализе фармакокинетических данных Фазы I и на популяционном фармакокинетическом анализе данных Фазы I и Фазы II, включая пациентов белой, латиноамериканской, черной, азиатской рас, а также других расовых групп.
Индекс массы тела (ИМТ)
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от ИМТ. Индекс массы тела не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, основываясь на комплексном анализе фармакокинетических данных Фазы I и на популяционном фармакокинетическом анализе данных Фазы I и Фазы II
Сахарный диабет 2 типа
Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в общем, аналогична фармакокинетике у здоровых людей.
Монотерапия
Препарат Янувия показан пациентам, у которых не достигается адекватный контроль гликемии только диетой или физическими нагрузками, а также которым не показано применение метформина по причине противопоказаний или непереносимости.
Комбинация с метформином
Комбинация с производными сульфонилмочевины
Комбинация с агонистами PPARγ (т. е. тиазолидиндионом)
Комбинация с метформином и производными сульфонилмочевины
Комбинация с метформином и агонистами PPARγ
Комбинация с инсулином
Препарат Янувия показан как дополнение к инсулину (с/без метформина), когда диета и физические нагрузки плюс стабильная доза инсулина не обеспечивают адекватного контроля гликемии.
Рекомендованная доза Янувия составляет 100 мг 1 раз/сут при монотерапии или при комбинированном лечении с метформином, препаратами сульфонилмочевины, инсулином (с или без метформина), агонистами PPARγ (т. е. тиазолидиндионом), метформином плюс производные сулфонилмочевины, или метформином плюс агонист PPARγ.
Янувия можно принимать независимо от приема пищи.
При назначении препарата в комбинации с метформином и/или агонистом PPARy следует продолжать применение метформина и/или агониста PPARy в той же дозе и одновременно принимать препарат Янувия.
Когда Янувия применяется в комбинации с производными сульфонилмочевины или с инсулином, снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина может привести к снижению риска возникновения гипогликемии, индуцированной производными сульфонилмочевины или инсулином.
Если пропущен прием препарата Янувия, пациенту следует принять пропущенную дозу как можно скорее. В один и тот же день не следует принимать удвоенную дозу препарата.
Пациенты с почечной недостаточностью
При назначении препарата Янувия в комбинации с другими антидиабетическими препаратами пациентам с нарушением функции почек следует проанализировать условия для такого применения.
Для пациентов с легкой формой почечной недостаточности и средней тяжести при СКФ ≥60 мл/мин коррекции дозировки для препарата Янувия не требуется.
Для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ от >30 до <45 мл/мин) доза препарата Янувия составляет 50 мг 1 раз в сутки.
Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (СКФ от >15 до <30 мл/мин) или с терминальной стадией заболевания почек (СКФ <15 мл/мин), включая пациентов, которым проводится гемодиализ или перитонеальный диализ, доза препарата Янувия составляет 25 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать независимо от времени проведения диализа. Поскольку коррекция дозы зависит от функции почек, следует оценивать функцию почек перед началом применения препарата Янувия и периодически в дальнейшем.
Нарушение функции печени
Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата Янувия не изучалось у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (следует придерживаться мер предосторожности).
Пациенты пожилого возраста
Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от возраста.
Дети
Ситаглиптин не следует применять детям и подросткам от 10 до 17 лет по причине недостаточной эффективности. Доступные в настоящее время данные описаны в разделах «Побочное действие», «Фармакологическое действие». Ситаглиптин не изучался у детей в возрасте младше 10 лет.
Краткое описание профиля безопасности
Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и реакции гиперчувствительности.
Сообщалось о гипогликемии при одновременном применении препарата с сульфонилмочевиной (4.7%-13.8%) и инсулином (9.6%).
Перечень побочных реакций
Ниже перечислены побочные реакциипо классам систем органов и по частоте. Частота определена как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).
Частота побочных реакций, наблюдавшихся в плацебо-контролированных клинических исследованиях и в период постмаркетинговогоприменения
| Побочная реакция | Частота побочных реакций в зависимости от схемы лечения |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |
| тромбоцитопения | редко |
| Нарушения со стороны иммунной системы | |
| реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции+ | частота неизвестна |
| Нарушения метаболизма и питания | |
| гипогликемия* | часто |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| головная боль | часто |
| головокружение | нечасто |
| Нарушения со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения | |
| интерстициальное заболевание легких+ | частота неизвестна |
| Нарушения со стороны ЖКТ | |
| запор | нечасто |
| рвота+ | частота неизвестна+ |
| острый панкреатит+*º | частота неизвестна |
| фатальный и нефатальный геморрагический и некротизирующий панкреатит+* | частота неизвестна |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | |
| зуд+ | нечасто |
| ангионевро-гический отек+* | частота неизвестна |
| сыпь+* | частота неизвестна |
| крапивница++* | частота неизвестна |
| кожная форма васкулита+* | частота неизвестна |
| эксфолиативные заболевания кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона+* | частота неизвестна |
| буллезный пемфигоид+ | частота неизвестна |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей | |
| артралгия+ | частота неизвестна |
| миалгия+ | частота неизвестна |
| боль в спине+ | частота неизвестна |
| артропатия+ | частота неизвестна |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы | |
| ухудшение функции почек+ | частота неизвестна |
| острая почечная недостаточность+ | частота неизвестна |
*см. раздел «Особые указания».
+побочные реакции идентифицированы в ходе постмаркетингового наблюдения.
º См. ниже описание исследования TECOS.
Описание отдельных побочных реакций
Побочные реакции, возникавшие как минимум у 5% и более пациентов, независимо от взаимосвязи с применением препарата, включали: инфекцию верхних отделов респираторного тракта и назофарингит. Дополнительно, побочные реакции, возникавшие независимо от взаимосвязи с применением препарата и чаще у пациентов группы ситаглиптина (не достигая уровня 5%, но возникавшие с частотой на > 0.5% большей в группе ситаглиптина, чем в контрольной группе), включали остеоартрит и боли в конечностях.
Некоторые побочные реакции наблюдались намного чаще в исследованиях комбинированного применения ситаглиптина с другими антидиабетическими препаратами, чем в исследованиях применения только ситаглиптина. Такие реакции включают: гипогликемия (частота «очень часто» при применении с сульфонилмочевиной или метформином), грипп («часто» при применении инсулина с/без метформина), тошнота и рвота («часто» при применении метформина), метеоризм («часто» при применении метформина или пиоглитазона), запор («часто» при применении с комбинацией сульфонилмочевины и метформина), периферические отеки («часто» при применении с пиоглитазоном или комбинацией пиоглитазона и метформина), сонливость и диарея («нечасто» при применении метформина), сухость во рту («нечасто» при применении с инсулином с/без метформина).
Исследование безопасности для сердечно-сосудистой систем TECOS
Исследование TECOS включало 7 332 пациента, получавших лечение ситаглиптином в дозе 100 мг (или 50 мг если исходный показатель СКФ составлял ≥30 и <50 мл/мин/1.73 м2) и 7 339 пациентов, получавших лечение плацебо в популяции всех включенных в исследование пациентов. Оба вида терапии были добавлены к стандартному лечению, в соответствии с локальными стандартами относительно HbAlc и факторов риска для сердечно-сосудистой системы. Общая частота серьезных побочных реакций у пациентов, получавших ситаглиптин, была аналогична частоте у пациентов, получавших плацебо.
В популяции всех включенных в исследование, среди пациентов, получавших инсулин и/или сульфонилмочевину до исследования, частота тяжелой формы гипогликемии составила 2.7% в группе ситаглиптина и 2.5% в группе плацебо; среди пациентов, не получавших инсулин и/или сульфонилмочевину до исследования, частота тяжелой формы гипогликемии составила 1.0% в группе ситаглиптина и 0.7% в группе плацебо.
Частота экспертно подтвержденного панкреатита составила 0.3% в группе ситаглиптина и 0.2% в группе плацебо.
Применение у детей
В клиническом исследовании применения препарата Янувия у детей в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа профиль побочных реакций был сопоставим с таковым у взрослых.
Беременность
Ситаглиптин не является тератогенным у крыс при пероральном введении в дозах до 250 мг/кг или у кроликов при введении в дозах до 125 мг/кг препарата во время органогенеза (в 32 и 22 раза, соответственно, выше экспозиции у человека, исходя из рекомендованной суточной дозы для взрослого 100 мг/сут). Наблюдалось небольшое увеличение частоты развития реберных мальформаций у плода (отсутствие, гипоплазия и извитые ребра) у крыс при введении пероральной дозы 1000 мг/кг/сут (приблизительно в 100 раз выше экспозиции у человека при приеме рекомендованной суточной дозы - 100 мг/сут). Небольшое уменьшение среднего прироста массы за молочный период у обоих полов и увеличение массы тела у самцов после молочного периода наблюдалось у потомства крыс, которым вводили перорально дозу 1000 мг/кг/сут. Однако исследования репродукции у животных не всегда являются прогностическими относительно реакции человеческого организма. У потомства крыс не наблюдалось токсичного влияния препарата на функциональность или поведение.
У беременных самок крыс при пероральном введении ситаглиптина в дозе 1000 мг/кг/сут показатель перехода через плаценту составил приблизительно 43-46% через 2 ч и 80% через 24 ч после введения дозы. У кроликов при пероральном введении ситаглиптина в дозе 125 мг/кг показатель перехода через плаценту составил приблизительно 66% через 2 ч и 30% через 24 ч после приема дозы. Надлежащие и хорошо контролированные исследования у беременных женщин не проводились; поэтому безопасность применения препарата Янувия у беременных женщин неизвестна. Препарат Янувия, как и другие антигипергликемические средства, не рекомендован для применения в период беременности.
Кормление грудью
Ситаглиптин проникает в молоко у лактирующих крыс. Неизвестно, секретируется ли ситаглиптин в человеческое молоко. Поэтому женщины, кормящие грудью, не должны применять препарат Янувия.
Общие. Препарат Янувия не следует применять у пациентов с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Острый панкреатит. Применение ингибиторов DPP-4 ассоциировано с риском развития острого панкреатита. Пациенту следует рассказать о характерных симптомах острого панкреатита: постоянная, интенсивная боль в животе. Наблюдалось разрешение панкреатита после отмены ситаглиптина (с/без поддерживающего лечения), но очень редко были случаи некротизирующего или геморрагического панкреатита и/или фатального исхода. При подозрении на панкреатит препарат Янувия и другие потенциально подозреваемые препараты следует отменить; если подтвержден острый панкреатит, не следует возобновлять применение препарата Янувия. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Препарат Янувия выводится почками. Для достижения плазменных концентраций ситаглиптина, сравнимых с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек, у пациентов с СКФ <45 мл/мин рекомендовано применять препарат в сниженной дозе, а также у пациентов с терминальной стадией заболевания, требующей проведение гемодиализа или перитонеального диализа.
При назначении ситаглиптина в комбинации с другими антидиабетическими препаратами пациентам с нарушением функции почек, следует проанализировать условия для такого применения. (см. «Режим дозирования, Пациенты с почечной недостаточностью»).
Гипогликемия при комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином. В клинических исследованиях препарата Янувия в качестве монотерапии или как части комбинированной терапии с препаратами, не приводящими к развитию гипогликемии (т.е. метформин или агонисты PPARγ (тиазолидиндион)), уровень гипогликемии при применении препарата Янувия был аналогичным уровню у пациентов, принимавших плацебо. Как и при применении других антигипергликемических средств, гипогликемия наблюдалась при применении препарата Янувия в комбинации с инсулином или сульфонилмочевиной. Поэтому, для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной сульфонилмочевиной или инсулином, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы этих препаратов.
Реакции гиперчувствительности. В ходе постмаркетингового наблюдения были получены сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших лечение препаратом Янувия. Эти реакции включают: анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные состояния кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона. Поскольку эти сообщения присланы добровольно относительно популяции неопределенного размера, в общем, невозможно достоверно оценить частоту или причинно-следственную взаимосвязь с применением препарата. Эти реакции возникали на протяжении первых 3 месяцев после начала лечения препаратом Янувия, а в некоторых случаях - после применения первой дозы препарата. Если подозревается реакция гиперчувствительности, следует отменить препарат Янувия, оценить возможные причины реакции и назначить альтернативный препарат для лечения диабета.
Буллезный пемфигоид
В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях буллезного пемфигоида у пациентов, получавших лечение ингибиторами ДПП4, включая ситаглиптин. Если есть подозрение на буллезный пемфигоид, применение препарата ЯНУВИЯ следует прекратить.
Натрий
Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, т.е. практически не содержит натрия.
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения препарата Янувия у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Применение у пациентов пожилого возраста
В клинических исследованиях безопасность и эффективность применения препарата Янувия у пожилых людей (≥65 лет) сравнимы с таковыми у более молодых пациентов (<65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от возраста. Более вероятно, что пожилые пациенты имеют нарушения функции почек; как и в случае других пациентов, при выраженном нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы препарата.
Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами
Янувия не влияет или несущественно влияет на способность управлять автотранспортом и механизмами. Однако, при управлении автотранспортом или механизмами, следует помнить, что сообщалось о головокружения и сонливости.
Кроме того, пациентам следует сообщить о риске развития гипогликемии при применении препарата Янувия в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином.
Во время контролированных клинических исследований у здоровых участников однократные дозы препарата Янувия до 800 мг, в целом, хорошо переносились. Минимальные увеличения интервала QT, не рассматривавшиеся как клинически значимые, наблюдались в одном исследовании при приеме дозы Янувия 800 мг. Нет опыта применения в клинических исследованиях доз, превышающих 800 мг/сут. В исследованиях Фазы I при многократном применении препарата не было обнаружено дозозависимых клинических побочных реакций при приеме препарата Янувия в дозах до 600 мг/сут в течение периода до 10 дней и дозах по 400 мг/сут в течение периода до 28 дней.
В случае передозировки необходимо провести стандартные поддерживающие мероприятия, такие как удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, осуществление клинического мониторинга (включая ЭКГ), а также назначение поддерживающей терапии, если требуется.
Ситаглиптин слабо диализируется. Только 13.5% дозы выводится из организма в течение 3-4-часового сеанса диализа. Можно рассмотреть вопрос о проведении пролонгированного диализа в случае клинической необходимости. Неизвестно, выводится ли ситаглиптин при проведении перитонеального диализа.
Влияние других препаратов на ситаглиптин
Клинические данные, приведенные ниже, свидетельствуют о низком риске возникновения клинически значащих взаимодействий одновременно применяющихся препаратов. Исследования in vitro показали, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4, с участием CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм, включая посредством CYP3A4, играет незначительную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть более существенную роль в выведении ситаглиптина при тяжелой форме нарушения функции почек или терминальной стадии заболевания почек. По этой причине возможно, что мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут влиять на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек или терминальной стадией заболевания почек. Эффекты мощных ингибиторов CYP3A4 при нарушении функции почек в клиническом исследовании не изучались.
Исследования транспорта in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом р- гликопротеина и органического ионного переносчика-3 (ОАП-3). ОАП-3 опосредованный транспорт ситаглиптина подавлялся in vitro пробенецидом, хотя риск возникновения клинически значимых взаимодействий считается низким. Одновременное применение ингибиторов ОАП-3 не изучалось in vivo.
Одновременное многократное применение метформина (1000 мг) с ситаглиптином (50 мг) не изменяло существенным образом фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с диабетом 2 типа.
Было отмечено увеличение значений AUC и Cmax ситаглиптина приблизительно на 29% и 68%, соответственно, у пациентов при одновременном применении однократной пероральной дозы 100 мг препарата Янувия и однократной пероральной дозы 600 мг циклоспорина, мощного ингибитора р-гликопротеина. Наблюдавшиеся изменения в фармакокинетике ситаглиптина не рассматриваются как клинически значимые. Не рекомендовано проводить коррекцию дозы препарата Янувия при одновременном назначении с циклоспорином или другими ингибиторами р-гликопротеина (например, кетоконазолом).
Популяционные фармакокинетические анализы были проведены с участием пациентов с диабетом 2 типа. Сопутствующие препараты не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. Оценивались препараты, которые часто применяются у пациентов с диабетом 2 типа, включая: препараты, понижающие уровень холестерина (статины, фибраты, эзетимиб), антиагрегантные средства (клопидогрель), антигипертензивные (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (силденафил).
Влияние ситаглиптина на другие препараты
Данные in vitro показывают, что ситаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450. В клинических исследованиях ситаглиптин не влиял значительно на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, розиглитазона, варфарина или пероральных контрацептивов, что in vivo свидетельствует о низкой склонности к взаимодейтвиям с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и переносчиком органических катионов. Ситаглиптин может быть слабым ингибитором р-гликопротеина in vivo.
Было небольшое увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC, 11%) и среднего значения Cmax - 18%дигоксина при одновременном применении с ситаглиптином. Такие повышения не рассматривались как клинически значимые. Пациенты, получающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Янувия или дигоксина. Однако следует наблюдать пациентов с риском относительно токсичности дигоксина при одновременном применении ситаглиптина и дигоксина.
Препарат хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
