Инструкция по применению КЕТОНАЛ^® ДУО (KETONAL DUO)

НПВС, производное пропионовой кислоты. Оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Кетопрофен угнетает синтез простагландинов и лейкотриенов, блокируя фермент ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), который катализирует синтез простагландинов в метаболизме арахидоновой кислоты.

Кетопрофен стабилизирует лизосомальные мембраны in vitro и in vivo, в высоких концентрациях оказывает подавляющее действие на синтез лейкотриенов in vitro и обладает антибрадикининовой активностью.

Механизм жаропонижающего действия кетопрофена неизвестен. Возможно, кетопрофен угнетает синтез простагландинов в ЦНС (наиболее вероятно - гипоталамусе).

У некоторых женщин кетопрофен уменьшает симптомы первичной дисменореи, вероятно за счет подавления синтеза простагландинов и/или их эффектов.

Капсулы Кетонал^® Дуо представлены в новой фармацевтической форме, отличающейся от обычных капсул особым высвобождением активного вещества. Капсулы содержат два вида гранул:

• стандартные (белые) и покрытые оболочкой (желтые). Кетопрофен быстро высвобождается из белых гранул (60% содержимого капсулы) и медленно из гранул покрытых оболочкой (40% содержимого капсулы), поэтому капсула оказывает как немедленное, так и отсроченное действие.

Всасывание

После приема внутрь капсул Кетонал^® Дуо кетопрофен хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность кетопрофена из обычных капсул, как и из капсул с модифицированным высвобождением составляет 90%.

При приеме кетопрофена с пищей его AUC не изменяется, однако замедляется скорость абсорбции. Жирная пища не изменяет AUC и C_max в плазме, однако время их достижения увеличивается.

Одновременное применение антацидов или других препаратов для повышения рН желудка, не влияет на скорость и степень абсорбции кетопрофена.

После приема внутрь кетопрофена в дозе 150 мг в форме капсул с модифицированным высвобождением C_max в плазме составляет 9036.64 нг/мл и достигается через 1.76 ч.

Распределение

Связывание кетопрофена с белками плазмы, преимущественно фракцией альбумина составляет 99%. V_d составляет 0.1 л/кг. Кетопрофен проникает в синовиальную жидкость, где достигает 30% плазменной концентрации.

Метаболизм

Кетопрофен в значительной степени метаболизируется в печени. Он связывается с глюкуроновой кислотой, образуя нестабильный метаболит глюкуронид кетопрофена, который служит резервом неизмененного активного вещества.

Активные метаболиты кетопрофена неизвестны. Гидроксил-метаболит фармакологически не активным. Плазменный клиренс кетопрофена составляет около 0.08 л/кг/ч.

Выведение

Приблизительно 60-75% кетопрофена экскретируется с мочой, главным образом в виде глюкуронидного метаболита. Менее 10% дозы выводится в неизмененном виде с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью снижается клиренс кетопрофена (при почечной недостаточности тяжелой степени требуется уменьшение дозы). У этих пациентов конъюгат может накапливаться в сыворотке и подвергаться деконъюгации обратно в первичное активное вещество.

Отмечено, что конъюгаты появляются в плазме здоровых взрослых людей лишь в небольших количествах, но они выше у лиц пожилого возраста (преимущественно из-за сниженного почечного клиренса).

У пациентов с печеночной недостаточностью, вероятно вследствие гипоальбуминемии (биологически свободный активный кетопрофен), концентрация кетопрофена почти удваивается (для обеспечения терапевтического эффекта достаточно назначения кетопрофена в минимальной суточной дозе).

У пациентов с почечной недостаточностью выведение кетопрофена замедлено, T_1/2 увеличивается на 1 ч.

Болевой синдром:

• посттравматическая боль (например, спортивные травмы, растяжение или перенапряжение мышц или сухожилий, вывихи, растяжения и ушибы);
• послеоперационная боль (например, боль после хирургической или ортопедической операции);
• альгодисменорея;
• боль при метастазах в кости у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Симптоматическая терапия ревматических, дегенеративных и метаболических заболеваний:

• ревматоидный артрит;
• серонегативный спондилоартрит (анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит);
• подагра, псевдоподагра;
• остеоартрит;
• внесуставной ревматизм (тендинит, бурсит, капсулит плечевого сустава).

Для приема внутрь.

Для взрослых и подростков старше 15 лет рекомендуемая доза составляет 150 мг (1 капсула Кетонал^® Дуо) 1 раз/сут.

Для сведения к минимуму нежелательных побочных эффектов, необходимо назначение минимальной эффективной дозы препарата в течение непродолжительного времени, но достаточного для снятия симптомов заболевания.

Максимальная суточная доза кетопрофена составляет 200 мг.

Перед началом лечения в препаратом Кетонал^® Дуо следует тщательно взвесить пользу для пациента и возможный риск.

Не рекомендуется превышать суточную дозу препарата.

Кетонал^® Дуо следует принимать во время или после еды, запивая не менее 100 мл воды или молока.

Пациент может также принимать в это же время антациды, которые снижают вероятность побочных эффектов кетопрофена на ЖКТ.

У пациентов пожилого возраста имеется повышенный риск тяжелых последствий побочных эффектов НПВС. Если необходим прием НПВС, то препарат следует применять в минимальной эффективной дозе и контролировать состояние пациентов на предмет желудочно-кишечного кровотечения в течение 4 недель от начала лечения НПВС.

Для детей доза препарата не установлена.

Незначительные побочные эффекты, которые часто являются кратковременными:

• со стороны пищеварительной системы - нарушение пищеварения, диспепсия, тошнота, рвота, запор, диарея, изжога, желудочный дискомфорт;
• реже побочные эффекты со стороны нервной системы - головная боль, головокружение, легкая дезориентация, сонливость, отеки, изменение настроения и бессонница.

Более тяжелые побочные эффекты со стороны пищеварительной системы:

• редко - язвенный стоматит, мелена, рвота кровью, пептические язвы, желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, гастрит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки.

Реже описаны более тяжелые побочные эффекты с вовлечением других органов и систем.

При возникновении тяжелых побочных эффектов лечение следует прекратить.

Определение частоты побочных реакций:

• очень часто (≥1/10);
• часто (≥1/100, <1/10);
• нечасто (≥1/1000, <1/100);
• редко (≥1/10 000, <1/1000);
• очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения:

• нечасто - анемия, гемолиз, пурпура, тромбоцитопения, агранулоцитоз. Кетопрофен в высоких дозах способен угнетать агрегацию тромбоцитов, что увеличивает время кровотечения и является причиной появления кровоизлияний и кровоподтеков.

Аллергические реакции:

• нечасто - кожные аллергические реакции, повышенная реактивность дыхательных путей, включая бронхиальную астму, осложненную астму, бронхоспазм или диспноэ (особенно у пациентов с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС);
• очень редко - ангионевротический отек и анафилаксия.

Со стороны психики:

• часто - депрессия, раздражительность, кошмарные сновидения, сонливость;
• редко - делирий со звуковыми и слуховыми галлюцинациями, дезориентация и нарушения речи.

Со стороны нервной системы:

• часто - головная боль, астения, недомогание, утомляемость, слабость, головокружение, парестезия;
• очень редко - описан случай псевдоопухоли головного мозга.

Со стороны органов чувств:

• часто - зрительные расстройства, звон в ушах;
• очень редко - описан случай конъюнктивита.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• часто - отеки;
• нечасто - сердечная недостаточность, артериальная гипертензия. Клинический опыт и эпидемиологические данные позволяют предположить, что применение некоторых НПВС (особенно в высоких дозах и при длительном лечении) может быть связано с небольшим повышением риска артериального тромбоза (например, инфаркта миокарда или инсульта). Имеется недостаточно данных для исключения такого риска для кетопрофена.

Со стороны дыхательной системы:

• нечасто - кровохарканье, диспноэ, фарингит, ринит, бронхоспазм, отек гортани (признаки анафилактической реакции);
• редко - описана вероятность астматического приступа.

Со стороны пищеварительной системы:

• часто - тошнота, боль в животе, диарея, запор, стоматит;
• очень редко - колит, перфорация тонкого кишечника (как осложнение дивертикулов), обострение язвенного колита или болезни Крона, энтеропатия с перфорацией, изъязвлением и стриктурами. Энтеропатия может сопровождаться небольшим кровотечением и потерей белка. Описан случай перфорации толстой кишки у пожилой женщины. Возможны пептические язвы, перфорация или желудочно-кишечное кровотечение, иногда с летальным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста. У 1% пациентов через 3-6 месяцев лечения НПВС (или у 2-4% через год) может развиться изъязвление, кровотечение или перфорация. Описаны мелена, кровавая рвота и обострение колита и болезни Крона, несколько реже отмечается гастрит.

Гепатобилиарные расстройства:

• очень редко - во время приема НПВС описано тяжелое нарушение функции печени в сочетании с желтухой и гепатитом.

Со стороны кожных покровов и подкожной ткани:

• часто - кожные высыпания;
• нечасто - алопеция, экзема, пурпуроподобная сыпь, потливость, крапивница и эксфолиативный дерматит;
• редко - фоточувствительность, фотодерматит;
• очень редко - буллезные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны мочевыделительной системы:

• очень редко - острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, острый пиелонефрит.

Со стороны репродуктивной системы:

• нечасто - менометроррагия.

Со стороны лабораторных показателей:

• очень часто - пограничное повышение показателей функциональных печеночных проб;
• нечасто - во время лечения НПВС существенное повышение значений АЛТ или ACT. Возможно увеличение времени кровотечения вследствие снижения агрегации тромбоцитов.

• указания в анамнезе на бронхиальную астму, крапивницу или аллергические реакции, вызванные кетопрофеном или сходными лекарственными препаратами, такими как другие НПВС, салицилаты (в т.ч. ацетилсалициловая кислота);
• тяжелая сердечная недостаточность;
• лечение периоперационной боли при операции аортокоронарного шунтирования;
• хроническая диспепсия в анамнезе;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• желудочно-кишечное кровотечение, изъязвление или перфорация в анамнезе;
• желудочно-кишечное, цереброваскулярное кровотечение;
• предрасположенность к кровотечению;
• тяжелые заболевания почек;
• тяжелые заболевания печени;
• бронхиальная астма в сочетании с ринитом;
• III триместр беременности;
• детский и подростковый возраст до 15 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Безопасность применения кетопрофена при беременности не установлена. В I и II триместрах беременности кетопрофен следует отменить, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает возможный риск для плода.

Кетопрофен противопоказан в III триместре беременности. Применение кетопрофена в III триместре может препятствовать развитию родов, вызывать преждевременное заращение боталлова протока с развитием легочной гипертензии у новорожденного.

Применение кетопрофена может снижать фертильность, поэтому он не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. У женщин с трудностями в наступлении беременности или обследующихся по поводу бесплодия следует отказаться от применения.

Кетонал^® Дуо не следует применять в период лактации, т.к. безопасность применения кетопрофена в период грудного вскармливания не установлена.

Следует избегать одновременного применения Кетонала с НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Нежелательные эффекты можно свести к минимуму путем назначения препарата в минимальной дозе на самый короткий период времени необходимый для контролирования симптомов.

У пациентов пожилого возраста повышена частота побочных эффектов НПВС, особенно желудочно-кишечное кровотечение и перфорация, которые могут привести к летальному исходу.

Желудочно-кишечное кровотечение, изъязвление или перфорация с риском летального исхода были зарегистрированы для всех НПВС на любой стадии лечения, с предупреждающими симптомами или без них, или предшествующими тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе.

Некоторые эпидемиологические данные позволяют предположить, что прием кетопрофена может быть связан с высоким риском тяжелой желудочно-кишечной токсичности по сравнению с некоторыми другими НПВС, особенно в высоких дозах.

У пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, особенно осложненной кровотечением или перфорацией, и у пациентов пожилого возраста риск желудочно-кишечного кровотечения, изъязвления или перфорации возрастает с повышением дозы НПВС. У таких пациентов следует начинать лечение с минимальной эффективной дозы.

Для этих пациентов, а также для пациентов, которым требуется сопутствующий прием ацетилсалициловой кислоты в малых дозах или других препаратов, повышающих риск желудочно-кишечных осложнений, может потребоваться сопутствующее назначение препаратов, защищающих слизистую оболочку ЖКТ (например, мизопростол или блокаторы протоновой помпы).

Пациенты, у которых наблюдалась желудочно-кишечная токсичность, прежде всего пациенты пожилого возраста на начальных стадиях лечения, должны сообщать о любых необычных симптомах в области живота. Следует иметь в виду риск желудочно-кишечного кровотечения.

Необходима осторожность при применении препарата у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут повышать риск язвенных поражений или кровотечений, например, прием внутрь кортикостероидов, антикоагулянтов, таких как варфарин, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или антиагрегантных средств, например ацетилсалициловой кислоты.

При развитии желудочно-кишечного кровотечения или язвенного поражения у пациентов, получающих кетопрофен, лечение следует прекратить.

Следует с осторожностью назначать НПВС пациентам с заболеваниями ЖКТ в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), т.к. возможно их обострение.

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эффекты:

• соответствующее наблюдение и консультация требуются для пациентов с указанием в анамнезе на артериальную гипертензию и/или слабо или умеренно выраженную застойную сердечную недостаточность, которая проявляется задержкой жидкости или отеками, возникающими в связи с лечением НПВС.

Клинический опыт и эпидемиологические данные позволяют предположить, что применение некоторых НПВС (особенно в высоких дозах и при длительном лечении) может быть связано с повышенным риском случаев артериального тромбоза (например, инфаркта миокарда или инсульта). Имеется недостаточно данных для исключения такого риска для кетопрофена.

У пациентов с неконтролируемой гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, установленным диагнозом ИБС, заболеванием периферических артерий и/или цереброваскулярным заболеванием лечение кетопрофеном следует проводить только после тщательной оценки целесообразности его применения. Подобный анализ необходимо сделать перед началом длительного лечения пациентов с факторами риска сердечно-сосудистого заболевания (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение).

Пациенты, страдающие бронхиальной астмой, в сочетании с хроническим ринитом, хроническим синуситом и/или полипозом носа, имеют большую вероятность проявления аллергических реакций после приема ацетилсалициловой кислоты и/или НПВС, чем в общей популяции. Назначение этого продукта может вызвать приступ бронхиальной астмы.

Необходима осторожность также у пациентов с нарушениями гемостаза, гемофилией, болезнью Виллебранда, тяжелой тромбоцитопенией и почечной или печеночной недостаточностью, а также у принимающих антикоагулянты (кумарин и производные гепарина, низкомолекулярные гепарины).

У пациентов с поражением печени, получающих диуретики, после больших хирургических вмешательств с развившейся гиповолемией и, особенно, у пациентов пожилого возраста следует тщательно контролировать диурез и функциональное состояние почек.

Следует с осторожностью назначать кетопрофен пациентам с хроническим алкоголизмом.

Крайне редко в связи с применением НПВС наблюдаются тяжелые кожные реакции (некоторые из них фатальные), такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наибольший риск развития этих реакций у пациентов имеется в начале курса лечения, в большинстве случаев возникновение реакции отмечается с течение первого месяца лечения. Кетонал^® следует отменить при первом проявлении кожной сыпи, изменениях на слизистых оболочках или других признаков гиперчувствительности.

Как и при любом длительном лечении нестероидными противоревматическими средствами, терапия кетопрофеном требует контроля за форменными элементами крови, а также функцией печени и почек, особенно у пожилых пациентов. При КК < 20 мл/мин необходима коррекция дозы кетопрофена.

Как и другие НПВС, кетопрофен маскировать признаки и симптомы инфекционных заболеваний.

Кетонал^® Дуо следует отменить перед большим хирургическим вмешательством.

Кетонал^® Дуо содержит лактозу. Поэтому препарат не следует назначать пациентам с редкими наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы или галактозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентов следует предупредить о возможном появлении сонливости, головокружения или судорог при приеме препарата. В случае риска развития таких реакций, пациенты должны воздержаться от вождения автотранспорта и работы с механизмами.

Результаты доклинических исследований по безопасности

Острая токсичность. После введения внутрь LD₅₀ кетопрофена составила у мышей 360 мг/кг, у крыс - 160 мг/кг и у морских свинок - 1300 мг/кг. LD₅₀ кетопрофена в несколько раз выше, чем индометацина.

Хроническая токсичность. Кетопрофен вводили внутрь крысам в течение 4 недель в дозах 2, 6 или 18 мг/кг. 10% животных, получавших кетопрофен в дозе 18 мг/кг, погибли на 6-30-е сутки, у некоторых отмечались изъязвления слизистой оболочки кишечника. У собак, получавших такую же дозу, описаны только кишечные изъязвления, в то время как ни одно животное не погибло. Среди животных, получавших индометацин в дозе 6 мг/кг массы тела, погибла половина; все животные, получавшие 18 мг/кг массы тела, погибли.

В 6-месячном исследовании крысам вводили внутрь кетопрофен в дозах 3, 6 или 9 мг/кг. Через 8 недель погибли 53% самцов крыс, получавших 6 мг/кг и 67% самцов и 20% самок крыс, получавших 9 мг/кг. У животных, которые получали 9 мг/кг, плазменные концентрации всех белков снизились, и увеличился вес селезенки и печени. Гистопатологические исследования тканей выживших животных не выявили существенных патологических изменений.

Канцерогенность, мутагенность и влияние на фертильность. Длительные исследования токсичности на мышах, которым вводили внутрь кетопрофен до 32 мг/кг/сут, не выявили канцерогенных эффектов этого препарата. Тест Ames не показал никаких мутагенных свойств. Кетопрофен не влиял на фертильность самцов крыс, которые получали внутрь до 9 мг/кг/сут. У крыс-самок, получавших 6 или 9 мг/кг/сут, снижалось количество имплантаций. У самцов крыс и собак было обнаружено угнетение сперматогенеза. У собак и самцов обезьян, получавших высокие дозы кетопрофена, наблюдалось снижение веса яичек.

Тератогенность. Не было показано ни тератогенных эффектов, ни влияния на плод у мышей, получавших кетопрофен до 12 мг/кг/сут и у крыс, получавших до 9 мг/кг/сут. У кроликов дозы кетопрофена, токсичные для материнского организма были эмбриотоксичны, но оказывали тератогенного действия.

Безопасность применения кетопрофена доказана длительной клинической практикой.

Симптомы:

• как и при применении других НПВС, возможны тошнота, рвота, боли в эпигастрии, кровавая рвота, черный кал, нарушение сознания, угнетение дыхания, судороги, нарушение функции почек и почечная недостаточность.

Лечение:

• при передозировке пероральных форм назначают промывание желудка и активированный уголь. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию;
• блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов, ингибиторы протонного насоса и простагландины уменьшают повреждающее воздействие кетопрофена на ЖКТ. Специфического антидота не существует.

Кетопрофен характеризуется высоким связыванием с белками плазмы, поэтому при одновременном применении с другими препаратами, связывающимися с белками, такими как антикоагулянты, сульфонамиды, гидантоины, может потребоваться изменение дозы во избежание повышения концентраций этих препаратов в плазме из-за конкуренции за связывание с белками.

Кетопрофен не следует применять одновременно с другими НПВС и салицилатами.

При одновременном применении с кортикостероидами повышается риск эрозивно-язвенного поражения или кровотечения из ЖКТ.

НПВС способны усиливать эффекты антикоагулянтов, таких как варфарин.

Антиагрегантные средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина повышают риск желудочно-кишечного кровотечения.

Кетопрофен уменьшает эффекты антигипертензивных средств.

Кетопрофен снижает эффект диуретиков.

Диуретики могут повышать риск нефротоксичности НПВС.

Риск повреждения почек выше у пациентов, получающих одновременно с нестероидными противоревматическими средствами диуретики или ингибиторы АПФ.

Ряд веществ или терапевтических классов обладают потенциальной способностью к развитию гиперкалиемии:

• соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, НПВС, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин, такролимус, триметоприм.

Кетопрофен повышает эффекты пероральных гипогликемических и некоторых противоэпилептических препаратов (фенитоин).

НПВС могут ухудшать течение сердечной недостаточности, снижать скорость клубочковой фильтрации и повышать концентрации сердечных гликозидов в плазме.

Кетопрофен снижает почечную экскрецию лития, что может привести к повышению концентрации лития в плазме крови до токсического уровня. У пациентов, получающих препараты лития, следует контролировать концентрацию лития в плазме при назначении, изменении дозы или отмене кетопрофена. При данной комбинации следует контролировать возможные симптомы интоксикации литием.

При одновременном применении с циклоспорином повышается риск нефротоксичности.

Тяжелая, иногда с летальным исходом, токсичность наблюдалась при назначении НПВС, в т.ч. и кетопрофена, одновременно с метотрексатом (особенно при терапии высокими дозами). Токсичность была связана с повышенными и длительно сохраняющимися в крови концентрациями метотрексата.

При одновременном применении с нестероидными противоревматическими средствами возможно снижение эффективности мифепристона. Нестероидные противоревматические средства не следует назначать в течение 8-12 дней после отмены мифепристона.

САНДОЗ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ д.д., представительство, (Словения)

Представительство АО "Sandoz Pharmaceuticals d.d." (Словения) в Республике Беларусь

220123 Минск, В.Хоружей ул. 32а
Тел.: (375-17) 237-45-26