Инструкция по применению КЛАБАКС OD (KLABAX OD)

Антибиотик группы макролидов. Обладает широким спектром противомикробного действия, которое обусловлено угнетением синтеза белка чувствительных микроорганизмов путем связывания с 50S-субъединицей мембраны рибосом микробной клетки. Таблетки пролонгированного действия являются однородной кристаллической основой, которая при прохождении через ЖКТ обеспечивает длительное высвобождение действующего вещества.

Препарат высоко эффективен in vitro относительно широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в т.ч. госпитальных штаммов. МПК кларитромицина обычно вдвое ниже МПК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высоко эффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, которые не продуцируют лактозу, не чувствительны к кларитромицину.

In vitro и в клинической практике кларитромицин активен в отношении большинства штаммов аэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes; аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila; других микроорганизмов: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR); микобактерий: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин- и оксациллин-резистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен in vitro, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены, в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C,F,G), Viridans group streptococci; аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida; других микроорганизмов: Chlamydia trachomatis; анаэробных грамположительных микроорганизмов: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; анаэробных грамотрицательных микроорганизмов: Bacteriodes melaninogenicus; спирохет: Вorrelia burgdorferi, Treponema pallidum; кампилобактерий: Campylobacter jejuni

Кларитромицин проявляет бактерицидное действие в отношении нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori и Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-ОН-кларитромицин. Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равняется или в 1-2 раза слабее неизмененного вещества, за исключением Haemophilus influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo кларитромицин и ее основный метаболит проявляют аддитивный эффект или синергизм в отношении Haemophilus influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Всасывание

После приема внутрь кларитромицин быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 50%. Пища не влияет биодоступность препарата.

Распределение

Связывание кларитромицина с белками плазмы человека составляет приблизительно 70% при концентрациях 0.45-4.5 мкг/мл. Кларитромицин и его метаболит 14-гидроксикларитромицин широко распределяются в тканях и жидких средах организма. Концентрации кларитромицина во всех тканях, кроме нервной системы, в несколько раз выше уровней препарата, которые циркулируют в крови. Наиболее высокие концентрации были выявлены в тканях печени и легких, где соотношение ткань/плазма достигало 10-20.

Фармакокинетический профиль кларитромицина является нелинейным. У пациентов, которые принимали после еды 500 мг кларитромицина с модифицированным высвобождением 1 раз/сут, C_ss^max кларитромицина и 14- гидроксикларитромицина в плазме составляла 1.3 и 0.48 мкг/мл соответственно. При увеличении дозы до 1 г/сут C_ss составляла уже 2.4 и 0.67 мкг/мл соответственно.

Практически не кумулирует в организме, его метаболизм и распределение не изменяется при многократном введении.

Кларитромицин выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

Кларитромицин экстенсивно метаболизируется в печени и приблизительно 30% его выводится с желчью. С мочой выводится около 40% введенной дозы кларитромицина.

T_1/2 кларитромицина и его метаболита составляют около 5.3 и 7.7 ч. соответственно. При максимальной дозе T_1/2 кларитромицина и его гидроксилированного метаболита имеет тенденцию к увеличению.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 увеличивается при почечной недостаточности. При нарушении функции почек увеличиваются C_min и C_max в плазме крови, T_1/2 и AUC кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина. Константа элиминации и выведения с мочой уменьшаются. Степень изменения этих показателей зависит от степени нарушения функции почек – чем более тяжелое нарушение, тем более выражены изменения показателей.

У пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в крови была более высокая, а выведение более медленное, по сравнению с таковым у людей младшего возраста. Изменение фармакокинетики у пациентов пожилого возраста связано в первую очередь с нарушением функционального состояния почек, а не с возрастом пациента.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония);
• инфекции верхних дыхательных путей (синусит, фарингит);
• инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, рожистое воспаление).

Для взрослых и детей старше 12 лет рекомендованная доза составляет 500 мг 1 раз/сут во время еды. При очень тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 1000 мг 1 раз/сут (2 таблетки по 500 мг).

Обычная длительность лечения составляет от 5 до 14 дней, за исключением лечения внегоспитальной пневмонии и синуситов, которые требуют 6-14 дней терапии.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) Клабакс OD не применяют, т.к. данная лекарственная форма не позволяет адекватно уменьшить дозу. Таким пациентам следует назначать кларитромицин в форме таблеток немедленного высвобождения в дозе 250 мг. Для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) дозу снижают на 50% до максимальной дозы 500 мг (1 таб. пролонгированного действия) в сут.

Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая.

Кларитромицин обычно хорошо переносится. Самыми частыми и общими побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласовываются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте эти побочных реакций между группами пациентов, у которых имелись или отсутствовали микобактериальные инфекции.

Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в т.ч. и пролонгированного действия. Побочные реакции, по крайней мере, вероятно связанные с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте возникновения: очень часто (> 10%), часто (1-10%), нечасто 0.1-1% и частота неизвестна* (побочные реакции, выявленные при постмаркетинговом наблюдении; частоту определить невозможно из имеющихся данных). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазии: нечасто – целлюлит¹, кандидоз, гастроэнтерит², инфекция³, вагинальная инфекция; частота неизвестна - псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма.

Со стороны системы кроветворения: нечасто – лейкопения, нейтропения⁴, тромбоцитопения³, эозинофилия⁴; частота неизвестна – агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Аллергические реакции⁵: нечасто – анафилактоидные реакции¹, гиперчувствительность; частота неизвестна – анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия, пониженный аппетит; частота неизвестна – гипогликемия.

Со стороны психики: часто – бессонница; нечасто – тревожность, нервозность³, вскрикивание³; частота неизвестна – психотические расстройства, психоз, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто – дизгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса; нечасто – потеря сознания¹, дискинезия¹, головокружение, сонливость⁷, тремор; частота неизвестна – судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто – головокружение, расстройство слуха, звон в ушах; частота неизвестна – глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – вазодилатация¹; нечасто – остановка сердца¹, фибрилляция предсердий¹, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолы¹, сердцебиение; частота неизвестна – тахикардия типа "пируэт"⁸, желудочковая тахикардия.

Со стороны свертывающей системы крови: частота неизвестна – геморрагия⁹.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхиальная астма¹, носовое кровотечение², эмболия сосудов легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто – диарея¹⁰, рвота, диспепсия, тошнота, абдоминальная боль; нечасто – эзофагит¹, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь², гастрит, прокталгия², стоматит, глоссит, вздутие живота⁴, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; частота неизвестна – острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - изменение печеночных проб; нечасто – холестаз⁴, гепатит⁴, повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ⁴; частота неизвестна – печеночная недостаточность¹¹, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, гипергидроз; нечасто – буллезный дерматит¹, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь³; частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона⁵, токсический эпидермальный некролиз⁵, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, болезнь Шенлейна-Геноха.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто – мышечные спазмы³, скелетно-мышечная ригидность¹, миалгия²; частота неизвестна – рабдомиолиз^2,12 (в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза кларитромицин применяли одновременно со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом), миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – повышение креатинина крови¹, повышение мочевины крови¹; частота неизвестна – почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения: нечасто – недомогание⁴, лихорадка³, астения, боль в груди⁴, озноб⁴, утомляемость⁴.

Лабораторные исследования: нечасто – изменение соотношения альбумин – глобулин¹, повышение уровня ЩФ в крови⁴, повышение уровня ЛДГ⁴; частота неизвестна – повышение МНО⁹, увеличение протромбинового времени⁹, изменение окраски мочи.

*Частота не известна, т.к. об этих реакциях сообщалось добровольно из популяции пациентов неустановленного размера. Не всегда возможно точно установить их частоту либо причинную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более чем 1 миллиард пациенто-дней.

¹О данных побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме порошка для приготовления раствора для инъекций.

²О данных побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме таблеток пролонгированного действия.

³О данных побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме гранул для приготовления суспензии для приема внутрь.

⁴ О данных побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме таблеток немедленного высвобождения.

Описание отдельных побочных реакций

Имеются сообщения о случаях острой печеночной недостаточности с летальным исходом, в основном у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и/или с сопутствующей лекарственной терапией.

Особое внимание следует уделить возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile. О развитии диареи легкой степени тяжести до колита с фатальным исходом, вызванного Clostridium difficile, сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в т.ч. кларитромицина.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, следует немедленно прекратить прием кларитромицина, назначить соответствующее лечение.

Также как и при приеме других макролидов, редко сообщалось о возникновении удлинения интервала QT, желудочковой тахикардии, желудочковой аритмии типа "пируэт" при приеме кларитромицина.

О развитии псевдомембранозного колита сообщалось при применении практически всех антибиотиков, включая кларитромицин, степень тяжести колита может варьировать от легкой до жизнеугрожающей. Поэтому следует предполагать этот диагноз у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков.

В сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин назначался одновременно со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом.

Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии колхициновой токсичности при совместном приеме кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста; некоторые из этих сообщений относились к пациентам с почечной недостаточностью. Описаны случаи летальных исходов среди таких пациентов.

Имеются редкие сообщения о развитии эпизодов гипогликемии, некоторые из них относятся к пациентам, принимавшим пероральные гипогликемические препараты или получавшим инсулин.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и возникновении эффектов со стороны ЦНС (сонливость, спутанность сознания) при совместном приеме кларитромицина и триазолама. Рекомендуется наблюдение за пациентом на предмет возрастания фармакологического воздействия на ЦНС.

Существует риск значительного кровотечения и значительного повышения МНО и протромбинового времени при одновременном назначении кларитромицина и варфарина. Следует часто контролировать МНО и протромбиновое время у пациентов, получающих одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты.

Побочные реакции при применении в педиатрии

Частота, степень тяжести и виды побочных реакций при приеме кларитромицина схожи с таковыми у взрослых пациентов.

Применение у пациентов других групп

У больных СПИД и других пациентов с нарушением иммунной системы, получавших кларитромицин в высоких дозах дольше, чем рекомендуется для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1 г, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и ACT. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. Частота возникновения побочных эффектов была сравнима у пациентов, получавших кларитромицин в дозах 1 г и 2 г в сут, и в 3-4 раза выше в группе пациентов, получавших кларитромицин в дозе 4 г/сут. У пациентов с нарушениями иммунной системы оценка лабораторных показателей была произведена путем анализа значений, находящихся вне существенных отклонений (т.е. экстремально высокого или экстремально низкого предела значений) при проведении соответствующих тестов. На основе данных критериев, у 2-3% пациентов, ежедневно получавших кларитромицин в дозе 1 г или 2 г, наблюдалось значительное повышение активности АЛТ и ACT и значительное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Более низкий процент пациентов в этих двух дозовых группах имели повышенный уровень азота мочевины в крови. Немного чаще наблюдались измененные показатели, за исключением лейкоцитов, у пациентов, получавших кларитромицин в дозе 4 г/сут.

• почечная недостаточность с КК < 30 мл/мин (поскольку лекарственная форма препарата не позволяет уменьшить дозу менее 500 мг/сут);
• пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью при наличии у них и почечной недостаточности;
• гипокалиемия (т. к. высок риск удлинения интервала QT);
• указания в анамнезе на удлинение интервала QT или желудочковые аритмии, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт";
• одновременное применение с эрготамином, дигидроэрготамином (риск развития эрготизма);
• одновременное применение с каким-либо из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа "пируэт";
• одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), ловастатином или симвастатином, в связи с высоким риском развития рабдомиолиза (во время лечения кларитромицином препараты группы статинов следует отменить);
• одновременное применение с колхицином у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к антибиотикам группы макролидов.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью применять кларитромицин у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Кларитромицин подвергается интенсивному метаболизму в печени и значительная часть препарата выводится с желчью. Поэтому препарат следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью. При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелой степени и является обычно обратимым. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая, в основном, была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. При возникновении таких симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота, следует немедленно прекратить применение кларитромицина.

Лечение антибиотиками способствует подавлению нормальной микрофлоры кишечника, в результате этого увеличивается количество Clostridium difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной именно Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, т.к. о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже спустя 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. Недостаточно просто прекратить прием кларитромицина в случае развития псевдомембранозного колита. Следует провести соответствующие микробиологические исследования и назначено адекватное лечение. Следует избегать приема препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Сообщалось об усилении симптомов myasthenia gravis у пациентов, получающих кларитромицин.

Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии колхициновой токсичности при совместном приеме кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста; некоторые из этих сообщений относились к пациентам с почечной недостаточностью. Описаны случаи смерти среди таких пациентов. Поэтому при данной комбинации следует тщательно контролировать состояние пациентов.

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например, триазолам, мидазолам.

С осторожностью назначают кларитромицин в сочетании с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами. В таких случаях следует тщательно контролировать вестибулярную функцию и слух в процессе и после лечения.

Из-за риска удлинения интервала QT кларитромицин следует с осторожностью применять у пациентов с ИБС, тяжелой сердечной недостаточностью, брадикардией, гипомагниемией, а также у пациентов, которые получают другие препараты, удлиняющие интервал QT. Противопоказано назначение кларитромицина пациентам с врожденным или приобретенным, документально зафиксированным удлиненным интервалом QT, имеющим желудочковые тахикардии в анамнезе.

Поскольку возможна резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внегоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например, клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например: инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление; и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Шенлейна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин следует применять с осторожностью одновременно с индукторами изофермента CYP3A4.

Совместное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано. Как и другие макролиды, кларитромицин приводил к повышению концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении этих лекарственных средств. Необходимо наблюдение за пациентами на предмет наличия признаков и симптомов миопатии. Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина с аторвастатином или розувастатином. В случае одновременного применения с клартитромицином, дозу аторвастатина или розувастатина необходимо максимально снизить. Следует принять решение о коррекции дозы статина, или применения статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатин или правастатин).

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. При одновременном применении с гипогликемическими средствами, такими как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон, кларитромицин может ингибировать изоферменты CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя MHO и протромбинового времени. До тех пор, пока пациенты принимают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель MHO и протромбиновое время.

Применение любой антимикробной терапии, в т.ч. кларитромицина, для лечения инфекции Нelicobacter pylori, может привести к развитию организмов, резистентных (устойчивых) к лекарственному средству.

Длительное применение кларитромицина, как и других антибиотиков, способствует колонизации устойчивыми микробами и грибками, возникновению суперинфекции. В таких случаях следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует назначать Клабакс OD.

Использование в педиатрии

Клинические исследования в педиатрии проводились с применением кларитромицина в форме суспензии у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. У детей в возрасте до 12 лет следует применять кларитромицин в форме суспензии, поскольку применение кларитромицина в форме таблеток у детей данного возраста не изучалось.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние маловероятно. Однако пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами, в связи с возможностью возникновения побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, галлюцинации, спутанность сознания.

Симптомы: боли в животе, рвота, тошнота, диарея. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина, развились нарушения ментального статуса, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: промывание желудка, проведение симптоматической терапии. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно изменяли концентрацию кларитромицина в сыворотке крови.

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Комбинации противопоказаны

Повышение концентраций в плазме крови цизаприда, пимозида и терфенадина наблюдалось при одновременном применении с кларитромицином, что может повлечь удлинение интервала QT и появление аритмий, в т.ч. желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии типа "пируэт". Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС.

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. При одновременном применении с гипогликемическими средствами, такими как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон, кларитромицин ингибирует изоферменты CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или допускается, поэтому может понадобиться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина – микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная по отношению к разным бактериям, ожидаемого терапевтического эффекта может быть не достигнуто из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

C_ss активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не является необходимым.

Применение ритонавира и кларитромицина приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. C_max кларитромицина повышалось на 31%, C_min - на 182% и AUC – на 77%. Определялось полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Вследствие большого терапевтического окна уменьшение дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не является необходимым. У пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при КК 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50% до максимальной дозы – 1 таблетка пролонгированного действия в день; при КК < 30 мл/мин – эту форму препарата не следует применять, поскольку она не позволяет адекватно снизить дозу. В этой группе пациентов можно применять таблетки кларитромицина немедленного высвобождения по 250 мг. Дозы кларитромицина, которые превышают 1 г/сут, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такую же коррекцию дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая возникла при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

Совместное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP3A, и препарата, который главным образом метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. С осторожностью следует применять кларитромицин у пациентов, которые получают терапию лекарственными средствами – субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и экстенсивно метаболизируется этим ферментом.

Может понадобиться изменение дозы и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, которое метаболизируется CYP3A у пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно (или допускается), что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A изоферментом: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Как и другие макролиды, кларитромицин приводил к повышению концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как ловастатин и симвастатин. Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении этих лекарственных средств.

Применение кларитромицина в комбинации с омепразолом у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составляло 5.2, при совместном применении омепразола с кларитромицином - 5.7.

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных антикоагулянтов может потенцировать эффект последних, что требует тщательного контроля протромбинового времени у пациентов.

Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов ФДЭ (силденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с кларитромицином, что может требовать уменьшения дозы ингибиторов ФДЭ.

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Снижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с кларитромицином.

Следует избегать комбинированного применения внутрь мидазолама и кларитромицина. При в/в применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг пациента для своевременной коррекции дозы.

Следует придерживаться таких же предупреждающих мер при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Есть постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных реакций со стороны ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействия

Колхицин является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина подавление Pgp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов относительно выявления клинических симптомов токсичности колхицина.

При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, которые получали кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки гликозидной интоксикации, в т.ч. потенциально фатальные аритмии. Следует тщательным образом контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

При одновременном применении таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение C_ss зидовудина в сыворотке крови. Этого в большой мере можно избежать путем соблюдения интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. Исследований взаимодействия таблеток кларитромицина пролонгированного действия и зидовудина не проводилось.

Возможно также двунаправленное лекарственное взаимодействие между кларитромицином и атазановиром, итраконазолом, саквинавиром.

Имеются сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат), сообщалось о повышении их концентраций в сыворотке крови. При данных комбинациях рекомендуется определение концентраций этих лекарственных средств в сыворотке крови.

Сообщалось о развитии артериальной гипотензии, брадиаритмии и лактацидоза при совместном применении кларитромицина и верапамила.

РАНБАКСИ ЛАБОРАТОРИЗ Лтд., представительство, (Индия)

Представительство в Украине

02140 Киев, Гришка ул. 3а
Офисный центр "Аладдин"
Тел./факс: (044) 249-28-218

Контактный телефон в Минске

Тел./факс: (375-17) 210-07-09

Представительство в Лондоне

95. Park Lane, London WIY 3TA
Tel.: (44-171) 409-00-75
Fax: (44-171) 409-22-64