Инструкция по применению КЛАЦИД СР (KLACID^® SR)

Полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка.

Препарат высокоэффективен in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая госпитальные штаммы. МИК кларитромицина обычно в 2 раза ниже, чем МИК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов аэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes; аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainftuenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila; других микроорганизмов: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR); микобактерий: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) - Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин- и оксациллинрезистентых штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин in vitro проявляет активность в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены: аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococcus spp. (группы C, F, G), Streptococcus группы viridans; аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida; хламидии: Chlamydia trachomatis; анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus; спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum; кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин обладает бактерицидным действием в отношении некоторых штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori, Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-ОН-кларитромицин. Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1-2 раза слабее, чем у материнской субстанции, за исключением Нaemophilus influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит обнаруживают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении Нaemophilus influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Таблетки пролонгированного действия представляют собой однородную кристаллическую основу, при прохождении которой по ЖКТ обеспечивается длительное высвобождение действующего вещества.

Кинетика таблеток кларитромицина пролонгированного действия сравнивалась с таковой для таблеток немедленного высвобождения по 250 и 500 мг. Величина абсорбции была эквивалентна при применении эквивалентных доз. Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При многоразовом приеме препарата кумуляции не обнаружено и характер метаболизма в организме человека не изменяется.

Всасывание

При приеме Клацида СР в дозе 500 мг/сут после еды равновесные C_max кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина составляли 1.3 мкг/мл и 0.48 мкг/мл соответственно.

При приеме Клацида СР в дозе 1 г (2 таб. по 500 мг) в сут равновесные C_max кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина составляли 2.4 мкг/мл и 0.67 мкг/мл соответственно.

При приеме препарата в дозах 500 мг и 1 г/сут Т_max в плазме крови составляет около 6 ч.

Распределение

C_ss 14-ОН-кларитромицина не увеличивалась пропорционально дозе кларитромицина, в то время как T_1/2 кларитромицина и его основного метаболита увеличивался с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицина связан с уменьшением образования 14-гидроксилированного и N-деметилированного метаболитов при применении высших доз.

Кларитромицин и его метаболит 14-ОН-кларитромицин широко распределяются в тканях и жидкостях организма. После перорального приема содержание кларитромицина в спинномозговой жидкости остается невысоким (1-2% от уровня в сыворотке крови при нормальном состоянии ГЭБ). Концентрация кларитромицина в тканях обычно в несколько раз выше, чем в сыворотке крови.

Метаболизм

Кларитромицин метаболизируется в системе цитохрома Р450 с участием изофермента CYP3A. Основным метаболитом кларитромицина является микробиологически активный метаболит 14-ОН-кларитромицин.

Выведение

Около 40% дозы выводится с мочой, около 30% - через кишечник.

При приеме Клацида СР в дозе 500 мг/сут T_1/2 кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина составляют соответственно 5.3 ч и 7.7 ч.

При приеме Клацида СР в дозе 1 г/сут T_1/2 кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина составляют соответственно 5.8 ч и 8.9 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, но с сохраненной функцией почек, коррекция дозы кларитромицина не требуется.

При нарушении функции почек увеличиваются C_max и C_min, T_1/2 и AUC кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина. Константа элиминации и выведение с мочой уменьшаются. Степень изменений этих показателей зависит от степени нарушения функции почек: чем более выражено нарушение функции почек, тем значительнее отличия.

У пациентов пожилого возраста уровень кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в крови был выше, а выведение медленнее по сравнению с таковыми у молодых людей. Изменения фармакокинетики у пожилых больных связаны в первую очередь с изменениями функционального состояния почек, а не с возрастом.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

• инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. бронхит, пневмония);
• инфекции верхних дыхательных путей (в т.ч. фарингит, синусит);
• инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. фолликулит, рожистое воспаление).

Взрослым и детям старше 12 лет Клацид СР назначают по 500 мг (1 таб.) 1 раз/сут во время еды. При более тяжелых инфекциях дозу увеличивают до 1 г (2 таб. по 500 мг) 1 раз/сут.

Обычная продолжительность лечения составляет 5-14 дней. Исключение составляют внебольничная пневмония и синусит, которые требуют лечения в течение 6-14 дней.

Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) данная форма препарата не применяется, т.к. она не позволяет адекватно снизить дозу. У таких пациентов применяются таблетки кларитромицина немедленного высвобождения (Клацид, таблетки по 250 мг).

Для пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК 30-60 мл/мин) дозу снижают на 50% до максимальной дозы 500 мг (1 таб. Клацид СР)/сут.

Кларитромицин обычно хорошо переносится.

Самыми частыми и общими побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте этих побочных реакций между группами пациентов, у которых имелись или отсутствовали микобактериальные инфекции.

Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и доз кларитромицина, в т.ч. пролонгированного действия.

Побочные реакции, по крайней мере, вероятно связанные с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте возникновения: очень часто (>10%), часто (1-10%), нечасто (0.1-1%), частота неизвестна* (побочные реакции, выявленные при постмаркетинговом наблюдении; частоту определить невозможно из имеющихся данных). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазии: нечасто - целлюлит¹, кандидоз ротовой полости, гастроэнтерит², инфекция³, вагинальная инфекция; частота неизвестна - псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения, нейтропения⁴, тромбоцитемия³, эозинофилия⁴; частота неизвестна - агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактоидные реакции¹, гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна - гипогликемия.

Со стороны психики: часто - бессонница; нечасто - тревожность, нервозность³, вскрикивание³; частота неизвестна - психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны ЦНС: часто - дизгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса; нечасто - потеря сознания¹, дискинезия¹, головокружение, сонливость, тремор; частота неизвестна - судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах; частота неизвестна - потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - вазодилатация¹, нечасто - остановка сердца¹, фибрилляция предсердий¹, удлинение интервала QT, экстрасистолы¹, ощущение сердцебиения; частота неизвестна - желудочковая тахикардия типа "пируэт", желудочковая тахикардия, кровоизлияние.

Со стороны системы органов дыхания: нечасто - бронхиальная астма¹, носовое кровотечение², эмболия сосудов легких¹.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто - эзофагит¹, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь², гастрит, прокталгия², стоматит, глоссит, вздутие живота⁴, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; частота неизвестна - острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - отклонение от нормы функциональных тестов печени; нечасто - холестаз⁴, гепатит⁴, повышение уровня АЛТ, ACT, ГГТ⁴; частота неизвестна - печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, гипергидроз; нечасто - буллезный дерматит¹, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь³; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, болезнь Шенлейна-Геноха.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы³, скелетно-мышечная ригидность¹, миалгия²; частота неизвестна - рабдомиолиз (в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза кларитромицин применяли одновременно со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом), миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение креатинина в крови¹, повышение мочевины в крови¹; частота неизвестна - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и местные реакции: очень часто - флебит в месте введения¹; часто - боль, воспаление в месте введения¹; нечасто - недомогание⁴, лихорадка³, астения, боль в груди⁴, озноб⁴, утомление⁴.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - изменение соотношения альбумин-глобулин¹, повышение уровня ЩФ в крови⁴, повышение уровня ЛДГ в крови⁴; частота неизвестна - повышение МНО, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* - частота не известна, т.к. об этих реакциях сообщалось добровольно из популяции пациентов неустановленного размера. Не всегда возможно точно установить их частоту либо причинную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более чем 1 млрд. пациенто-дней.

^{1, 2, 3, 4} - о данных побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме: 1 - порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 - таблеток пролонгированного действия, 3 - суспензии, 4 — таблеток немедленного высвобождения.

Сообщалось о парестезии, артралгии, ангионевротическом отеке.

Были очень редкие сообщения об увеите, главным образом у пациентов, одновременно принимавших рифабутин. Большинство случаев были обратимыми.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в т.ч. с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в т.ч. на фоне почечной недостаточности.

• одновременное применение с каким-либо из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию,
  фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа "пируэт"), эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ловастатин или симвастатин (из-за риска возникновения рабдомиолиза); лечение этими лекарственными средствами необходимо прекратить во время лечения кларитромицином;
• указание в анамнезе на удлинение интервала QT или желудочковые аритмии, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт";
• пациентам с почечной или печеночной недостаточностью, принимающим препараты, являющиеся субстратами p-гликопротеина, или сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кларитромицин), совместное применение колхицина противопоказано;
• КК менее 30 мл/мин (т.к. данная форма препарата не позволяет снизить дозу менее 500 мг/сут);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к антибиотикам группы макролидов.

Безопасность применения кларитромицина при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) не установлена. Не следует применять препарат при беременности и в период грудного вскармливания без тщательной оценки соотношения польза/риск.

Кларитромицин выделяется c грудным молоком.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции почек. Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек (при КК менее 30 мл/мин); таким пациентам назначают кларитромицин быстрого высвобождения

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызвать избыточный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелой степени и является обычно обратимым. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая, в основном, была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с фатальным исходом, вызванного Clostridium difficile, сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в т.ч. кларитромицина. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, т.к. о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось спустя 2 месяца после применения антибактериальных препаратов.

Сообщалось об усилении симптомов myastenya gravis у пациентов, получающих кларитромицин.

Препарат выводится печенью и почками. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени, с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в т.ч. с фатальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в т.ч. на фоне почечной недостаточности.

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например, триазолам, мидазолам.

Из-за риска удлинения интервала QT следует с осторожностью применять кларитромицин у пациентов с повышенной тенденцией к развитию удлинения интервала QT и развитию желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Пневмония

Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи мягких тканей легкой и средней степени тяжести

Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, аллергия), в качестве препаратов первого выбора могут применяться другие антибиотики, например, клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление; и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Шенлейна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента CYP3A4.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Применение любой противомикробной терапии, в т.ч. кларитромицина, для лечения инфекции, вызванной Helicobacter pylori, может привести к развитию микробной резистентности.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. При одновременном применении с гипогликемическими средствами, такими как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3А, что может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя MHO и протромбинового времени. До тех пор, пока пациенты принимают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель MHO и протромбиновое время.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано.

Как и другие макролиды, кларитромицин приводил к повышению концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении этих лекарственных средств. Необходимо наблюдение за пациентами на предмет наличия признаков и симптомов миопатии.

Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина с аторвастатином или розувастатином. В случае одновременного применения дозу аторвастатина или розувастатина необходимо максимально снизить.

Должно быть принято соответствующее решение относительно коррекции дозы статина или применения статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатин или правастатин).

Использование в педиатрии

Применение таблеток кларитромицина у детей в возрасте до 12 лет не изучалось. У детей в возрасте до 12 лет следует применять препарат в форме суспензии.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Данные о влиянии отсутствуют. Однако перед управлением автотранспортом и другими механизмами необходимо принять во внимание возможность возникновения побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация и другие.

Симптомы: имеются сообщения о том, что передозировка кларитромицина может вызывать симптомы нарушений со стороны ЖКТ. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема кларитромицина в дозе 8 г развились нарушения ментального статуса, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: промывание желудка, проведение симптоматической терапии. Маловероятно, что гемодиализ и перитонеальный диализ существенно изменяют уровень кларитромицина в сыворотке (что характерно и для других макролидов).

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение следующих препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид и терфенадин

Повышение концентраций цизаприда, пимозида и терфенадина в крови наблюдалось при их совместном применении с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, желудочковую тахикардию типа "пируэт". Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

При совместном применении кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина возможно развитие острого эрготизма: вазоспазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику кларитромицина

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменной концентрации индуктора CYP3A, которая может быть повышена из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применения соответствующего препарата индуктора CYP3A). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению концентрации рифабутина и снижению концентрации кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может понадобиться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильные индукторы изоферментов системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина и таким образом понижать уровень кларитромицина в плазме, и вместе с тем увеличивать уровень 14-ОН-кларитромицина - метаболита, также являющегося микробиологически активным. Т.к. микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная по отношению к различным бактериям, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместного применения кларитромицина и индукторов изоферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность в отношении Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

C_ss активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Применение ритонавира и кларитромицина приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. C_max кларитромицина увеличивалась на 31%, C_min увеличивалась на 182% и AUC увеличивалась на 77%. Отмечалось полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону уменьшение дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при КК 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50% до максимальной дозы 1 таб. пролонгированного действия/сут; при КК < 30 мл/мин - не следует назначать Клацид CP в связи с невозможностью адекватной коррекции (снижения) дозы. У таких пациентов можно применять кларитромицин в форме таблеток немедленного высвобождения (Клацид таблетки 250 мг). Кларитромицин в дозах, превышающих 1 г/сут, не следует применять совместно с ритонавиром.

Такую же коррекцию дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического индуктора вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств

Антиаритмические препараты

Существуют постмаркетинговые сообщения о возможности возникновения тахикардии типа "пируэт" при совместном назначении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить ЭКГ-мониторинг на предмет своевременного выявления удлинения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.

Взаимодействие, обусловленное CYP3A

Совместный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изоферменты CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментами CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что в свою очередь может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Кларитромицин следует с осторожностью назначать пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами фермента CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или экстенсивно метаболизируется этим ферментом.

Может потребоваться коррекция дозы и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций препарата, метаболизирующегося CYP3A, у пациентов, которые одновременно принимают кларитромицин.

Метаболизм следующих препаратов/группы препаратов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты системы цитохрома Р450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.

Омепразол

При совместном назначении кларитромицина и омепразола C_ss омепразола в плазме повышались. Среднее значение рН в желудке в течение 24 ч составило 5.2 при приеме только омепразола и 5.7 - при приеме омепразола совместно с кларитромицином.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов ФДЭ (силденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с кларитромицином, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов ФДЭ.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин

Снижение дозы толтеродина может потребоваться при его применении с кларитромицином.

Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При в/в применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг пациента для своевременной коррекции дозы.

Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Взаимодействие с другими препаратами

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны ингибировать CYP3A и Pgp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или CYP3A может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов на предмет выявления клинических симптомов токсичности колхицина.

Дигоксин

При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих кларитромицин совместно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в т.ч. потенциально фатальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению C_ss зидовудина в сыворотке крови. Этого в существенной степени можно избежать путем соблюдения интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксинозина у детей не сообщалось. Исследований взаимодействия таблеток кларитромицина пролонгированного действия и зидовудина не проводилось.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение концентраций этих лекарственных средств в плазме при одновременном назначении с кларитромицином. Сообщалось о повышении их концентраций в сыворотке крови.

Возможно также двунаправленное лекарственное взаимодействие между кларитромицином и атазанавиром, интраконазолом, саквинавиром.

Верапамил

Сообщалось о развитии артериальной гипотензии, брадиаритмии и лактацидоза при совместном применении кларитромицина и верапамила.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света, месте при температуре не выше 25°С.

АББОТТ ЛАБОРАТОРИЗ С.А., представительство, (Швейцарская Конфедерация)

Представительство АО "Abbott Laboratories S.A." в Республике Беларусь

220073 Минск, 1-й Загородный пер. 20, оф. 1503
Тел./факс: (375-17) 256-79-20