Инструкция по применению КЛИОН (KLION)

Противомикробный препарат, производное нитроимидазола. Оказывает противопротозойное и антибактериальное действие. Метронидазол проникает в микроорганизм путем пассивной диффузии. Внутри бактериальной клетки нитрогруппа превращается в гидроксиламиновую группу, в результате образуется активный цитотоксичный метаболит, нарушающий репликацию ДНК, что приводит к гибели клеток. Фермент, который восстанавливает нитрогруппу метронидазола, нитроредуктаза, неэффективен в присутствии кислорода, поэтому метронидазол действует только в анаэробных условиях.

Активен в отношении ряда простейших (Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia) и облигатных анаэробных микроорганизмов.

In vitro активен в отношении всех облигатных анаэробов (за исключением Propionibacterium spp. и Actinomyces spp.):

• грамотрицательных микроорганизмов - Bacteroides spp. (включая B.fragilis, B.ovatus, B.thetaiotaomicron), Fusobacterium spp.;
• грамположительных палочек - Clostridium spp., Eubacterium spp.;
• грамположительных кокков - Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

Препарат активен в отношении некоторых факультативных анаэробов (Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori), а также в отношении некоторых спирохет.

Всасывание

Концентрация метронидазола в плазме крови и доза характеризуются линейной зависимостью. У здоровых добровольцев при инфузии метронидазола в дозе 100-4000 мг в течение 8 ч наблюдалось линейное повышение C_max в плазме крови. При однократном введении инфузионного раствора, содержащего 500 мг метронидазола, концентрация в плазме крови составляла 11.7-18 мкг/мл.

Распределение

Метронидазол быстро проникает в цереброспинальную жидкость, достигает терапевтической концентрации в абсцессе мозга или легкого. Проникает в желчные пути и достигает таких же концентраций, как в плазме крови.

Связывание с белками плазмы - менее 20%. Метронидазол имеет большой V_d.

Метаболизм

Метаболизируется в печени.

Выведение

T_1/2 из организма здоровых добровольцев составляет в среднем 8 ч.

60-80% метронидазола и его метаболитов выводится почками, 6-15% - через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с нарушением функции печени было отмечено снижение клиренса метронидазола.

Нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры метронидазола. При проведении гемодиализа T_1/2 метронидазола уменьшается приблизительно до 3 ч. У пациентов, не находящихся на гемодиализе, при КК <10 мл/мин, могут накапливаться метаболиты метронидазола.

Тяжелые инфекции, вызванные анаэробными микроорганизмами, чувствительными к метронидазолу (включая штаммы Bacteroides fragilis, резистентные к клиндамицину, хлорамфениколу, пенициллину); смешанные инфекции, вызванные анаэробными и аэробными микроорганизмами (в комбинации с антибиотиками, эффективными в отношении аэробов):

• абдоминальные инфекции (в т.ч. перитонит);
• гинекологические инфекции (в т.ч. абсцесс малого таза, параметрит, послеродовой сепсис);
• инфекции ЦНС (в т.ч. абсцесс мозга, вызванный Bacteroides fragilis);
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (в т.ч. гангренозная пневмония, вызванная Bacteroides fragilis);
• инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит);
• сепсис и бактериемия, вызванные Bacteroides fragilis или Clostridium spp.

Профилактика и лечение инфицированных послеоперационных ран, особенно при оперативных вмешательствах на ЖКТ и органах малого таза.

В/в инфузии показаны в случае отсутствия возможности приема препарата внутрь. При улучшении состояния следует назначать внутрь Клион в форме таблеток.

При смешанных инфекциях инфузии Клиона можно применять в комбинации с антибиотиками для парентерального введения, не смешивая препараты между собой.

При в/в капельном введении Клион нельзя смешивать с другими препаратами.

Скорость в/в инфузии - 5 мл/мин.

Лечение инфекций, вызванных анаэробными микроорганизмами:

• взрослым (масса тела около 70 кг) и детям старше 12 лет препарат вводят в начальной дозе 15 мг/кг массы тела (3 мл/кг), поддерживающая доза составляет 7.5 мг/кг (1.5 мл/кг) каждые 6 ч в течение 3 сут;
• после этого препарат вводят в той же дозе каждые 12 ч. Максимальная суточная доза - 4 г. Курс лечения в среднем составляет 7-10 дней, но при более тяжелых инфекциях может составлять 2-3 недели.

Для детей в возрасте до 12 лет начальная доза составляет 7.5 мг/кг (1.5 мл/кг) каждые 8 ч в течение 3 суток; после этого препарат в той же дозе вводят каждые 12 ч.

Профилактика послеоперационных анаэробных осложнений:

• взрослым (масса тела около 70 кг) и детям старше 12 лет препарат вводят в начальной дозе 15 мг/кг (3 мл/кг) в течение 30-60 мин. Введение препарата следует прекратить за 1 ч до начала операции. В случае необходимости через 6-8 ч и даже через 12-16 ч после операции можно ввести 7.5 мг/кг (1.5 мл/кг).

Для детей в возрасте до 12 лет схема введения препарата такая же, как указано выше, но разовая доза составляет 7.5 мг/кг (1.5 мл/кг).

Нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры препарата, изменения режима дозирования не требуется. Однако при проведении гемодиализа может потребоваться дополнительное применение препарата (внутрь или в/в в виде инфузии) в связи с уменьшением T_1/2 метронидазола. У пациентов, не находящихся на гемодиализе, при КК <10 мл/мин могут накапливаться метаболиты метронидазола. В таком случае рекомендуется проведение гемодиализа, перитонеальный диализ неэффективен.

Метронидазол и его метаболиты хорошо выводятся при гемодиализе. Т.к. во время гемодиализа T_1/2 метронидазола значительно уменьшается (приблизительно до 3 ч), в некоторых случаях может потребоваться дополнительное введение препарата.

При тяжелых заболеваниях печени метаболизм метронидазола замедляется, поэтому активное вещество и его метаболиты могут накапливаться в плазме крови. В этих случаях требуется коррекция режима дозирования в зависимости от степени тяжести поражения печени.

У пациентов пожилого возраста фармакокинетика метронидазола может изменяться, поэтому лечение рекомендуется проводить под контролем содержания метронидазола в плазме крови.

Со стороны пищеварительной системы:

• часто - тошнота, рвота, потеря аппетита, схваткообразные боли в нижней части живота, диарея, обложенность языка, горький, металлический привкус во рту;
• редко - повышение активности печеночных ферментов, холестаз, желтуха.

Со стороны системы кроветворения:

• обратимая нейтропения (лейкопения).

Со стороны ЦHC и периферической нервной системы:

• периферическая невропатия (ощущение онемения конечностей);
• редко и только при длительном применении - головные боли, судороги, сонливость, головокружение, нарушение координации, атаксия, спутанность сознания.

Аллергические реакции:

• кожная сыпь, крапивница, зуд кожи, многоформная экссудативная эритема;
• в отдельных случаях - ангионевротический отек и анафилактическая реакция.

Местные реакции:

• возможен тромбофлебит в месте в/в введения.

Прочие:

• повышение температуры тела, потемнение мочи (вызывает метаболит метронидазола, не имеет клинического значения).

Побочные эффекты метронидазола обычно дозозависимы и исчезают при уменьшении дозы или после завершения курса терапии.

• I триместр беременности;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к метронидазолу и к другим производным нитроимидазола.

Группа B. Препарат противопоказан в I триместре беременности. Во II и III триместрах беременности применение возможно только после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для плода.

Метронидазол проникает через плацентарный барьер.

Метронидазол выделяется с грудным молоком в концентрации, равной его концентрации в плазме, и придает молоку горький привкус. Во избежание отрицательного действия препарата на ребенка, следует прервать грудное вскармливание на время курса лечения и еще на 1-2 сут после его окончания, либо отменить препарат, в зависимости от степени необходимости терапии для матери.

В экспериментальных исследованиях не наблюдалось изменения фертильности у крыс и влияния на плод при введении препарата в пятикратной дозе. При введении беременным мышам интраперитонеально в обычной дозе, рекомендуемой для лечения людей, отмечено увеличение фетотоксичности, но при введении такой же дозы перорально, патологии не обнаружено.

Несмотря на полученные результаты, клинических исследований не проводилось. При проведении мета-анализа результатов исследований при введении метронидазола в I триместре беременности не обнаружено более частых случаев отрицательного влияния на плод.

Проведение терапии более 10 дней возможно только в обоснованных случаях, при строгом наблюдении за состоянием пациента и под регулярным контролем лабораторных показателей. Если из-за наличия хронических заболеваний требуется длительный курс терапии, то следует оценить соотношение между ожидаемым эффектом и потенциальным риском лечения.

С осторожностью следует назначать Клион для инфузий пациентам с печеночной энцефалопатией, при наличии острых, тяжело протекающих заболеваний ЦНС, пациентам, получающим кортикостероиды или в случае предрасположенности к отекам.

При применении препарата возможно обострение кандидоза.

При применении препарата может наблюдаться незначительная лейкопения, поэтому целесообразно контролировать картину крови (количество лейкоцитов) в начале и в конце терапии.

Во время курса лечения употребление алкогольных напитков строго запрещено.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Клион не влияет на способность к вождению автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Результаты экспериментальных исследований

Токсичность метронидазола при длительном введении различна между породами мышей и между различными видами животных. Например, неврологические отклонения, описанные на собаках, не были отмечены на других видах животных. Высокие пероральные дозы препарата на одной из лабораторных линий мышей и крыс вызывали снижение массы тела и атрофию яичек, но в/в введение не влияло на массу тела у крыс и не вызывало достоверных отклонений АД, гематологических и биохимических параметров.

Препарат в высоких дозах вызывал у обезьян структурные нарушения печени, без отклонения в активности печеночных ферментов.

5-недельный курс введения препарата мышам в дозе 1 мг/кг не вызывал летального исхода.

В одном из исследований было описано учащение случаев развития опухолей легких и злокачественных лимфом, но другие исследователи не могли подтвердить это на крысах линии Sprague-Dawley или на хомяках.

Метронидазол in vitro оказался мутагенным на ряде микроорганизмов, но в исследованиях in vivo опасность генетического поражения не доказана.

Симптомы:

• тошнота, рвота, атаксия.

Лечение:

• промывание желудка, введение активированного угля (в случае приема препарата внутрь), проведение гемодиализа. Метронидазол и его метаболиты хорошо выводятся при гемодиализе.

При одновременном применении Клион может усиливать действие пероральных антикоагулянтов:

• возможно увеличение протромбинового времени (необходима коррекция дозы пероральных антикоагулянтов).

Индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. фенитоин, фенобарбитал) могут ускорять выведение метронидазола, что приводит к уменьшению его концентрации в плазме крови с одновременным повышением клиренса фенитоина.

Ингибиторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. циметидин) могут увеличить T_1/2 и уменьшить клиренс метронидазола.

Одновременный прием этанола вызывает дисульфирамоподобные реакции (схваткообразные боли в животе, тошнота, рвота, головная боль, покраснение кожи).

При одновременном применении с дисульфирамом наблюдается аддитивное действие с развитием психотического состояния, спутанности сознания (комбинация противопоказана).

Во время курса лечения метронидазолом возможно повышение концентрации лития. Были описаны нарушения функции почек у пациентов, которые одновременно получали метронидазол и соли лития. В связи с этим, до начала курса лечения Клионом необходимо снизить дозу лития или прекратить его прием на время курса лечения.

При одновременном назначении циклоспорина с метронидазолом возможно повышение концентрации циклоспорина в плазме (требуется контроль концентрации циклоспорина в плазме крови).

Метронидазол уменьшает клиренс 5-фторурацила, в связи с чем увеличивается его токсичность.

Препарат может нарушать определение активности АЛТ, ACT, ЛДГ, глюкозогексокиназы и уровня ТГ в лабораторных исследованиях, что приводит к ложным результатам значений этих показателей.

Одновременное введение препарата с другими растворами, содержащими соли натрия, может привести к задержке натрия в организме.

Препарат предназначен для применения только в условиях стационара.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 15° до 30°С.

ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО, представительство, (Венгрия)

Представительство в Республике Беларусь

220004 Минск, пр-т Победителей 5, оф. 505-510
Тел./факс: (375-17) 306-04-87
E-mail: belgedeon@gedeon.by