A A A
Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

Инструкция по применению КСАРЕЛТО® (KSARELTO) 2.5 мг

  • Инструкция по применению Ксарелто®
  • Состав препарата Ксарелто®
  • Показания препарата Ксарелто®
  • Условия хранения препарата Ксарелто®
  • Срок годности препарата Ксарелто®
Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениПротивопоказан для детейВозможно применение пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: BAYER, AG (Германия)
Представительство: БАЙЕР ВР ООО
Активное вещество: ривароксабан
Код ATX: Кроветворение и кровь (B) > Антикоагулянты (B01) > Антикоагулянты (B01A) > Прямые ингибиторы фактора Xa (B01AF) > Rivaroxaban (B01AF01)
Клинико-фармакологическая группа: Антикоагулянт - прямой ингибитор фактора Xa

Форма выпуска, состав и упаковка



Препарат отпускается по рецепту таб., покр. пленочной оболочкой, 2.5 мг: 56 шт.
Рег. №: 10273/14/16/19 от 29.07.2019 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне методом выдавливания нанесен треугольник с обозначением дозировки "2.5", на другой стороне логотип фирмы Байер в виде креста; на поперечном разрезе ядро белого цвета.

1 таб.
ривароксабан (микронизированный) 2.5 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза 5 сП, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.

Оболочка: железа оксид желтый (Е172), гипромеллоза 15 сП, макрогол, титана диоксид (Е171).

14 шт. - блистеры (4) - коробки картонные.


Описание лекарственного препарата КСАРЕЛТО® 2.5 мг основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2020 году. Дата обновления: 05.06.2020 г.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении.

Ингибирование Xа фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению, как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

Исследования у человека показали наличие дозозависимого угнетения активности Ха фактора. Ксарелто® оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время (ПВ) и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

В клинико-фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамических эффектов  ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (n=22), оценивалось воздействие единичных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК): 3-факторного КПК (Факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (Факторы II, VII, IX и X). 3-факторный КПК снизил средние значения ПВ Neoplastin приблизительно на 1.0 секунду в течение 30 минут, по сравнению с приблизительно 3.5 секундами, наблюдаемыми в случае 4-факторного КПК. Для сравнения, 3-факторный КПК оказал более значительное и более быстрое общее воздействие на обратимость изменений в образовании эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел Передозировка).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения Ксарелто® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако при клинической необходимости уровни ривороксабана  могут быть измерены с помощью калиброванных тестов на анти-фактор Xa. 

Клиническая эффективность и безопасность

Острый коронарный синдром (ОКС)

Клиническая программа исследований ривароксабана была разработана в целях демонстрации эффективности лекарственного препарата Ксарелто в отношении профилактики смерти по причине сердечно-сосудистой (СС) патологии, инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта у пациентов с недавно перенесенным ОКС (инфаркт миокарда с повышением сегмента ST [STEMI], инфаркт миокарда без повышения сегмента ST [NSTEMI] или нестабильная стенокардия [НС]). В базовом двойном слепом исследовании ATLAS ACS 2 TIMI 51  пациенты (n=15526)  были рандомизированы по принципу 1:1:1 в одну из трех групп лечения: Ксарелто® 2.5 мг перорально два раза в день, 5 мг перорально два раза в день или плацебо два раза в день совместно с АСК или совместно с АСК плюс тиенопиридин (клопидогрел или тиклопидин). Для пациентов с ОКС в возрасте до 55 лет требовалось наличие сахарного диабета или предшествующего ИМ. Среднее время лечения составило 13 месяцев, а общая продолжительность лечения – около 3 лет. 93.2% пациентов получали АСК совместно с тиенопиридином, и 6.8% – только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98.8% получали клопидогрел, 0.9% получали тиклопидин и 0.3% получали прасугрел. Пациенты получали первую дозу препарата Ксарелто как минимум в течение 24 часов и до 7 дней (в среднем 4.7 дня) после госпитализации, но как можно скорее после стабилизации ОКС, включая процедуры реваскуляризации, и после прекращения парентеральной антикоагулянтной терапии.

Оба режима приема ривароксабана по 2.5 мг два раза в день и по 5 мг два раза в день были эффективны для дальнейшего снижения частоты случаев СС заболеваний на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии. Режим приема ривароксабана по 2.5 мг два раза в день приводил к снижению смертности, также, в связи с тем, что более низкие дозы ривароксабана характеризуются более низким риском кровотечения, для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с недавно перенесенным ОКС с повышением кардиоспецифических биомаркеров рекомендуется применять ривароксабан 2.5 мг два раза в день совместно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или с АСК плюс клопидогрел или тиклопидин.

По сравнению с плацебо препарат Ксарелто значительно снижал первичную комбинированную конечную точку, включавшую смерть по причине СС патологии, ИМ или инсульт. Польза терапии, обусловленная снижением смертности по причине СС патологии и ИМ, появилась на ранней стадии и сохранялась в течение всего периода лечения (см. Таблицу 1). Кроме того, значительно снижалась первая вторичная конечная точка (смертность от всех причин, ИМ или инсульта). Дополнительный ретроспективный анализ показал номинально значимое снижение частоты случаев тромбоза стента по сравнению с плацебо (см. Таблицу 1). Частота осложнений в отношении основной оценки безопасности (большие кровотечения по шкале TIMI при шунтировании некоронарных артерий) была выше у пациентов, получавших препарат Ксарелто, чем у пациентов, получавших плацебо (см. Таблицу 3). Однако показатели частоты осложнений как для препарата Ксарелто, так и для плацебо были одинаковыми в части смертельных кровотечений, гипотонии, требующей лечения внутривенными инотропными препаратами, и хирургического вмешательства в отношении продолжающегося кровотечения.

В Таблице 2 представлены результаты оценки эффективности у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Результаты оценки  безопасности в данной подгруппе пациентов, перенесших ЧКВ, были сопоставимы с общими результатами оценки безопасности.

80% исследуемой популяции составляли пациенты с повышенными биомаркерами (тропонин или КК-МВ) и без предшествующего(ей) инсульта/транзиторной ишемической атаки (ТИА). Результаты в данной популяции пациентов также соответствовали общим результатам эффективности и безопасности.

Таблица 1: Результаты эффективности из фазы III исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51

Исследуемая популяция

Пациенты с недавно перенесенным  острым коронарным синдромома)

Терапевтическая доза

Ксарелто 2.5 мг два раза в день, N=5 114

n (%)

Отношение рисков (ОР) (95% ДИ) значение рb)

Плацебо

N=5 113

n (%)

Смерть по причине СС патологии, ИМ или инсульта

313 (6.1%)

0.84 (0.72, 0.97) p = 0.020*

376 (7.4%)

Смерть по любой причине, ИМ или инсульта

320 (6.3%)

0.83 (0.72, 0.97) p = 0.016*

386 (7.5%)

Смерть по причине СС патологии

94 (1.8%)

0.66 (0.51, 0.86) p = 0.002**

143 (2.8%)

Смерть по любой причине

103 (2.0%)

0.68 (0.53, 0.87) p = 0.002**

153 (3.0%)

ИМ

205 (4.0%)

0.90 (0.75, 1.09) p = 0.270

229 (4.5%)

Инсульт

46 (0.9%)

1,13 (0.74, 1.73) p = 0.562

41 (0.8%)

Тромбоз стента

61 (1,2%)

0.70 (0.51, 0.97) p = 0.033**

87 (1.7%)

а) измененная выборка для анализа «по намеченному лечению» (полная выборка для анализа «по намеченному лечению» для тромбоза стента)

b) по сравнению с плацебо; значение p для логрангового критерия

* статистически выше

** номинально значимый

Таблица 2: Результаты эффективности из фазы III исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 у пациентов, перенесших ЧКВ

Исследуемая популяция

Пациенты с недавно перенесенным  острым коронарным синдромома), перенесшие ЧКВ

Терапевтическая доза

Ксарелто 2.5 мг два раза в день, N=3 114

n (%)

ОР (95% ДИ) значение рb)

Плацебо

N=3096

n (%)

Смерть по причине СС патологии, ИМ или инсульта

153 (4.9%)

0.94 (0.75, 1.17) p = 0.572

165 (5.3%)

Смерть по причине СС патологии

24 (0.8%)

0.54 (0.33, 0.89) p = 0.013**

45 (1.5%)

Смерть по любой причине

31 (1.0%)

0.64 (0.41, 1.01) p = 0.053

49 (1.6%)

ИМ

115 (3.7%)

1.03 (0.79, 1.33) p = 0.829

113 (3.6%)

Инсульт

27 (0.9%)

1.30 (0.74, 2.31) p = 0.360

21 (0.7%)

Тромбоз стента

47 (1.5%)

0.66 (0.46, 0.95) p = 0.026**

71 (2.3%)

а) измененная выборка для анализа «по намеченному лечению» (полная выборка для анализа «по намеченному лечению» для тромбоза стента)

b) по сравнению с плацебо; значение p для логрангового критерия

** номинально значимый

Таблица 3: Результаты оценки безопасности из фазы III исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51

Исследуемая популяция

Пациенты с недавно перенесенным острым коронарным синдромома)

Терапевтическая доза

Ксарелто 2.5 мг два раза в день, N=5 115

n (%)

ОР (95% ДИ) значение рb)

Плацебо

N=5125

n (%)

Большие кровотечения по шкале TIMI при шунтировании некоронарных артерий

65 (1.3%)

3.46 (2.08, 5.77) p = 0.001 *

19 (0.4%)

Смертельное кровотечение

6 (0.1%)

0.67 (0.24, 1.89) p = 0.450

9 (0.2%)

Симптоматическое внутричерепное кровоизлияние

14 (0.3%)

2.83 (1.02, 7.86) p = 0.037

5 (0.1%)

Гипотония, требующая лечения внутривенными инотропными препаратами

3 (0.1%)

3 (0.1%)

Хирургическое вмешательство в отношении продолжающегося кровотечения

7 (0.1%)

9 (0.2%)

Переливание 4 или более единиц крови в течение 48 часов

19 (0.4%)

6 (0.1%)

a) популяция для оценки безопасности, на фоне лечения

b) по сравнению с плацебо; значение p для логрангового критерия

* статистически значимый

Рис. 1 Время до наступления первичной конечной точки эффективности (смерть по причине СС патологии, ИМ или инсульта)

По вертикальной оси - накопленная частота осложнений в %

По горизонтальной оси - количество дней от момента рандомизации

ОР: 0.84 ДИ: (0.72, 0.97) Р = 0.020*

Ксарелто® 2.5 мг 2 раза в день  _________    

Плацебо                                         - - - - - - - - -


Число пациентов под наблюдением   

Ксарелто®

5114

4431

3943

3199

2609

2005

1425

878

415

89

Плацебо

5113

4437

3974

3253

2664

2059

1460

878

421

87

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)/заболевание периферических артерий (ЗПА)

Исследование COMPASS III фазы (27 395 пациентов, 78.0% мужчин, 22.0% женщин) продемонстрировало эффективность и безопасность препарата Ксарелто в отношении профилактики смерти по причине СС патологии, ИМ, инсульта у пациентов с ИБС или симптоматическим ЗПА с высоким риском ишемических осложнений. Пациенты наблюдались в среднем 23 месяца и максимум 3.9 года.

Субъекты без постоянной необходимости лечения ингибитором протонной помпы были рандомизированы в группу пантопразола или плацебо. Затем все пациенты были рандомизированы по принципу 1:1:1 в группы ривароксабана 2.5 мг два раза в день/АСК 100 мг один раз в день, ривароксабана 5 мг два раза в день или только АСК 100 мг один раз в день и группы соответствующих плацебо.

Пациенты с ИБС имели ИБС, которая характеризовалась многососудистым поражением, и/или предшествующий ИМ. Для пациентов <65 лет требовалось наличие атеросклероза, затрагивающего минимум два сосудистых бассейна, или двух дополнительных факторов риска заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Пациенты с ЗПА ранее подвергались таким вмешательствам, как шунтирование, чрескожная транслюминальная ангиопластика или ампутация конечности или стопы по причине артериально-сосудистых заболеваний, перемежающейся хромоты с отношением артериального давления на лодыжке/плече <0.90, и/или значительного стеноза периферических артерий, или предшествующей каротидной реваскуляризации, или бессимптомного стеноза сонной артерии ≥ 50%.

Критериями исключения были: необходимость двойной антитромбоцитарной или другой антитромбоцитарной терапии без АСК или пероральной терапии антикоагулянтами и пациенты с высоким риском кровотечения; или сердечная недостаточность с фракцией выброса <30% или класс III или IV согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или ишемический, нелакунарный инсульт за последний месяц или наличие геморрагического или лакунарного инсульта в анамнезе.

Режим приема Ксарелто 2.5 мг два раза в день в сочетании с АСК 100 мг один раз в день превосходил режим приема АСК 100 мг в части снижения частоты реализации первичной комбинированной конечной точки, включившей смерть по причине СС патологии, ИМ, инсульта (см. Таблицу 4 и Рис. 2).

Наблюдалось значительное увеличение случаев реализации первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения по модифицированным критериям ISTH) в группе пациентов, которые получали Ксарелто® 2.5 мг дважды в день в комбинации с АСК 100 мг один раз в день по сравнению с группой пациентов, которые получали только 100 мг АСК.

Частота реализации первичной конечной точки эффективности, в отношении наблюдаемой пользы приема  Ксарелто® 2.5 мг дважды в день в комбинации с АСК 100 мг один раз в день по сравнению со 100 мг АСК один раз в день, составила 6.3% против  6.3% 7.0 соответственно (ОР = 0.89, 95% ДИ 0.7 – 1.1) у пациентов ≥ 75 лет и 3.6% против 5.0% (ОР = 0.70, 95% ДИ 0.6–0.8) у пациентов <75 лет. В отношении больших кровотечений по модифицированным критериям ISTH наблюдаемое увеличение риска было 5.2% против 2,5% (ОР = 2.12, 95% ДИ 1.5 – 3.0) у пациентов ≥ 75 лет и 2.6% против 1.7% (ОР = 1.53, 95% ДИ 1.2–1.9) у пациентов <75 лет.

Таблица 4: Результаты оценки эффективности из фазы III исследования COMPASS

Исследуемая популяция

Пациенты с ИБС/ЗПАа)

Терапевтическая доза

Ксарелто 2.5 мг 2/день в сочетании с АСК 100 мг 1/день

N = 9 152

АСК 100 мг один раз в день

N = 9 126

Пациенты с осложнениями

КР%

Пациенты с осложнениями

КР%

ОР (95% ДИ)

Значение рb)

Смерть по причине инсульта, ИМ или СС патологии

379 (4.1%)

5.20%

496 (5.4%)

7.17%

0,76

(0.66; 0.86)

p = 0.00004*

– инсульт

83 (0.9%)

1.17%

142 (1.6%)

2.23%

0,58

(0.44; 0.76)

p = 0.00006*

– ИМ

178 (1.9%)

2.46%

205 (2.2%)

2.94%

0,86

(0.70; 1.05)

p = 0.14458*

– смерть по причине СС патологии

160 (1.7%)

2.19%

203 (2.2%)

2.88%

0,78

(0.64; 0.96)

p = 0.02053*

Смерть по любой причине

313 (3.4%)

4.50%

378 (4.1 %)

5.57%

0,82

(0.71; 0.96)

Острая ишемия конечности

22 (0.2%)

0.27%

40 (0.4%)

0.60%

0.55

(0.32; 0.92)

a) выборка для анализа «по намеченному лечению», первичный анализ

b) по сравнению с АСК 100 мг; значение p для логрангового критерия

* Снижение первичного результата в области эффективности статистически выше 2/день - два раза в день; ДИ - доверительный интервал; KР% - оценка Каплана-Мейера кумулятивного риска заболеваемости, рассчитанного на 900 дней; СС - сердечно-сосудистый; ИМ - инфаркт миокарда; 1/день - один раз в день

Таблица 5: Результаты оценки безопасности из фазы III исследования COMPASS

Исследуемая популяция

Пациенты с ИБС/ЗПАа)

Терапевтическая доза

Ксарелто 2,5 мг 2/день в сочетании с АСК 100 мг 1/день

N = 9 152

n (кум. риск %)

АСК 100 мг 1/день

N = 9 126

n (кум. риск %)

ОР (95% ДИ)

Значение рb)

Большие кровотечения по модифицированным критериям ISTH

288 (3.9%)

170 (2.5%)

1.70 (1.40, 2.05)

p <0.00001

– смертельное кровотечение

15 (0.2%)

10 (0.2%)

1.49 (0.67, 3.33)

p = 0.32164

– симптоматическое кровотечение в критическом органе (не смертельное)

63 (0.9%)

49 (0.7%)

1,28 (0.88, 1.86)

p = 0.19679

– кровотечение в месте операции, требующее повторной операции (не смертельное, не в критическом органе)

10 (0.1%)

8 (0.1%)

1.24 (0.49, 3.14)

p = 0.65119

– кровотечение, ведущее к госпитализации (не смертельное, не в критическом органе, не требующее повторной операции)

208 (2.9%)

109 (1.6%)

1.91 (1.51, 2.41)

p <0.00001

– с пребыванием в течение суток

172 (2.3%)

90 (1.3%)

1.91 (1.48; 2.46)

p <0.00001

– без пребывания в течение суток

36 (0.5%)

21 (0.3%)

1.70 (0.99, 2.92)

p = 0.049983

Большое желудочно-кишечное кровотечение

140 (2.0%)

65 (1.1%)

2.15 (1.60, 2.89)

p <0,00001

Большое внутричерепное кровотечение

28 (0.4%)

24 (0.3%)

1.16 (0.67, 2.00)

p = 0.59858

a) выборка для анализа «по назначенному лечению», первичный анализ
b) по сравнению с АСК 100 мг; значение p для логрангового критерия

* Снижение первичного результата в области эффективности статистически выше 2/день - два раза в день; ДИ - доверительный интервал; кум. риск - кумулятивный риск заболеваемости (оценка Каплана-Мейера) в течение 30 месяцев; ISTH - Международное сообщество по тромбозу и гомеостазу; 1/день - один раз в день.

Рис. 2  Время до наступления первичной конечной точки эффективности (смерть по причине СС патологии, ИМ или инсульта) в исследовании COMPASS

По вертикальной оси - накопленная частота осложнений в %

По горизонтальной оси - количество дней от момента рандомизации

Число пациентов под наблюдением

Ксарелто® 2.5 мг 2,5 мг 2 раза в день + 100 мг АСК один раз в день    _________    

100 мг АСК один раз в день                                                                             - - - - - - - -

Значения суммарного риска по методу Каплана-Мейера (%) на протяжении 30 месяцев:

КСАРЕЛТО® 2.5 мг 2 раза в день + 100 мг АСК один раз в день: 5.2 (4.7 – 5.8)

Ксарелто® 2.5 мг два раза в день + 100 мг АСК один

раз в день

9152

9026

7898

6352

3911

2302

658

100 мг АСК один раз в день

9126

8982

7798

6233

3860

2253

658

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам предоставило отсрочку по исполнению обязательства по представлению результатов исследования препарата Ксарелто в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции для лечения тромбоэмболических осложнений. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от требования по исполнению обязательств по предоставлению результатов исследований препарата Ксарелто во всех подгруппах педиатрической популяции для профилактики тромбоэмболических осложнений (см. информацию об использовании в педиатрии в разделе Режим дозирования).

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Сmax) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная, и абсолютная биодоступность после приема доз 2.5 мг высокая (80-100%) независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация – время») или Сmax (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 2.5 мг. Таблетки ривароксабан в дозе 2.5 мг можно принимать как вместе с пищей, так и без пищи.  

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме дозы до 15 мг один раз в день. При более высоких дозах отмечается ограничение абсорбции ривароксабана со снижением его биодоступности и снижение скорости абсорбции по мере возрастания дозы препарата. Эти изменения более выражены натощак, чем при приеме пищи. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной вариабельностью; индивидуальная вариабельность (вариационный коэффициент, %) составляет от 30% до 40%. 

Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и Сmax на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. В дальнейшем экспозиция уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальном отделе тонкого кишечника либо в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и как следствие – снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и Сmax) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приемом цельной таблетки. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего, применимо и к более низким дозам ривароксабана.

Распределение

В организме человека бóльшая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом которой является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от принятой дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. 1/3 принятой дозы выводится посредством почечной экскреции неизмененного вещества. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP3A4, CYP 2J2, а также ферменты, не зависимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные мостики.

По данным исследований in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков: Р-gp (гликопротеин Р) и Bcrp (белок резистентности рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме; значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После внутривенного введения ривароксабана в дозе 1 мг период полувыведения составляет около 4.5 часов. После перорального приема выведение становится зависимым от скорости абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых лиц и от 11 до 13 часов - у пожилых лиц.

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Различные весовые категории

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%). Коррекции дозы не требуется.

Межэтнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

У больных с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1.2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых испытуемых.

Для больных циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) характерны следующие показатели: значительное увеличение средней AUC в 2.3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами, и увеличение свободной АUC в 2.6 раза. У этих пациентов так же отмечается снижение почечной элиминации ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью.

Данные у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У больных с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Ха фактора было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время так же, в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Ксарелто® противопоказан больным с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел Противопоказания).

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, определяющейся по клиренсу креатинина.

У больных с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У больных с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора крови увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1.3, 2.2 и 2.4 раза, соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Вследствие высокого связывания с белками плазмы выведения ривароксабана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. раздел Особые указания).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получающих Ксарелто® в дозе 2,5 мг два раза в день для профилактики атеротромботических осложнений  после острого коронарного синдрома, средняя геометрическая концентрация (интервал прогнозирования 90%) через 2-4 часа и около 12 часов после приема препарата (максимальная и минимальная концентрации, приблизительно рассчитанные в период приема) составил 47 (13-123) и 9.2 (4.4-18) мкг/л, соответственно.   

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия у пациентов

При оценке фармакокинетической/фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана (от 5 мг до 30 мг 2 раза в день) в плазме крови и протромбинового времени (ПВ), ПВ (реагент Neoplastin ®) составляло около 13 секунд, а уклон кривой – около 3-4 секунд на 100 мкг/л. В зависимости от реагента для определения ПВ различия по уклону кривой значительные.

Детский возраст

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Показания к применению

— Ксарелто® показан в комбинации только с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой в сочетании с клопидогрелом или тиклопидином для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) с повышением кардиоспецифических биомаркеров, 

— Ксарелто® показан в комбинации с ацетилсалициловой кислотой при профилактике атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА) при высоком риске ишемических осложнений.

Режим дозирования

Способ применения

Для приема внутрь

Ксарелто®  можно принимать независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ксарелто® можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально.

Раздробленную таблетку Ксарелто® можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Ксарелто® следует подтвердить наличие зонда в желудке. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой (см. раздел Фармакокинетика).

Рекомендуемая доза препарата составляет 1 таблетка Ксарелто® 2.5 мг 2 раза в день.

Дозировка

Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС)

Пациентам, принимающим Ксарелто® 2.5 мг 2 раза в день, также следует принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг или ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг  в комбинации с клопидогрелом в суточной дозе 75 мг или тиклопидином в  стандартной суточной дозе.

Проводимое лечение следует регулярно оценивать в индивидуальном порядке у каждого пациента с точки зрения баланса между рисками развития ишемических осложнений и кровотечений.  Лечение должно продлеваться на период более 12 месяцев в индивидуальном порядке, поскольку опыт применения до 24 месяцев ограничен.

Лечение Ксарелто® 2.5 мг  должно быть начато как можно раньше после стабилизации состояния, связанного с ОКС, включая процедуры по реваскуляризации. Начинать прием Ксарелто® следует не ранее чем через 24 часа после поступления пациента в стационар и, когда терапия парентеральными антикоагулянтами, как правило, прекращается.

Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА)

Пациентам, принимающим Ксарелто® 2.5 мг 2 раза в день, так же следует принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг.

Проводимое лечение следует регулярно оценивать в индивидуальном порядке у каждого пациента с точки зрения баланса между рисками развития ишемических осложнений и кровотечений. 

У пациентов с острым тромботическим явлением или необходимостью вмешательства на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценить необходимость продолжения приема препарата Ксарелто® 2.5 мг два раза в день в зависимости от типа тромботического явления или процедуры, а также вида антитромбоцитарной терапии.

Безопасность и эффективность препарата Ксарелто® 2.5 мг при приеме два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином были изучены только у пациентов, недавно перенесших ОКС. Применение двойной антитромбоцитарной терапии в комбинации с приемом препарата Ксарелто® 2.5 мг два раза в день у пациентов с ИБС или ЗПА не изучалось.

Пациентам, которым диагностировали ИБС или ЗПА, лечение препаратом Ксарелто® 2.5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75-100 мг один раз в день может быть начато в любое время.

Действия при пропуске приема дозы

В случае пропуска приема таблетки необходимо продолжить регулярный прием рекомендованной дозы препарата Ксарелто® 2.5 мг в следующее запланированное время приема.  Нельзя принимать двойную дозу  в случае пропущенной дозы.

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто®

При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО могут быть ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто® и, поэтому не должно использоваться с этой целью (см. Лекарственное взаимодействие).

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)

Существует возможность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим, необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО. При переходе с Ксарелто® на АВК, Ксарелто® следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2.0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема Ксарелто® и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ксарелто®. После прекращения применения Ксарелто® достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт. Ксарелто® следует принимать за  0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ксарелто®.

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Почечная недостаточность

Ограниченные клинические данные о применении Ксарелто® у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Ксарелто® в этой группе больных. Применение Ксарелто® не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Не требуется коррекция дозы Ксарелто® у больных с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин или умеренной  почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин. 

Печеночная недостаточность

Применение Ксарелто® противопоказано у больных с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы. Риск кровотечения возрастает с повышением возраста пациента. 

Масса тела

Не требуется коррекции дозы.

Пол

Не требуется коррекции дозы.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность Ксарелто® у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ксарелто® не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Побочные действия

Данное лекарственное средство является предметом дополнительного мониторирования, которое позволит быстро  установить новую информацию о безопасности препарата. Просьба врачам сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Порядок сообщения о нежелательных реакцияx описан в конце раздела.

Оценка безопасности Ксарелто® проведена в 13 исследованиях III фазы у 53 103 пациентов, подвергшихся воздействию ривароксабаном (см. Таблицу 6).

Таблица 6: Число пациентов, принявших участие в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность терапии в исследовании III фазы

Показание

Число пациентов*

Общая суточная доза

Максимальная продолжительность терапии

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава.

6 097

10 мг

39 дней

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов с тяжелыми заболеваниями

3 997

10 мг

39 дней

Лечение тромбоза ТГВ и ТЭЛА, а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

6 790

День 1-21: 30 мг

День 22 и далее: 20 мг
после не менее 6 месяцев: 10 мг или 20 мг

21 месяц

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

7 750

20 мг

41 месяц

Предотвращение атеротромботических осложнений у пациентов после ОКС

10 225

5 мг или 10 мг соответственно, совместный прием с АСК или АСК плюс клопидогрель или тиклопидин

31 месяц

Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов с ИБС/ЗПА1

18 244

5 мг в комбинации с АСК, или монотерапия 10 мг

47 месяцев

*Пациенты, подвергшиеся воздействию, по меньшей мере, одной дозы ривароксабана

1 ИБС - ишемическая болезнь сердца; ЗПА - заболевание периферических артерий

Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимающих Ксарелто®, были кровотечения (см. раздел Особые указания и в этом разделе ниже) (Таблица 7).

Самыми частыми кровотечениями  были носовое (4.5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3.8%).

Таблица 7: Частота случаев кровотечения* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан, по завершению исследований III фазы.

Показание

Любое кровотечение

Анемия

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава.

6.8% пациентов

5.9% пациентов

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов с тяжелыми заболеваниями

12.6% пациентов

2.1% пациентов

Лечение тромбоза ТГВ и ТЭЛА, а так же профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

23% пациента

1,6% пациентов

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

28 на 100 пациенто-лет

2.5 на 100 пациенто-лет

Предотвращение атеротромботических осложнений у пациентов после ОКС

22 на 100 пациенто-лет

1.4 на 100 пациенто-лет

Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов с ИБС/ЗПА1

6.7 на 100 пациенто-лет

0.15 на 100 пациенто-лет**

* Для всех исследований ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и рассматриваются.

** В исследовании COMPASS наблюдается низкая частота анемии, так как был применен избирательный подход к сбору нежелательных явлений.

1 ИБС - ишемическая болезнь сердца; ЗПА - заболевание периферических артерий.

Частота встречаемости нежелательных реакций, зарегистрированных при приеме Ксарелто®, приведена в Таблице 8 ниже по классам систем органов (MedDRA).

Частота встречаемости определяется как:

очень часто (≥1/10),

часто (≥ 1/100, <1/10),

нечасто (≥ 1/1000, <1/100)

редко (≥ 1/10 000, <1/1000);

очень редко (<1/10 000);

неизвестно (нельзя установить, исходя из доступных данных).

Таблица 8: Все нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов в III  фазе исследования или после начала продаж препарата*

Часто

Нечасто

Редко

Очень редко

Неизвестно

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Анемия (в том числе соответствующие лабораторные показатели)

Тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов)А, Тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, аллергический дерматит

Отек Квинке и аллергический отек

Анафилактические реакции, включая анафилактический шок

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение

Головная боль

Внутричерепное кровоизлияние и кровоизлияние в мозг

Обморок

Нарушения со стороны органа зрения

Кровоизлияние в ткани глаза (в том числе конъюнктивальные кровоизлияния)

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия Гематома

Нарушения со стороны дыхательных путей

Носовое кровотечение  Кровохарканье

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Кровотечение из десен

Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение)

Боли в животе и боли, связанные с желудком и кишечником 

Диспепсия Тошнота 

Запор A  Понос

Рвота A

Сухость во рту

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня трансаминаз

Печеночная недостаточность

Повышение уровня билирубина,
повышение уровня щелочной фосфатазы в кровиА,
Повышение уровня гамма-ГТФ A

Желтуха

Повышение уровня прямого билирубина (с сопутствующим повышением уровня АЛТ либо без него),

Холестаз,

Гепатит (включая поражение гепатобилиар

ной системы) )

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Зуд (в том числе нечастые случаи генерализованного зуда)

Сыпь

Экхимоз

Кожные и подкожные кровоизлияния

Крапивница

Синдром Стивенса-Джонсона/ токсический эпидермальный некролиз, DRESS  синдром

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Боли в конечностях A

Гемартроз 

Мышечное кровоизлияние 

Компартмент-синдром вторичный по отношению к кровотечению

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Кровотечения, связанные с урогенитальным трактом (в т.ч. гематурия и

меноррагии B),

Почечная недостаточность (в т.ч. повышение уровня креатинина, мочевины в крови) A

Почечная недостаточность / острая почечная недостаточность, вторичная по отношению к значемому кровотечению, по причине к гипоперфузии

Общие нарушения и местные реакции на введение

Лихорадка A

Периферические отеки

Снижение физических сил и вялость (включая общую слабость и астению)

Плохое самочувствие
(включая недомогание)

Местные отеки A

Лабораторные исследования

Повышение уровня ЛДГ A

Повышение уровня липазы A

Повышение уровня амилазы A

Травмы, отравления и постпроцедурные осложнения

Постпроцедурное кровотечение (в т.ч. послеоперационная анемия и кровотечение из раны)

Контузия

Раневая секреция A

Сосудистая псевдоаневризма C

А  наблюдались у взрослых пациентов при проведении профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов

B наблюдались как «очень частые» при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет

C наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств).

* Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Учитывая, что частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась, и никаких новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было, данные из исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в данном перечне нежелательных реакций.

Описание некоторых побочных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия Ксарелто®, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел. Передозировка. Тактика при кровотечениях).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении Ксарелто® в сравнении с лечением антагонистами витамина K (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел Особые указания). Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда такие как боли в груди или стенокардия.

При применении Ксарелто® вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это способствует непрерывному мониторингу баланса польза/риск лекарственного препарата.

Обо всех подозреваемых нежелательных реакциях следует сообщать согласно рекомендациям УП «Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства Здравоохранения Республики Беларусь, размещенным на портале ЦЭИЗ по эл. адресу http://www.rceth.by

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам препарата

— активное клинически значимое кровотечение

— нарушение или состояние, которое считается значимым фактором риска массивного кровотечения, такое как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга.

— сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел Порядок применения) или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера (cм. раздел Лекарственное взаимодействие).

— сопутствующая антитромбоцитарная терапия ОКС у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку

— сопутствующая  терапия  ИБС/ЗПА  ацетилсалициловой кислотой  у пациентов, перенесших  геморрагический или лакунарный инсульт, а также любой инсульт в течение месяца

— заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью

— беременность и период грудного вскармливания

— детский и подростковый период до 18 лет (безопасность и эффективность в данной возрастной группе не установлены)

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Безопасность и эффективность Ксарелто®  при лечении беременных женщин не установлена. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ксарелто®.

Период лактации

Безопасность и эффективность Ксарелто®  у женщин в период грудного вскармливания не установлена. Поэтому ривароксабан противопоказан во время кормления грудью. Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.

Фертильность

Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность Ксарелто®  у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ксарелто®  не рекомендуется к применению у детей и подростков младше 18 лет.

Применение при нарушениях функции печени

Ксарелто® противопоказан больным с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел Противопоказания)

Применение при нарушениях функции почек

Необходимо с осторожностью применять Ксарелто® при лечении больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Применение Ксарелто® не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Необходимо с осторожностью применять Ксарелто® при лечении больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Применение у пожилых пациентов

Не требуется коррекции дозы. Риск кровотечения возрастает с повышением возраста пациента. 

Применение у детей

Безопасность и эффективность Ксарелто®  у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ксарелто®  не рекомендуется к применению у детей и подростков младше 18 лет.

Особые указания

Эффективность и безопасность Ксарелто®  2.5 мг у пациентов с ИБС была  исследована в комбинации с такими антитромбоцитарными средствами, как ацетилсалициловая кислота или  ацетилсалициловая кислота плюс клопидогрел/тиклопидин. Совместное применение с другими антитромбоцитарными средствами, такими как прасугрел и тикагрелор не изучалось, следовательно, не рекомендуется. 

У пациентов с ИБС/ЗПА с высоким риском развития ишемических осложнений эффективность и безопасность Ксарелто®  2.5 мг изучалась  только в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

Рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной антикоагулятной практики на протяжении всего периода лечения.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ксарелто®, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать Ксарелто® с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ксарелто® должен быть прекращен.

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, из желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное  менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении препаратом Ксарелто® на пике монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Следовательно, при применении  Ксарелто® в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией  у пациентов с известным повышенным риском  кровотечения должен соблюдаться баланс между риском кровотечения и преимуществами по профилактике  ишемических осложнений. Кроме того, эти пациенты  с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков и симптомов кровотечения и анемии. При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Хотя лечение препаратом Ксарелто® не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Xa фактора может оказаться полезным.

Почечная недостаточность

У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1.6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Необходимо с осторожностью применять Ксарелто® при лечении больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Применение Ксарелто® не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Необходимо с осторожностью применять Ксарелто® при лечении больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2.6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел Лекарственное взаимодействие).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто® пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел Лекарственное взаимодействие).

Пациенты, получающие лечение Ксарелто® в сочетании с АСК или Ксарелто® и АСК плюс клопидогрел/ тиклопидин, должны получать длительную терапию НПВС только в случаях, когда польза превышает имеющийся риск кровотечения.

Другие факторы риска развития кровотечения

Ксарелто®, так же, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:

  • врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями
  • неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония
  • другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс)
  • сосудистая ретинопатия
  • бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто® у пациентов с ОКС и ИБС/ЗПА:

- в возрасте 75 лет и старше, получающих Ксарелто® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Оценку соотношения польза-риск следует оценивать в индивидуальном порядке на регулярной основе.

- с низкой массой тела, получающих Ксарелто® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Безопасность и эффективность применения Ксарелто® у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии Ксарелто® у такой популяции пациентов отсутствуют.

Не рекомендуется лечение препаратом Ксарелто® у таких пациентов.

Пациенты с инсультом и/или транзиторной ишемической атакой в анамнезе

Пациенты с ОКС и инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе

Прием Ксарелто® 2.5 мг противопоказан в лечении пациентов с ОКС и инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе. Имеющиеся ограниченные данные у небольшого количества пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе указывают на то, что такие пациенты могут не получить преимущества от лечения.

Пациенты с ИБС/ЗПА, перенесшие  геморрагический или лакунарный инсульт или ишемический, нелакунарный инсульт

Пациенты с ИБС/ЗПА, перенесшие  геморрагический или лакунарный инсульт или ишемический, нелакунарный инсульт в течение предыдущего месяца, не изучались.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия

При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции.

У пациентов необходимо часто проводить мониторинг на предмет выявления признаков  и симптомов неврологических нарушений (например, онемение  или слабость в ногах, дисфункция мочевого пузыря или кишечника). При обнаружении  неврологических отклонений, необходимо провести срочную  диагностику и лечение пациента.

Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза.

Клинический опыт по применению Ксарелто® 2.5 мг с АСК или АСК в комбинации с клопидогрелом или тиклопидином в таких ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый (см. раздел Фармакокинетика).

Однако, точное время для достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известно. 

Ингибиторы агрегации тромбоцитов следует отменить согласно инструкции по применению от производителя.

Рекомендации по дозировке при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах 

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто® 2.5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 часов до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если пациент с ОКС готовится к  плановой операции и антитромбоцитарный эффект нежелателен, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить согласно указаниям в инструкции по применению от производителя.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием Ксарелто® следует возобновить по возможности скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз по мнению лечащего врача (см. раздел Фармакокинетика).

Пожилые пациенты

С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения.

Кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана. Пациенты с высоким риском развития данных реакций на начальной этапе терапии: реакции возникают в большинстве случаев в первые недели лечения. Следует прекратить лечение ривароксабаном в случае первых появлений серьезных кожных высыпаний (такие как распространяющиеся, выраженные и/или пузырчатые), или любых других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистых оболочек.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Ксарелто имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния (см. раздел Побочное действие). Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.

Ксарелто® оказывает незначительное влияние на способность водить автомобиль и управлять механизмами. Сообщалось о побочных реакциях (см. раздел Побочное действие), таких как обморок (с частотой «нечасто») и головокружение (с частотой «часто»). Пациентам, у которых наблюдались подобные побочные реакции, не следует управлять автотранспортом или механизмами.

Передозировка

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Лечение: специфический антидот ривароксабана, противодействующий фармакодинамическому эффекту ривароксабана недоступен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Тактика при кровотечениях 

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов. 

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты, такие, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (рФVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто®,  ограничен. Рекомендация так же основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение рФVIIa должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от доступности на локальном уровне, в случаем массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога.

Не ожидается, что протамина сульфат и витамин К будут оказывать влияние на противосвертывающую активность Ксарелто®.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и не имеется опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто®.

Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих Ксарелто®, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Лекарственное взаимодействие

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р

Совместное применение Ксарелто® и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг два раза в день) приводило к повышению средней равновесной AUC Ксарелто® в 2.6/2.5 раза и увеличению средней Сmax Ксарелто® в 1.7/1.6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Cледовательно, применение Ксарелто® не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р.

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.

К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1.5 раза и Сmax. ривароксабана в 1.4 раза. Такое повышение AUC и Сmax считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и Сmax ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение считается клинически незначимым.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1.8 раз и Сmax в 1.6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2.0 раза и Сmax в 1.6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности.

Флуконазол (400 мг один раз в день), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней Cmax в 1.3 раза. Такое повышение AUC и Сmax считается клинически незначимым.

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с Ксарелто®.

Взаимодействие с антикоагулянтами

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ксарелто® (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® совместно с другими антикоагулянтами.

Взаимодействие с НПВС/ингибиторами агрегации тромбоцитов

После совместного назначения Ксарелто® 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении Ксарелто® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто® 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае  сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или не массивных, клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2.0 до 3.0) на Ксарелто® (20 мг) или с Ксарелто® (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (набор Neoplastin®) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект Ксарелто®.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C0 ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы Ксарелто®), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние.

Между варфарином и Ксарелто® не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение Ксарелто® и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто® с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому не следует назначать Ксарелто® совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другое сопутствующее лечение

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ксарелто® не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия Ксарелто® с пищей не наблюдалось.

Лабораторные параметры

Ожидается, что Ксарелто® влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту

Условия хранения препарата

При температуре не выше 30о С. Хранить в недоступном для детей месте! 

Срок годности препарата

Срок хранения

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Контакты для обращений


БАЙЕР ВР ООО, представительство, (Республика Беларусь)

БАЙЕР ВР ООО

220089 Минск, пр-т Дзержинского, д. 57, офис 54, этаж 14
Тел.: (375-17) 239-54-39
Факс: (375-17) 336-12-36
E-mail: office.belarus@bayer.com


Все аналоги
Аналоги препарата
КСАРЕЛТО® (BAYER, AG, Германия)
РИВАКСОРЕД (Dr. REDDY`s LABORATORIES, Ltd., Индия)
Аналоги КФУ
КСАРЕЛТО® (BAYER, AG, Германия)
АРИКСТРА (GlaxoSmithKline Export, Ltd., Великобритания)
АРИКСТРА (ASPEN PHARMA TRADING, Ltd, Ирландия)
Другие препараты этого производителя
КСАРЕЛТО® (BAYER, AG, Германия)
СКИНОРЕН (BAYER, AG, Германия)
ГАДОВИСТ (BAYER, AG, Германия)
АДВАНТАН (BAYER, AG, Германия)
АСПИРИН (BAYER, AG, Германия)