A A A
Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

Инструкция по применению ЛАМОЛЕП® (LAMOLEP®)

  • Инструкция по применению Ламолеп®
  • Состав препарата Ламолеп®
  • Показания препарата Ламолеп®
  • Условия хранения препарата Ламолеп®
  • Срок годности препарата Ламолеп®
Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печени
Владелец регистрационного удостоверения: GEDEON RICHTER, Plc. (Венгрия)
Представительство: ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО
Активное вещество: ламотриджин
Код ATX: Нервная система (N) > Противоэпилептические препараты (N03) > Противоэпилептические препараты (N03A) > Прочие противоэпилептические препараты (N03AX) > Lamotrigine (N03AX09)
Клинико-фармакологическая группа: Противосудорожный препарат

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту таб. 25 мг: 30 шт.
Рег. №: 6782/04/09/13/18 от 06.07.2018 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "L25" на одной стороне.

1 таб.
ламотриджин 25 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия карбоксиметилкрахмал (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат - 16.25 мг.

10 шт. - блистеры (3) - коробки картонные.



Ламолеп Ламолеп Ламолеп
Препарат отпускается по рецепту таб. 50 мг: 30 шт.
Рег. №: 6782/04/09/13/18 от 06.07.2018 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "L50" на одной стороне.

1 таб.
ламотриджин 50 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия карбоксиметилкрахмал (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат - 32.5 мг.

10 шт. - блистеры (3) - коробки картонные.


Препарат отпускается по рецепту таб. 100 мг: 30 шт.
Рег. №: 6782/04/09/13/18 от 06.07.2018 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "L100" на одной стороне.

1 таб.
ламотриджин 100 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия карбоксиметилкрахмал (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат - 65 мг.

10 шт. - блистеры (3) - коробки картонные.


Описание лекарственного препарата ЛАМОЛЕП® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2019 году. Дата обновления: 05.06.2019 г.

Фармакологическое действие

Противосудорожный препарат. Ламотриджин является блокатором потенциал-зависимых и зависимых от активации натриевых каналов. Подавляет устойчивые повторяющиеся разряды нейронов и тормозит высвобождение глутамата (нейротрансмиттера, играющего ключевую роль в запуске эпилептических припадков). Вероятно, что эти эффекты обеспечивают противоэпилептические свойства ламотриджина. В отличие от этого, механизм, обеспечивающий терапевтический эффект ламотриджина при биполярном расстройстве, не установлен, хотя вероятно, что взаимодействие с потенциал-зависимыми натриевыми каналами имеет значение.

В исследованиях по оценке действия препарата на ЦНС, проведенных у здоровых добровольцев действие ламотриджина при приеме в дозе 240 мг не отличалось от плацебо, в то время как и фенитоин в дозе 1000 мг, и диазепам в дозе 10 мг значительно нарушали визиомоторную координацию и движения глазных яблок, равновесие тела и субъективно вызывали седативные эффекты.

В другом исследовании прием карбамазепина в однократной дозе 600 мг значительно нарушал тонкую визиомоторную координацию и движения глазных яблок, при этом нарушая равновесие и увеличивая ЧСС. В то время как эффекты ламотриджина в дозах 150 мг и 300 мг не отличались от плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность у детей в возрасте от 1 до 24 месяцев

Эффективность и безопасность ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных припадков у пациентов в возрасте от 1 до 24 месяца были оценены в малом числе двойных плацебо-контролируемых исследованиях отмены. Лечение было проведено у 177 пациентов с режимом титрования дозы, аналогичным для детей в возрасте от 2 до 12 лет. Доза ламотриджина 2 мг является наименьшей эффективной дозой, поэтому стандартный режим дозирования во время фазы титрования был адаптирован (например, назначением таблетки 2 мг через день, если расчетная дозы была менее 2 мг).

Если при измерении сывороточного уровня к концу 2-й недели титрования дозы концентрация превышала ожидаемую в данный период у взрослых концентрацию 0.41 мкг/мл, то последующая увеличивалась или уменьшалась. У некоторых пациентов к концу 2-й недели потребовалось снижение дозы на 90%. 38 респондеров (уменьшение частоты припадков более чем на 40%) были рандомизированы для дальнейшего продолжения приема ламотриджина, либо плацебо.

Соотношение пациентов с неэффективностью лечения было 84% (16/19 пациентов) в группе плацебо и 58% (11/19 пациентов) в группе, получавшей ламотриджин. Разница была статистически недостоверной:

  • 26.3%, ДИ 95% -2.6%, > 50.2%;
  • р=0.07.

Всего 256 пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев получили лечение ламотриджином в дозе от 1 до 15 мг/кг/сут на протяжении 72 недель. Профиль безопасности ламотриджина у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет был аналогичен профилю у детей более старшей возрастной группы за исключением статистически значимого ухудшения приступов (≥50%), которое чаще отмечалось у детей в возрасте до 2 лет (26%) по сравнению с более старшими детьми (14%).

Клиническая эффективность и безопасность при синдроме Леннокса-Гасто

Сведения о монотерапии припадков, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто, отсутствуют.

Клиническая эффективность для профилактики аффективных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством

Эффективность ламотриджина для профилактики перепадов настроения у пациентов с биполярным расстройством I типа была изучена в двух исследованиях.

Исследование SCAB2003 являлось мультицентровым, двойным слепым, перекрестным, плацебо- и литий-контролируемым, с применением фиксированных доз в оценке долговременного предупреждения рецидивов и повторов депрессии и/или мании у пациентов с биполярным расстройством I типа, которые ранее или в текущий момент имели большой депрессивный эпизод.

После стабилизации ламотриджином при монотерапии или в виде дополнительной терапии пациенты были рандомизированы на пять терапевтических групп:

  • ламотриджин (50, 200, 400 мг/сут), литий (сывороточная концентрация от 0.8 до 1.1 ммоль/л) и плацебо для лечения на протяжении 76 недель (18 месяцев).

Первичной конечной точкой было "необходимость вмешательства по поводу аффективного эпизода", требовавшего дополнительной фармакотерапии или электросудорожной терапии.

Исследование SCAB2006 по дизайну было аналогично SCAB2003 с той разницей, что изучались изменяющиеся дозы ламотриджина (от 100 до 400 мг/сут) и включали пациентов с биполярным расстройством I типа, которые ранее или в текущий момент испытывали маниакальный эпизод. Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1. Сводные результаты исследований по изучению эффективности ламотриджина в предупреждении аффективных эпизодов при биполярном расстройстве I типа

Доля пациентов, у которых не развились эпизоды на 76 неделе
Исследование SCAB2003
Биполярное расстройство I типа
Исследование SCAB2006
Биполярное расстройство I типа
Критерии включения Большой депрессивный эпизод Большой маниакальный эпизод
Ламотриджин Литий Плацебо Ламотриджин Литий Плацебо
Не требовалось вмешательства 0.22 0.21 0.12 0.17 0.24 0.04
Значение р для логарифмического рангового критерия 0.004 0.006 - 0.023 0.006 -
Не развивалась депрессия 0.51 0.46 0.41 0.82 0.71 0.40
Значение р для логарифмического рангового критерия 0.047 0.209 - 0.015 0.167 -
Не развивалась мания 0.70 0.86 0.67 0.53 0.64 0.37
Значение р для логарифмического рангового критерия 0.339 0.026 - 0.280 0.006 -

Дополнительные анализы времени до первого депрессивного эпизода и времени до появления маниакального/гипоманиакального или смешанного эпизода показали, что у пациентов, леченных ламотриджином, время до появления первого депрессивного эпизода было статистически больше, чем в группе плацебо, в то же время, разница во времени относительно маниакальных/гипоманиакальных и смешанных эпизодов не была статистически значимой.

Эффективность ламотриджина в сочетании с нормотимиками не была изучена соответствующим образом.

Анализ суицидальности

Частота суицидальных мыслей и поведения была оценена в обобщающем анализе плацебо-контролируемых клинических исследований ламотриджина, включающем 6467 пациентов с многими показаниями.

В части исследований, посвященных биполярному расстройству, частота таких событий была численно, но статистически недостоверно больше при использовании ламотриджина (29/1212 [2.4%]), чем в группе плацебо. В обобщающих анализах, касающихся психиатрических показаний, события чаще развивались у пациентов в первый месяц терапии ламотриджином. Поведенческие нарушения чаще наблюдались у пациентов мужского пола.

В части исследований, касающихся эпилепсии, не было выявлено статистически значимых различий в частоте суицидальных событий между ламотриджином и плацебо. Хотя число суицидальных мыслей и поведения было слишком малым (6/1073 [0.6%] при применении ламотриджина и 2/805 [0.3%] в группе плацебо) для того, чтобы сделать определенное заключение о различии между группами терапии, относительная частота событий, полученных при анализе ламотриджина сопоставима с эффектами, присущими группе противосудорожных средств.

Исследования влияния ламотриджина на сердечную проводимость

В исследовании у взрослых добровольцев было изучено влияние ламотриджина в повторных дозах (до 400 мг/сут) на сердечную проводимость по данным ЭКГ в 12 отведениях. Не выявлено статистически значимых различий относительно плацебо по влиянию ламотриджина на интервал QT.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь ламотриджин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, практически не подвергаясь эффекту "первого прохождения" через печень. Сmax в плазме достигается приблизительно через 2.5 ч после приема препарата. Время достижения Сmax слегка увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной.

Фармакокинетика ламотриджина в однократной дозе до 450 мг (максимальная исследованная доза) имеет линейный характер.

Существует значительная межиндивидуальная вариабельность Cssmax, однако внутрииндивидуальная вариабельность этого показателя наблюдается редко.

Распределение

Связывание ламотриджина с белками плазмы составляет приблизительно 55%. Маловероятно, чтобы высвобождение препарата из связи с белками может приводить к развитию токсического эффекта. Vd составляет 0.92-1.22 л/кг.

Метаболизм

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтранcфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в умеренной степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы.

Выведение

Кажущийся плазменный клиренс у здоровых испытуемых составляет 30 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся с мочой. Менее 10% выводится с мочой в неизмененном виде, около 2% - в виде метаболитов и в неизмененном виде - с калом.

Клиренс и T1/2 не зависят от дозы. T1/2 у здоровых составляет приблизительно 33 ч (в диапазоне от 14 до 103 ч).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32% по сравнению с контрольной группой, что однако не выходило за границы нормальных значений для общей популяции.

На T1/2 ламотриджина большое влияние оказывают совместно принимаемые лекарственные препараты. Средний T1/2 снижается приблизительно до 14 ч при одновременном приеме с препаратами, являющимися индукторами глюкуронизации, такими как карбамазепин и фенитоин, и увеличивается в среднем до 70 ч при одновременном назначении только с вальпроатом.

Отсутствуют данные подтверждающие, что ламотриджин изменяет фармакокинетику других противоэпилептических средств. Данные также позволяют считать, что маловероятно взаимодействие между ламотриджином и другими препаратами, которые метаболизируются при участии изоферментов системы цитохрома P450.

У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых, с максимальными значениями у детей в возрасте до 5 лет. У детей T1/2 ламотриджина обычно меньше, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно равняется 7 ч при одновременном приеме с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 ч при совместном назначении с вальпроатом.

На основании данных, полученных у пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг, клиренс был снижен по сравнению со старшими детьми в возрасте более 2 лет с такой же массой тела, получающими внутрь аналогичные дозы на единицу массы тела.

Средний T1/2 у детей младше 26 месяцев, получающих фермент-индуцирующую терапию, - 23 ч, при совместном назначении с вальпроатом - 136 ч, а также у пациентов, получающих препараты, не оказывающие влияние на ферменты, - 38 ч. Межиндивидуальная вариабельность клиренса при приеме внутрь была высокой в группе детей в возрасте от 2 до 26 месяцев (47%). Ожидаемая сывороточная концентрация у детей в возрасте от 2 до 26 месяцев была, как правило, в тех же пределах, что и у старших детей. Однако вероятно, что у некоторых детей с массой тела менее 10 кг могут выявляться более высокие значения Сmax.

По данным фармакокинетического анализа клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у пациентов пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами с эпилепсией не обнаружены. После однократного приема препарата средний клиренс, характерный для 20-летних пациентов, у 70-летних пациентов снизился с 35 мл/мин до 31 мл/мин, т.е. на 12%. После 48-недельного лечения снижение составляло 10% (средний клиренс снизился с 41 мл/мин до 37 мл/мин). В группе из 12 здоровых добровольцев пожилого возраста изучали фармакокинетику ламотриджина, принятого однократно в дозе 150 мг. В 9 клинических исследованиях средний клиренс у пожилых испытуемых (0.39 мл/мин/кг) соответствовал среднему клиренсу у молодых добровольцев (0.31-0.65 мл/мин/кг) после однократного приема ими ламотриджина в дозе 30-450 мг.

12 добровольцев с хронической почечной недостаточностью и 6 больных, находящихся на гемодиализе, получали однократную дозу ламотриджина 100 мг. Средний клиренс у пациентов с хронической почечной недостаточностью составлял 0.42 мл/мин/кг, между сеансами гемодиализа - 0.33 мл/мин/кг, во время гемодиализа - 1.57 мл/мин/кг, по сравнению со здоровыми добровольцами - 0.58 мл/мин/кг. Средний T1/2 из плазмы составлял 42.9 ч в группе больных с хронической почечной недостаточностью, 57.4 ч - между сеансами гемодиализа и 13 ч - во время гемодиализа, 26.2 ч - у здоровых добровольцев. В среднем во время 4-часового сеанса гемодиализа из организма выводится 20% (5.6-35.1%) ламотриджина. Для таких пациентов начальная доза ламотриджина должна определяться сопутствующими лекарственными препаратами; у пациентов с выраженной почечной недостаточностью могут быть эффективны сниженные поддерживающие дозы.

Исследование фармакокинетики ламотриджина в однократных дозах провели среди 24 больных с различной степенью печеночной недостаточности и 12 здоровых добровольцев. При легкой степени печеночной недостаточности (класс A по шкале Чайлд-Пью) средний клиренс составлял 0.31 мл/мин/кг, при средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) - 0.24 мл/мин/кг, при тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) - 0.10 мл/мин/кг, у здоровых добровольцев - 0.34 мл/мин/кг. Начальные дозы, дозы при титровании и поддерживающие дозы, как правило, уменьшают у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Показания к применению

Эпилепсия

взрослые и подростки старше 12 лет

  • парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги (в качестве монотерапии или дополнительной терапии);
  • припадки при синдроме Леннокса-Гасто (в качестве дополнительной терапии или как препарат для начальной терапии);
  • дети в возрасте от 2 до 12 лет

  • парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги и припадки при синдроме Леннокса-Гасто (в составе вспомогательной терапии);
  • монотерапия типичных абсансов.
  • Биполярные расстройства

    взрослые (в возрасте 18 лет и старше)

  • предупреждение депрессивных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством I типа, испытывающих преимущественно состояние депрессии.

Ламолеп® не предназначен для лечения острых маниакальных или депрессивных эпизодов.

Реклама

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь. Таблетки Ламолеп® следует проглатывать целиком, не разжевывая и не измельчая.

Дети в возрасте до 6 лет должны принимать таблетки под строгим контролем взрослых. Если ребенок не может проглатывать таблетки, то следует рекомендовать другие лекарственные формы ламотриджина.

Если рассчитанная доза ламотриджина (например, при назначении детям с эпилепсией или пациентам с нарушением функции печени) не соответствует целой таблетке, то назначаемая доза принимается равной меньшему количеству целых таблеток.

Возобновление лечения. Врач, назначающий Ламолеп®, должен оценить необходимость наращивания дозы до поддерживающей у пациентов, возобновляющих лечение после его прекращения по любым причинам, поскольку риск опасной сыпи связан с высокой стартовой дозой и превышением рекомендованного режима наращивания дозы. Чем больше интервал времени с момента приема предыдущей дозы, тем больше внимания следует уделять наращиванию дозы до достижения поддерживающей. Если период, свободный от приема препарата Ламолеп® превышает 5T1/2 ламотриджина, то дозу препарата Ламолеп® следует наращивать до поддерживающей по соответствующему графику. Не рекомендуется возобновлять лечение препаратом Ламолеп® у пациентов, прекративших его прием в связи с возникновением сыпи на ламотриджин, если только потенциальная польза не превышает риск.

Эпилепсия

Рекомендуемый режим титрования дозы и поддерживающие дозы для взрослых и подростков старше 12 лет (таблица 2), а также для детей в возрасте от 2 до 12 лет (таблица 3) приведены ниже. Нельзя превышать стартовую дозу и темпы наращивания дозы из-за риска появления сыпи.

Следует принять во внимание возможное влияние отмены или дополнительного назначения других сопутствующих противосудорожных средств и иных препаратов на фармакокинетику ламотриджина.

Таблица 2. Режим дозирования при эпилепсии у взрослых, детей и подростков старше 12 лет

1-2 недели 3-4 недели Обычная поддерживающая доза
Монотерапия
25 мг
1 раз/сут
50 мг
1 раз/сут
100-200 мг/сут (в 1-2 приема).
Дозу можно повышать на 50-100 мг каждые 1-2 недели до получения оптимального эффекта на поддерживающей дозе.
Дополнительная терапия препаратом вальпроевой кислоты (ингибитор глюкуронизации ламотриджина)
Этот режим дозирования следует использовать вне зависимости от сопутствующей терапии другими препаратами.
12.5 мг/сут
(25 мг через день)
25 мг
1 раз/сут
100-200 мг/сут (в 1-2 приема).
Дозу можно повышать на 25-50 мг каждые 1-2 недели до получения оптимального эффекта на поддерживающей дозе.
Дополнительная терапия без применения препарата вальпроевой кислоты, но с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина
Этот режим дозирования следует использовать, если не применяется препарат вальпроевой кислоты, но применяются: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, лопинавир/ритонавир.
50 мг
1 раз/сут
100 мг/сут
в 2 приема
200-400 мг/сут (в 2 приема).
Дозу можно повышать на 100 мг каждые 1-2 недели до получения оптимального эффекта на поддерживающей дозе.
У некоторых пациентов для достижения желаемого эффекта может понадобиться доза 700 мг/сут.
Дополнительная терапия без применения препарата вальпроевой кислоты и индукторов глюкуронизации ламотриджина
Этот режим дозирования следует использовать при одновременном приеме других лекарственных препаратов, не оказывающих существенного влияния на процесс глюкуронизации ламотриджина.
25 мг
1 раз/сут
50 мг
1 раз/сут
100-200 мг/сут (в 1-2 приема).
Дозу можно повышать на 50-100 мг каждые 1-2 недели до получения оптимального эффекта на поддерживающей дозе.
У пациентов, получающих лекарственных препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, следует использовать такой же режим дозирования, как в случае с применением препарата вальпроевой кислоты.

Таблица 3. Режим дозирования при эпилепсии у детей в возрасте от 2 до 12 лет (общая суточная доза в мг/кг массы тела)

1-2 недели 3-4 недели Поддерживающая доза
Монотерапия типичных абсансов
0.3 мг/кг/сут
в 1-2 приема
0.6 мг/кг/сут
в 1-2 приема
1-10 мг/кг/сут (у некоторых пациентов для получения желаемого эффекта может потребоваться увеличение дозы до 15 мг/кг/сут).
Дозу можно повышать не более чем на 0.6 мг/кг/сут каждые 1-2 недели до получения оптимального эффекта на поддерживающей дозе.
Дополнительная терапия с препаратом вальпроевой кислоты (ингибитор глюкуронизации ламотриджина)
Этот режим дозирования следует использовать вне зависимости от сопутствующей терапии другими препаратами.
0.15 мг/кг/сут
1 раз/сут
0.3 мг/кг/сут
1 раз/сут
1-5 мг/кг/сут (в 1-2 приема)
Дозу можно повышать не более чем на 0.3 мг/кг/сут каждые 1-2 недели до получения оптимального эффекта на поддерживающей дозе. Максимальная поддерживающая доза - 200 мг/сут.
Дополнительная терапия без применения препаратов вальпроевой кислоты, но с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина
Этот режим дозирования следует использовать, если не применяются препараты вальпроевой кислоты, но применяются: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, лопинавир/ритонавир.
0.6 мг/кг/сут
в 2 приема
1.2 мг/кг/сут
в 2 приема
5-15 мг/кг/сут (в 1-2 приема)
Дозу можно повышать не более чем на 1.2 мг/кг/сут каждые 1-2 недели до получения оптимального эффекта на поддерживающей дозе. Максимальная поддерживающая доза - 400 мг/сут.
Дополнительная терапия без применения препаратов вальпроевой кислоты и индукторов глюкуронизации ламотриджина
Этот режим дозирования следует использовать при одновременном приеме других лекарственных препаратов, не оказывающих существенного влияния на процесс глюкуронизации ламотриджина.
0.3 мг/кг/сут
в 1-2 приема
0.6 мг/кг/сут
в 1-2 приема
1-10 мг/кг/сут (в 1-2 приема)
Дозу можно повышать не более чем на 0.6 мг/кг/сут каждые 1-2 недели до получения оптимального эффекта на поддерживающей дозе. Максимальная поддерживающая доза - 200 мг/сут.
У пациентов, получающих лекарственных препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, следует использовать такой же режим дозирования, как в случае с применением препаратов вальпроевой кислоты.

В зависимости от массы тела не всем детям может быть назначена эффективная рекомендуемая доза. Для таких детей доступны другие препараты ламотриджина.

Для обеспечения поддерживающей терапевтической дозы необходимо следить за массой тела ребенка и корректировать дозу при ее изменении.

Вполне вероятно, что у пациентов в возрасте от 2 до 6 лет поддерживающая доза будет находиться на верхнем пределе рекомендуемого диапазона.

Если контроль приступов эпилепсии достигается на вспомогательной терапии, то сопутствующие противосудорожные средства можно отменить и продолжить монотерапию ламотриджином.

Дети младше 2 лет

Существуют ограниченные данные о безопасности и эффективности ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных припадков у детей в возрасте от 1 мес до 2 лет. Нет сведений о терапии у детей младше 1 мес. Поэтому ламотриджин не рекомендуется применять у детей младше 2 лет.

Биполярное расстройство

Рекомендуемые поддерживающие дозы и режим титрования дозы для взрослых в возрасте 18 лет и старше приведены ниже в таблице. Переходный режим, в течение которого происходит титрование дозы до поддерживающей, длится 6 недель (таблица 4). После этого другие психотропные препараты и/или противосудорожные средства могут быть отменены, при наличии клинических показаний (таблица 5). Коррекция дозы при добавлении других психотропных препаратов и/или противосудорожных средств также приведена ниже (таблица 6). Не следует превышать начальную дозу и темпы титрования дозы во избежание риска появления сыпи.

Таблица 4. Рекомендуемые поддерживающие суточные дозы и режимы титрования дозы при лечении биполярного расстройства

1-2 недели 3-4 недели 5 неделя Целевая поддерживающая доза (6 неделя)*
Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия без применения препаратов вальпроевой кислоты и индукторов глюкуронизации ламотриджина
Этот режим дозирования следует использовать при совместном назначении других лекарственных препаратов, не оказывающих существенного влияния на глюкуронизацию ламотриджина.
25 мг/сут
в 1 прием
50 мг/сут
в 1-2 приема
100 мг/сут
в 1-2 приема
200 мг/сут (в 1-2 приема) - обычная целевая поддерживающая доза.
В клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне от 100 мг до 400 мг/сут.
Дополнительная терапия с препаратами вальпроевой кислоты (ингибитор глюкуронизации ламотриджина)
Этот режим дозирования следует использовать при совместном назначении с препаратами вальпроевой кислоты вне зависимости от сопутствующей терапии другими препаратами.
12.5 мг/сут (принимать по 25 мг через день) 25 мг/сут
в 1 прием
50 мг/сут
в 1-2 приема
100 мг (в 1-2 приема) - обычная целевая поддерживающая доза.
200 мг/сут максимальная доза, которая может быть назначена при клинической необходимости.
Дополнительная терапия без применения препаратов вальпроевой кислоты, при назначении индукторов глюкуронизации ламотриджина
Этот режим дозирования следует использовать, если не применяются препараты вальпроевой кислоты, но применяются: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, лопинавир/ритонавир.
50 мг/сут
в 1 прием
100 мг/сут
в 2 приема
200 мг/сут
в 2 приема
300 мг/сут на 6 неделе приема.
При необходимости доза может быть увеличена для получения оптимального результата до 400 мг/сут (в 2 приема) на 7-й неделе приема.
У пациентов, получающих лекарственных препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, следует использовать такой же режим дозирования, как в случае с применением препаратов вальпроевой кислоты.

*Целевая поддерживающая доза может изменяться в зависимости от клинического ответа.

Таблица 5. Поддерживающие стабилизирующие суточные дозы для лечения биполярного расстройства после отмены сопутствующих лекарственных препаратов

Другие лекарственные средства могут быть отменены по схеме, приведенной ниже, если достигнута стабилизирующая суточная доза.

Текущая стабилизирующая
доза ламотриджина
(до отмены)
1 неделя
(начало отмены)
2 неделя 3 и последующие недели*
Отмена препарата вальпроевой кислоты (ингибитор глюкуронизации ламотриджина), в зависимости от исходной дозы ламотриджина
При отмене препарата вальпроевой кислоты следует удвоить стабилизирующую дозу, но не более чем на 100 мг/неделю.
100 мг/сут 200 мг/сут Поддерживать дозу 200 мг/сут (в 2 приема)
200 мг/сут 300 мг/сут 400 мг/сут Поддерживать дозу 400 мг/сут
Отмена индукторов глюкуронизации ламотриджина (в зависимости от исходной дозы ламотриджина)
Этот режим дозирования следует использовать при отмене следующих препаратов: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, лопинавир/ритонавир.
400 мг/сут 400 мг/сут 300 мг/сут 200 мг/сут
300 мг/сут 300 мг/сут 225 мг/сут 150 мг/сут
200 мг/сут 200 мг/сут 150 мг/сут 100 мг/сут
Отмена лекарственных препаратов, не оказывающих существенного влияния на глюкуронизацию ламотриджина
Этот режим дозирования следует использовать при отмене других лекарственных препаратов, не оказывающих существенного влияния на глюкуронизацию ламотриджина.
Поддерживать целевую дозу, достигнутую в процессе титрования (200 мг/сут в 2 приема; диапазон доз 100-400 мг/сут).
У пациентов, получающих лекарственных препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, следует использовать такой же режим дозирования, как в случае с применением препаратов вальпроевой кислоты.

*При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

Таблица 6. Поддерживающие стабилизирующие суточные дозы ламотриджина для лечения биполярного расстройства при последующем добавлении других лекарственных средств

Клинический опыт по коррекции суточной дозы ламотриджина при назначении других препаратов отсутствует. Однако на основании проведенных исследований по взаимодействию могут быть даны следующие рекомендации.

Текущая стабилизирующая
доза ламотриджина
(до добавления нового препарата)
1 неделя
(начало добавления)
2 неделя 3 и последующие недели
Добавление препарата вальпроевой кислоты (ингибитор глюкуронизации ламотриджина), в зависимости от исходной дозы ламотриджина
Этот режим дозирования следует использовать при добавлении препарата вальпроевой кислоты вне зависимости от других назначенных препаратов.
200 мг/сут 100 мг/сут Поддерживать дозу 100 мг/сут
300 мг/сут 150 мг/сут Поддерживать дозу 150 мг/сут
400 мг/сут 200 мг/сут Поддерживать дозу 200 мг/сут
Добавление индукторов глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной дозы ламотриджина у пациентов, не принимающих препараты вальпроевой кислоты
Этот режим дозирования следует использовать при добавлении других лекарственных препаратов, не включающих вальпроевую кислоту: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, лопинавир/ритонавир.
200 мг/сут 200 мг/сут 300 мг/сут 400 мг/сут
150 мг/сут 150 мг/сут 225 мг/сут 300 мг/сут
100 мг/сут 100 мг/сут 150 мг/сут 200 мг/сут
Добавление лекарственных препаратов, не оказывающих существенного влияния на глюкуронизацию ламотриджина
Этот режим дозирования следует использовать при добавлении других лекарственных препаратов, не оказывающих существенного влияния на глюкуронизацию ламотриджина.
Поддерживать целевую дозу, достигнутую в процессе титрования (200 мг/сут; диапазон доз 100-400 мг/сут).
У пациентов, получающих лекарственных препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, следует использовать такой же режим дозирования, как в случае с применением препаратов вальпроевой кислоты.

Отмена ламотриджина у пациентов с биполярным расстройством. В клинических исследованиях не отмечено увеличения частоты, тяжести или изменения характера побочных реакций по сравнению с плацебо после резкой отмены ламотриджина. Таким образом, прием ламотриджина можно прекращать без постепенного снижения дозы.

Ламотриджин не рекомендуется назначать при биполярном расстройстве детям и подросткам в возрасте до 18 лет ввиду отсутствия достаточных сведений по безопасности и эффективности.

Общие рекомендации по режиму дозирования ламотриджина у отдельных групп пациентов

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

Применение комбинации этинилэстрадиола/левоноргестрела (30 мкг/150 мкг) увеличивает клиренс ламотриджина приблизительно в 2 раза, что приводит к снижению его концентрации в плазме. После титрования до достижения максимального терапевтического эффекта могут потребоваться более высокие (почти в 2 раза) поддерживающие дозы ламотриджина. Во время недели, свободной от приема гормональных контрацептивов, наблюдалось двукратное возрастание концентрации ламотриджина в плазме. Поэтому нельзя исключить развитие дозозависимых побочных реакций. В связи с этим рекомендуется в первую очередь использовать контрацепцию без недельного перерыва (например, непрерывная гормональная контрацепция или применение негормональных методов).

Начало гормональной контрацепции у пациенток, уже получающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина

Поддерживающая доза ламотриджина в большинстве случаев должна быть увеличена почти в 2 раза. Рекомендуется, чтобы с момента начала приема гормональных контрацептивов доза ламотриджина увеличивалась на 50-100 мг/сут каждую неделю в зависимости от индивидуального клинического ответа. Темп наращивания дозы не должен быть превышен, даже если он не обеспечивает клинического ответа. Как подтверждение того, что базовый уровень ламотриджина поддерживается, можно рассмотреть определение его сывороточной концентрации до и после начала гормональной контрацепции. При необходимости следует скорректировать дозу. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, которые предполагают одну неделю безгормональной терапии, следует определять концентрацию ламотриджина на 3 неделе активной терапии, то есть, с 15-го по 21-й дни приема контрацептива. Таким образом, в качестве контрацепции первого выбора следует рассматривать контрацептивы, не имеющие безгормональной недели (например, непрерывную гормональную контрацепцию или негормональные методы).

Прекращение приема гормональных контрацептивов у пациенток, уже получающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина

В большинстве случаев требуется снизить поддерживающую дозу ламотриджина на 50%. Рекомендуется постепенно снижать суточную дозу ламотриджина на 50-100 мг каждую неделю (в количестве, не превышающем 25% от общей суточной дозы в неделю) на протяжении 3 недель, если клиническая ситуация не определяет иное. Для подтверждения того, что базовая плазменная концентрация ламотриджина поддерживается, рекомендуется ее определение до и после начала гормональной контрацепции. У женщин, желающих прекратить прием гормональных контрацептивов с одной неделей безгормональной терапии, следует определять концентрацию ламотриджина в плазме на 3-й неделе активной терапии, т.е. с 15-го по 21-й дни приема контрацептива. Не следует брать пробы крови для определения концентрации ламотриджина на 1-й неделе после постоянного прекращения приема контрацептивов.

Начало приема ламотриджина у пациенток уже принимающих гормональные контрацептивы

Следует руководствоваться таблицами для обычного титрования дозы.

Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов у пациенток, уже получающих поддерживающие дозы ламотриджина и принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина

Коррекция рекомендуемых поддерживающих доз может не потребоваться.

Применение атазанавира/ритонавира

Не требуется коррекции рекомендуемых режимов титрования дозы при добавлении ламотриджина к существующей терапии атазанавиром/ритонавиром. У пациентов, уже получающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации, может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, если атазанавир/ритонавир добавляются, или уменьшение дозы, если прием атазанавира/ритонавира прекращается. Для определения необходимости в коррекции дозы ламотриджина следует определить его исходную плазменную концентрацию и концентрацию на 2-й неделе после начала или прекращения терапии атазанавиром/ритонавиром.

Применение лопинавира/ритонавира

Не требуется коррекции рекомендуемых режимов титрования дозы при добавлении ламотриджина к существующей терапии лопинавиром/ритонавиром.

Если пациент уже принимает поддерживающие дозы ламотриджина и не принимает индукторы глюкуронизации, при добавлении лопинавира/ритонавира может потребоваться повышение дозы ламотриджина, или уменьшение дозы, если прием лопинавира/ритонавира прекращается. Для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина следует определить его исходную плазменную концентрацию и концентрацию на 2-й неделе после начала или прекращения терапии лопинавиром/ритонавиром.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе существенно не отличается.

Почечная недостаточность

Необходима осторожность при назначении ламотриджина пациентам с почечной недостаточностью. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотриджина определяется сопутствующей лекарственной терапией. Может потребоваться снижение поддерживающей дозы пациентам с выраженной почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Как правило, начальная, нарастающая и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно на 50% у пациентов с умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и на 75% у пациентов с тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью. Нарастающие и поддерживающие дозы следует скорректировать в соответствии с клиническим ответом.

Побочные действия

Побочные реакции описаны в 2 разделах:

  • при лечении эпилепсии и при лечении биполярного расстройства. Однако при рассмотрении профиля безопасности ламотриджина в целом необходимо принимать во внимание сведения обоих разделов.

Определение частоты побочных реакций:

  • очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

Эпилепсия

Со стороны системы кроветворения:

  • очень редко - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз;
  • частота неизвестна - лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы:

  • очень редко - синдром гиперчувствительности** (включая такие симптомы как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, нарушения со стороны крови и печени, ДВС-синдром, полиорганная недостаточность).

**Также сообщалось о случаях сыпи как проявления синдрома гиперчувствительности, ассоциированного с различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, нарушения со стороны крови и печени. Симптомы широко варьируют по клинической тяжести и изредка могут приводить к ДВС-синдрому и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) должны быть незамедлительно выявлены, а ламотриджин, если не установлена альтернативная этиология, следует отменить.

Побочные реакции в педиатрии

Со стороны психики:

  • часто - агрессия, раздражительность;
  • очень редко - тики, галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы:

  • по данным клинических исследований при монотерапии очень часто - головная боль;
  • часто - сонливость, бессонница, головокружение, тремор;
  • нечасто - атаксия;
  • редко - нистагм. По данным клинической практики: очень часто - сонливость, атаксия, головная боль, головокружение;
  • часто - нистагм, тремор, бессонница;
  • очень редко - возбуждение, неусидчивость, двигательные нарушения, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные нарушения, хореоатетоз, увеличение частоты приступов эпилепсии;
  • частота неизвестна - асептический менингит.

Возможно ухудшение симптомов уже существующей болезни Паркинсона, имеются единичные сообщения о возникновении экстрапирамидных нарушений и хореоатетоза у пациентов без исходных заболеваний.

Со стороны органа зрения:

  • по данным клинических исследований при монотерапии нечасто - диплопия, затуманенное зрение. По данным клинической практики очень часто - диплопия, затуманенное зрение;
  • редко - конъюнктивит.

Со стороны пищеварительной системы:

  • по данным из клинических исследований при монотерапии часто - тошнота, рвота, диарея. По данным другого неклинического опыта очень часто - тошнота, рвота;
  • часто - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

  • очень редко - повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность. Нарушения функции печени могут быть проявлением реакции гиперчувствительности. Однако в отдельных случаях сообщалось о таких нарушениях и без явных признаков гиперчувствительности.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

  • очень часто - кожная сыпь;
  • редко - синдром Стивенса-Джонсона;
  • очень редко - токсический эпидермальный некролиз.

В дополнительных двойных слепых клинических исследованиях у взрослых кожная сыпь появлялась примерно у 10% пациентов, принимающих ламотриджин, и в 5% случаев у пациентов, принимающих плацебо.

Появление кожной сыпи привело к необходимости отмены ламотриджина у 2% пациентов. Сыпь, обычно макуло-папулезная, появлялась, как правило, в течение первых 8 недель терапии и разрешалась при отмене ламотриджина.

Сообщалось о тяжелых побочных реакциях:

  • синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Хотя большинство пациентов выздоравливало при отмене ламотриджина, в некоторых случаях развивались необратимые рубцы, а в редких случаях - летальный исход в связи с этими реакциями.

Общий риск сыпи, как представляется, тесно связан с следующими причинами:

  • высокая начальная доза ламотриджина и превышение рекомендованного темпа титрования дозы;
  • сопутствующая терапия вальпроатом.

Сообщалось также о случаях сыпи, как части синдрома гиперчувствительности, ассоциированного с широко варьирующими системными симптомами (нарушения со стороны иммунной системы).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

  • очень редко - волчаноподобные реакции.

Общие реакции:

  • часто - утомляемость.

Биполярное расстройство

Со стороны нервной системы:

  • по данным клинических исследований очень часто - головная боль;
  • часто - возбуждение, сонливость, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы:

  • по данным клинических исследований часто - сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

  • по данным клинических исследований очень часто - кожная сыпь;
  • редко - синдром Стивенса-Джонсона. По данным клинических исследований (контролируемых и неконтролируемых), в которых назначался ламотриджин, кожная сыпь возникала у 12% пациентов. В то время как в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с биполярным расстройством кожная сыпь развивалась у 8%, принимавших ламотриджин, и у 6%, принимавших плацебо.

Со стороны костно-мышечной системы:

  • часто - артралгия. Сообщалось о снижении минеральной плотности, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, получавших длительную терапию ламотриджином. Механизм влияния ламотриджина на метаболизм костной ткани не определен.

Общие реакции:

  • часто - боли, боли в спине.

Противопоказания к применению

  • повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Общий риск, связанный с противоэпилептическими препаратами

Женщинам детородного возраста требуется консультация специалиста. Необходимость применения противоэпилептических препаратов должна быть пересмотрена, если женщина планирует беременность.

Следует избегать внезапного прекращения терапии противосудорожными средствами у женщин, получающих лечение по поводу эпилепсии, поскольку это может привести к приступам отмены с серьезными последствиями для женщины и нерожденного ребенка.

Риск врожденных дефектов увеличивается в 2-3 раза у ребенка, мать которого принимала противоэпилептические препараты, в сравнении с ожидаемым уровнем в общей популяции, составляющим приблизительно 3%. Наиболее часто сообщалось о таких дефектах, как заячья губа, сердечно-сосудистые отклонения, дефекты нервной трубки. Политерапия противоэпилептическими препаратам ассоциируется с более высоким риском врожденных мальформаций, чем монотерапия. В связи с этим, по возможности, предпочтительна монотерапия.

Риск, связанный с ламотриджином

Постмаркетинговые данные из нескольких проспективных регистров беременности фиксировали исходы более, чем у 2000 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в I триместре беременности. В целом, эти данные не свидетельствуют о значительном увеличении риска выраженных пороков развития, хотя данные пока очень ограничены для того, чтобы исключить умеренное повышение риска расщепления губы и верхнего неба. Исследования на животных показали негативное влияние на развитие.

Если терапия ламотриджином считается необходимой при беременности, препарат следует применять в минимальной терапевтической дозе.

Ламотриджин обладает слабым ингибирующим влиянием на дигидрофолатредуктазу и, таким образом, теоретически приводит к повышенному риску эмбриофетального повреждения из-за снижения уровня фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты во время планирования беременности и в ее раннем периоде.

Физиологические изменения при беременности могут оказывать влияние на концентрацию ламотриджина в плазме и/или его терапевтический эффект. Сообщалось о снижении концентрации в плазме ламотриджина при беременности с потенциальной угрозой потери контроля приступов. После родов концентрация ламотриджина в плазме может быстро возрастать с появлением риска дозозависимых побочных реакций. Таким образом, следует контролировать концентрацию ламотриджина в плазме до, во время и после беременности, а также сразу после родов. При необходимости следует провести коррекцию дозы ламотриджина для поддержания плазменной концентрации, которая была до беременности, или исходя из клинического ответа. Кроме того, необходимо следить за дозозависимыми побочными реакциями после родов.

Ламотриджин выделяется с грудным молоком в концентрациях, характеризующихся значительной вариабельностью. У ребенка концентрация ламотриджина в плазме может составлять до 50% от концентрации у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, концентрация ламотриджина может достигать уровня, при котором развивается фармакологический эффект. В ограниченных группах новорожденных, подвергшихся такому воздействию, побочных реакций не было отмечено.

При необходимости применения препарата в период лактации следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для грудного ребенка. Если женщина, получающая ламотриджин, решила кормить грудью, то ребенку требуется наблюдение на предмет развития побочных реакций.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено нарушений фертильности под действием ламотриджина.

В исследованиях на грызунах и кроликах по репродуктивной токсичности и токсического действия на развитие не было обнаружено тератогенного эффекта, но наблюдалось снижение веса плода и задержка окостенения скелета в дозах близких к клинически активным или более низких. Поскольку более выраженное воздействие не может быть проверено на животных из-за тяжести токсичности в отношении материнского организма, тератогенный потенциал ламотриджина не был охарактеризован в дозах, превышающих терапевтические. При введении ламотриджина крысам в позднем периоде гестации и в раннем постнатальном периоде наблюдалась повышенная фетальная и постнатальная смертность. Эти эффекты наблюдались в клинически применяемых дозах.

Ламотриджин снижал уровень фолиевой кислоты у плода крыс. Дефицит фолиевой кислоты связывают с повышенным риском врожденных аномалий, как у животных, так и у людей.

Применение при нарушениях функции печени

При нарушениях функции печени средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) начальную, возрастающую и поддерживающую дозы следует уменьшить приблизительно на 50% и 75% соответственно. Возрастающую и поддерживающую дозы следует корректировать в зависимости от клинического эффекта.

Применение при нарушениях функции почек

Следует проявлять осторожность при назначении препарата при почечной недостаточности. В терминальной стадии почечной недостаточности начальная доза ламотриджина зависит от режима дозирования другого противоэпилептического препарата; при существенном снижении функции почек меньшая поддерживающая доза может оказаться достаточной.

Особые указания

Кожная сыпь

Сообщалось об опасных для жизни кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз при приеме ламотриджина.

Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах и тщательно следить за кожными реакциями. В первые недели терапии существует наибольший риск появления синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза. Если о пациенте имеются такие сведения, то необходим индивидуальный подбор препарата. Если имеются симптомы синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза (например, прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырями и вовлечением слизистых), терапию ламотриджином следует прекратить. Наилучшие результаты лечения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза наблюдаются при ранней диагностике и немедленном прекращении приема подозреваемого лекарственного средства. Ранняя отмена связана с лучшим прогнозом. Если при применении ламотриджина развился синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, то у такого пациента терапия ламотриджином никогда не возобновляется.

Сообщалось о кожных реакциях, которые возникали обычно в первые 8 недель после начала терапии ламотриджином. В большинстве случаев наблюдалась легкая и ограниченная сыпь, однако также сообщалось о серьезной сыпи, требующей госпитализации и прекращения приема ламотриджина, в т.ч. потенциально опасные для жизни сыпи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

У взрослых пациентов с эпилепсией, включенных в исследования, при приеме ламотриджина в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования серьезные кожные сыпи возникали с частотой приблизительно 1 на 500 пациентов. Приблизительно в половине этих случаев сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона (1 на 1000). В клинических исследованиях у пациентов с биполярным расстройством частота серьезной сыпи составляла приблизительно 1 к 1000.

У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей, больных эпилепсией, составляла от 1 на 300 до 1 на 100 детей.

У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому следует принимать во внимание возможность реакции детей на ламотриджин, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель терапии.

Кроме того, общий риск появления сыпи в значительной мере связан с высокой начальной дозой Ламолепа и с превышением рекомендуемой скорости ее титрования, а также с сочетанным применением с препаратами вальпроевой кислоты.

Необходима осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе аллергию или сыпь на другие противоэпилептические средства, поскольку после терапии ламотриджином частота клинически незначимой сыпи у таких пациентов была приблизительно в 3 раза выше.

Всем пациентам (взрослым и детям), у которых развилась сыпь, требуется срочное обследование и немедленная отмена ламотриджина, если только не установлено, что сыпь не связана с приемом ламотриджина. Не рекомендуется возобновлять лечение ламотриджином, который был отменен из-за развития сыпи, за исключением случаев, когда польза терапии отчетливо не превышает риск.

Сообщалось также о сыпи на фоне синдрома гиперчувствительности, который сопровождался различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, нарушения со стороны крови и печени. Синдром широко варьирует по клинической тяжести и может в редких случаях привести к ДВС и полиорганной недостаточности.

Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут иметь место даже без явной сыпи. При наличии таких симптомов, если не установлена альтернативная причина, следует немедленно провести обследование пациента и отменить ламотриджин.

Клиническое ухудшение и риск суицида

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и поведения (суицидальность) у пациентов, получающих лечение противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям, включающим эпилепсию и биполярное расстройство. Данные мета-анализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств демонстрируют небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого влияния неизвестен, и существующие данные не исключают возможности увеличения такого риска при терапии ламотриджином.

Таким образом, следует выявлять суицидальные мысли и поведение у пациентов и предусмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью в случае появления суицидальных мыслей или поведения.

У пациентов с биполярным расстройством, возможно ухудшение симптомов депрессии и/или появление суицидальности вне зависимости от того, принимают ли они лекарства для лечения биполярного расстройства, в т.ч. ламотриджин.

Таким образом, у пациентов, получающих ламотриджин по поводу биполярного расстройства, следует тщательно выявлять клиническое ухудшение (включая появление новых симптомов) и суицидальность, особенно в начале курса терапии или при изменении дозы.

Некоторые пациенты, особенно имевшие в прошлом суицидальные мысли или поведение, молодые пациенты, а также пациенты, имеющие выраженные суицидальные мысли до начала терапии, испытывают больший риск суицидальных мыслей и попыток и поэтому должны находиться под пристальным вниманием во время лечения.

Следует рассмотреть вопрос об изменении схемы лечения, включая возможное прекращение приема препарата у пациентов с клиническим ухудшением (в т.ч. и появлением новых симптомов) и/или при появлении суицидальности, особенно если симптомы ярко выражены, внезапно возникают или не характерны для клинического состояния пациента.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина. Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) увеличивает клиренс ламотриджина приблизительно в 2 раза и снижает его уровень. Снижение уровня ламотриджина ассоциировано с потерей контроля над припадками. После титрования потребуются более высокие поддерживающие дозы ламотриджина (в 2 раза больше) для достижения максимального терапевтического эффекта. Прекращение приема гормональных контрацептивов может привести в сокращению клиренса ламотриджина в 2 раза. Увеличение концентрации ламотриджина может вызвать дозозависимые побочные реакции. Поэтому таким пациенткам требуется особое внимание.

Если женщина уже принимает гормональные контрацептивы, схема применения которых включает 1 неделю неактивного лечения (безгормональная неделя), но не принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина, то в период безгормональной недели возможно постепенное преходящее повышение концентрации ламотриджина в плазме. Колебания концентрации ламотриджина вследствие этого могут привести к побочным реакциям. Таким образом, в качестве контрацепции первого выбора следует рассматривать контрацептивы, схема применения которых не включает бесгормональную неделю (например, непрерывная гормональная контрацепция или негормональные методы).

Взаимодействие между другими пероральными контрацептивами или средствами для ЗГТ не изучены, хотя они могут подобным образом влиять на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональной контрацепции. В исследовании взаимодействия у 16 здоровых добровольцев было показано, что при совместном назначении ламотриджина и гормонального контрацептива (комбинации этинилэстрадиола/левоноргестрела) наблюдается умеренное повышение клиренса левоноргестрела и изменение сывороточных уровней ФСГ и ЛГ. Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить снижение эффективности контрацепции у пациенток, принимающих гормональные препараты с ламотриджином. Таким образом, следует инструктировать пациенток, незамедлительно сообщать об изменениях в менструальном цикле, т.е. о прорывных кровотечениях.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин оказывает легкое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты, таким образом, существует возможное влияние на метаболизм фолатов при длительной терапии.

Однако при длительном применении у людей ламотриджин не вызывал существенных изменений концентрации гемоглобина, среднего объема эритроцита, сывороточного или эритроцитарного уровня фолатов на протяжении 1 года или эритроцитарной концентрации фолатов на протяжении до 5 лет.

Почечная недостаточность

В единичных исследованиях доз у лиц с конечной стадией почечной недостаточности не было существенных изменений в плазменной концентрации ламотриджина. Однако следует ожидать накопления продуктов глюкуронизации. Поэтому при лечении больных с почечной недостаточностью следует проявлять осторожность.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Ламотриджин не следует назначать пациентам, которые уже принимают другие препараты, содержащие ламотриджин, без консультации с врачом.

Предостережения при эпилепсии

Внезапное прекращение приема ламотриджина, как и других противоэпилептических препаратов может спровоцировать приступы отмены. Если из соображений безопасности не требуется срочная отмена (например, появление сыпи), дозу ламотриджина следует постепенно снижать на протяжении 2 недель.

В литературе имеются сообщения о тяжелых судорожных припадках, включая эпилептический статус, который может приводить к рабдомиолизу, полиорганной недостаточности и ДВС, иногда со смертельным исходом. Подобные случаи имели место в связи с использованием ламотриджина.

Может наблюдаться клинически значимое учащение частоты приступов вместо улучшения. У пациентов, имеющих более одного типа приступов, наблюдаемое улучшение одного типа приступов следует взвешивать с любым ухудшением приступов другого типа.

Миоклонические припадки могут усугубляться под действием ламотриджина. Исходя из имеющихся сведений, существует предположение, что эта реакция менее выражена при сочетании с индукторами ферментов, чем при сочетании с препаратами, не являющимися индукторами ферментов, включая противоэпилептические средства. Причина такого явления не ясна.

Использование в педиатрии

Данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, когнитивное, эмоциональное и поведенческое развитие у детей нет.

Не у всех детей, принимающих ламотриджин для лечения типичных абсансов, может достигаться эффект.

Предостережения, относящиеся к биполярному расстройству:

  • у детей и подростков младше 18 лет с большим депрессивным расстройством и другими психиатрическими расстройствами лечение антидепрессантами ассоциируется с повышенным риском суицидальных мыслей и поведения.

Вспомогательные вещества

Ламолеп® содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы lapp или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует назначать препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку имеется индивидуальная реакция на терапию противосудорожными средствами, пациенты, принимающие ламотриджин для лечения эпилепсии должны проконсультироваться с врачом относительно конкретных вопросов управления транспортными средствами и эпилепсии.

Исследований, касающихся влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами, не проводилось. В двух исследованиях с участием добровольцев показано, что ламотриджин не отличается от плацебо по влиянию на точную визуально-двигательную координацию, движения глазных яблок, контроль равновесия и субъективный седативный эффект. В клинических исследованиях ламотриджина сообщается о таких побочных реакциях как головокружение и диплопия. Таким образом, пациенты должны оценить, как на них влияет терапия ламотриджином до того, как управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные общепринятых исследований по безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала не выявили особой опасности для человека.

У подрастающих крыс при дозе ламотриджина, в 2 раза превышающей терапевтическую у взрослых людей, наблюдались влияние на процесс обучения в тесте лабиринта Biel, отсроченная баланопрепуциальная сепарация и вагинальное раскрытие, замедление постнатального набора масс тела у F1 гибридных животных.

Ламотриджин вызывал дозозависимое ингибирование остаточного тока через hERG каналы в человеческих эмбриональных клетках. IC50 была приблизительно в девять раз больше терапевтической Cmax.

Ламотриджин не вызывает удлинения интервала QT у животных в дозах, приблизительно в 2 раза превышающих терапевтическую Cmax. В клинических исследованиях не выявлено клинически значимого действия ламотриджина на интервал QT у здоровых взрослых добровольцев.

Передозировка

Известны случаи приема препарата в дозах, в 10-20 раз превышавших терапевтические.

Симптомы:

  • нистагм, атаксия, нарушение сознания и кома.

Лечение:

  • госпитализация и проведение соответствующей поддерживающей терапии. В случае необходимости показано лечение, направленное на снижение всасывания (активированный уголь). Дальнейшее лечение проводится по клиническим показаниям. Опыт применения гемодиализа в случае передозировки отсутствует. У 6 добровольцев с почечной недостаточностью 20% ламотриджина выводилось во время 4-часового сеанса гемодиализа.

Лекарственное взаимодействие

Исследования лекарственного взаимодействия препарата Ламолеп® проводились только у взрослых.

Нет данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимую индукцию или ингибирование окислительных ферментов печени. Взаимодействие между ламотриджином и лекарственными препаратами, метаболизирущимися при участии изоферментов системы цитохрома Р450, маловероятно. Ламотриджин способен стимулировать собственный метаболизм, однако этот эффект является умеренным и вряд ли имеет клиническое значение.

Таблица 7. Влияние других лекарственных препаратов на глюкуронизацию ламотриджина

Лекарственные препараты, которые значительно ингибируют глюкуронизацию ламотриджина Лекарственные препараты, которые значительно индуцируют глюкуронизацию ламотриджина Лекарственные препараты, не оказывающие существенного влияния на глюкуронизацию ламотриджина
Препараты вальпроевой кислоты Фенитоин Окскарбазепин
Карбамазепин Фелбамат
Фенобарбитал Габапентин
Примидон Леветирацетам
Рифампицин Прегабалин
Лопинавир/ритонавир Топирамат
Комбинация
этинилэстрадиол/левоноргестрел**
Зонизамид
Атазанавир/ритонавир* Препараты лития
Бупропион
Оланзапин

*см. Режим дозирования.

**Другие пероральные контрацептивы и препараты для ЗГТ не изучались, хотя могут оказывать подобное действие на фармакокинетику ламотриджина.

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами

Препараты вальпроевой кислоты ингибируют глюкуронизацию ламотриджина, что приводит к угнетению его метаболизма и увеличению среднего T1/2 ламотриджина приблизительно в 2 раза. У пациентов, получающих сопутствующую терапию вальпроатами, необходима соответствующая коррекция режима дозирования.

Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие ферменты, участвующие в печеночном метаболизме препаратов, индуцируют глюкуронизацию ламотриджина и ускоряют его метаболизм. У пациентов, получающих сопутствующую терапию фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или примидоном, необходима соответствующая коррекция режима дозирования.

У пациентов, получающих карбамазепин, после начала терапии ламотриджином отмечалось развитие таких реакций со стороны ЦНС как головокружение, атаксия, диплопия, нечеткость зрения и тошнота. Эти реакции обычно исчезали после снижения дозы карбамазепина. Подобные реакции наблюдался при изучении совместного приема окскарбазепина и ламотриджина у здоровых взрослых добровольцев, однако снижение дозы не было исследовано.

В литературе имеются сообщения об уменьшении концентрации ламотриджина при его назначении в комбинации с окскарбазепином. Однако в проспективных исследованиях у здоровых взрослых добровольцев ни окскарбазепин не влиял на метаболизм ламотриджина, ни ламотриджин не влиял на метаболизм окскарбазепина при совместном приеме ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг. Таким образом, у пациентов, получающих сопутствующую терапию окскарбазепином, следует использовать режим дозирования для дополнительной терапии ламотриджином без применения препаратов вальпроевой кислоты и без индукторов глюкуронизации ламотриджина.

При изучении у здоровых добровольцев одновременного приема фелбамата (1200 мг 2 раза/сут) и ламотриджина (100 мг 2 раза/сут на протяжении 10 дней) не выявлено клинически значимого воздействия на фармакокинетику ламотриджина.

На основании ретроспективного анализа плазменной концентрации у пациентов, получающих как один ламотриджин, так и совместно с габапентином, выявлено, что габапентин не влияет на клиренс ламотриджина.

Потенциальное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином оценивалось на основании определения плазменной концентрации обоих препаратов во время плацебо-контролируемых исследований. Полученные данные показывают, что оба препарата не оказывают влияния на фармакокинетику друг друга.

Css ламотриджина не изменяется под влиянием одновременно принимаемого прегабалина (200 мг 3 раза/сут). Отсутствует фармакокинетическое взаимодействие между ламотриджином и прегабалином.

Топирамат не приводил к изменению плазменной концентрации ламотриджина. Назначение ламотриджина приводит к увеличению концентрации топирамата в плазме на 15%. При изучении пациентов с эпилепсией, одновременное назначение зонисамида (от 200 до 400 мг/сут) и ламотриджина (от 150 до 500 мг/сут) на протяжении 35 дней не оказало значительного эффекта на фармакокинетику ламотриджина.

Хотя сообщалось об изменениях плазменной концентрации других противоэпилептических средств, контролируемые исследования не выявили свидетельств того, что ламотриджин влияет на плазменную концентрацию одновременно назначаемых противосудорожных средств. Данные исследований in vitro показывают, что ламотриджин не конкурирует с другими противоэпилептическими препаратами за места связывания с белками.

Взаимодействие с другими психоактивными препаратами

Фармакокинетика лития при одновременном назначении 20 здоровым испытуемым ламотриджина в дозе 100 мг/сут и 2 г безводного глюконата лития 2 раза/сут не изменилась.

Многократный пероральный прием бупропиона не оказывал статистически значимого эффекта на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина у 12 испытуемых и привел только к легкому увеличению AUC глюкуронида ламотриджина.

В исследовании у здоровых взрослых добровольцев, оланзапин в дозе 15 мг уменьшал AUC и Сmах ламотриджина на 24% и 20% соответственно. Не ожидается, что размер данного эффекта будет иметь клиническое значение. Ламотриджин в дозе 200 мг не оказывает влияния на фармакокинетику оланзапина.

Многократный пероральный прием ламотриджина в суточной дозе 400 мг у 14 здоровых добровольцев не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику рисперидона при однократном приеме в дозе 2 мг. После совместного приема рисперидона в дозе 2 мг с ламотриджином 12 из 14 добровольцев сообщили о развитии сонливости, в то время как при назначении только рисперидона о сонливости сообщил 1 из 20, и она не отмечалась ни в одном случае при назначении только ламотриджина.

В экспериментальных исследованиях in vitro показано образование первичного метаболита ламотриджина, 2-N-глюкуронида, которое минимально ингибируется под действием амитриптилина, бупропиона, клоназепама, галоперидола или лоразепама. Эти данные также показывают, что маловероятно ингибирование метаболизма ламотриджина клозапином, флуоксетином, фенелзином, рисперидоном, сертралином или тразодоном. Кроме того, результаты изучения метаболизма буфурарола в человеческих микросомальных печеночных препаратах позволяют предположить, что ламотриджин не уменьшает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии изофермента CYP2D6.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина. В исследовании у 16 женщин-добровольцев комбинированные пероральные контрацептивы, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола/150 мкг левоноргестрела вызывали двукратное увеличение клиренса ламотриджина, приводя к уменьшению AUC и Сmах ламотриджина на 52% и 39% соответственно. К концу недели приема неактивных таблеток (безгормональная неделя) концентрация ламотриджина в плазме увеличивалась в среднем в 2 раза по сравнению с концентрацией во время одновременного приема активных таблеток. При применении только гормональных контрацептивов не требуется корректировать скорость титрования дозы ламотриджина, однако в большинстве случаев необходимо увеличение или снижение его поддерживающей дозы, когда начинается или заканчивается прием гормональных контрацептивов.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. В исследовании у 16 женщин-добровольцев ламотриджин в дозе 300 мг при постоянном приеме не оказывал влияния на фармакокинетику компонента комбинированных пероральных контрацептивов этинилэстрадиола. Наблюдалось умеренное увеличение клиренса левоноргестрела, приводящее к уменьшению AUC и Сmах левоноргестрела на 19% и 12% соответственно. Измерение во время исследования сывороточного уровня ФСГ, ЛГ и концентрации эстрадиола показало незначительную потерю подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение сывороточного уровня прогестерона не показало наличия гормональных признаков овуляции ни у одной из 16 женщин. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменений сывороточного уровня ФСГ и ЛГ на овуляторную активность яичников неизвестно. Эффекты ламотриджина в дозе, превышающей 300 мг/сут, не были изучены, исследования других гинекологических гормональных препаратов также не проводилось.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

В исследовании у 10 мужчинах-добровольцев рифампицин увеличивал клиренс ламотриджина и снижал T1/2 вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. У пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, необходимо проводить соответствующую коррекцию режим дозирования.

В исследовании у здоровых добровольцев применение комбинации лопинавир/ритонавир приводило к уменьшению концентрации ламотриджина в плазме в 2 раза, вероятно, вследствие индукции глюкуронизации. При сопутствующей терапии комбинацией лопинавир/ритонавир необходимо проводить соответствующую коррекцию режим дозирования.

В исследовании у здоровых взрослых добровольцев комбинация атазанавир/ритонавир (300 мг/100 мг), которая применялась в течение 9 дней, приводила к уменьшению AUC и Сmах ламотриджина в плазме в среднем на 32% и 6%, соответственно, при его приеме в однократной дозе 100 мг. При сопутствующей терапии комбинацией атазанавир/ритонавир необходимо проводить соответствующую коррекцию режима дозирования.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия хранения препарата

Препарат следует хранить при температуре от 15° до 30°C.

Срок годности препарата

Срок годности - 5 лет.

Контакты для обращений


ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО, представительство, (Венгрия)

ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО

Представительство в Республике Беларусь

220004 Минск, пр-т Победителей 5, оф. 505-510
Тел./факс: (375-17) 306-04-87
E-mail: belgedeon@gedeon.by


Все аналоги
Аналоги препарата
ЛАМОТРИКС (MEDOCHEMIE, Ltd., Кипр)
ЛАМИКТАЛ (GlaxoSmithKline Export, Ltd., Великобритания)
ЛАМОТРИН 50 (ФАРМА СТАРТ, ООО, Украина)
ЛАМОТРИН 100 (ФАРМА СТАРТ, ООО, Украина)
Аналоги КФУ
ЛЕВИПИЛ (SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, Ltd., Индия)
ЛЕТИРАМ® (EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия)
БЕНЗОНАЛ (ТАТХИМФАРМПРЕПАРАТЫ, ОАО, Россия)
ФИНЛЕПСИН® (TEVA OPERATIONS POLAND, Sp.z.o.o., Польша)
ФИНЛЕПСИН® 200 РЕТАРД (TEVA OPERATIONS POLAND, Sp.z.o.o., Польша)
ФИНЛЕПСИН® 400 РЕТАРД (TEVA OPERATIONS POLAND, Sp.z.o.o., Польша)
ЛАМОТРИКС (MEDOCHEMIE, Ltd., Кипр)
ЛЕВИПИЛ XR (SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, Ltd., Индия)
ТЕБАНТИН® (GEDEON RICHTER, Plc., Венгрия)
НЕОГАБИН (ФАРМА СТАРТ, ООО, Украина)
Другие препараты этого производителя
МИДИАНА® (GEDEON RICHTER, Plc., Венгрия)
РЕАГИЛА® (GEDEON RICHTER, Plc., Венгрия)
МИДОКАЛМ® (GEDEON RICHTER, Plc., Венгрия)
РЕКСЕТИН (GEDEON RICHTER, Plc., Венгрия)
ТЕБАНТИН® (GEDEON RICHTER, Plc., Венгрия)
КАВИНТОН® ФОРТЕ (GEDEON RICHTER, Plc., Венгрия)
АЭРТАЛ® (GEDEON RICHTER, Plc., Венгрия)
ЛЕНЗЕТТО® (GEDEON RICHTER, Plc., Венгрия)
РЕКСЕТИН® (GEDEON RICHTER, Plc., Венгрия)
КАВИНТОН® (GEDEON RICHTER, Plc., Венгрия)