Инструкция по применению ЛЕКОКЛАР^® (LEKOKLAR)

Фармакотерапевтическая группа: Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды.

Кларитромицин представляет собой полусинтетическое производное эритромицина А. Его антибактериальная активность сводится к связыванию с 50S-субъединицей рибосом чувствительных бактерий и подавлению синтеза белка. Препарат высоко активен в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) кларитромицина, в целом, в 2 раза ниже МИК эритромицина.

14-гидроксиметаболит кларитромицина тоже обладает антибактериальными свойствами. МИК этого метаболита эквивалентны или вдвое превышают значение МИК исходного соединения, за исключением МИК для H. influenzae, в отношении которой 14-гидроксиметаболит в 2 раза активнее исходного соединения.

Контрольные точки

Согласно Европейскому комитету по тестированию антимикробной восприимчивости определены следующие контрольные точки (МИК, мг/л) (EUCAST, версия 11.0, от 01.01.2021, www.eucast.org^_):

Виды Staphylococcus¹: ≤ 1 мг/л чувствительные, > 2 мг/л резистентные.

Streptococcus (группы А, В, С, G)¹: ≤ 0.25 мг/л чувствительные, > 0.5 мг/л резистентные.

Streptococcus pneumoniae¹: ≤ 0.25 мг/л чувствительные, > 0.5 мг/л резистентные.

Для Streptococcus группы viridans нет достаточных доказательств того, что виды являются хорошей мишенью для терапии данным средством.

Клинические данные об эффективности макролидов при респираторных инфекциях, вызванных Haemophilus influenzae, противоречивы из-за высоких показателей самопроизвольного излечения. В случае необходимости тестирования какого-либо макролида против этого вида следует использовать эпидемиологические пороги (ECOFF) для выявления штаммов с приобретенной резистентностью. ECOFF для кларитромицина 32 мг/л.

Moraxella catarrhatis¹ ≤ 0.25 мг/л чувствительные, > 0.5 мг/л резистентные.

Helicobacter pylori² ≤ 0.25 мг/л чувствительные, > 0.5 мг/л резистентные.

¹ Для определения чувствительности к кларитромицину можно использовать эритромицин.

² Контрольные точки получены на основе эпидемиологических пороговых значений (ECOFFs), которые отличают дикий тип изолятов от тех, у которых уменьшена восприимчивость.

Чувствительность

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать географически и со временем, поэтому желательна местная информация относительно резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует проконсультироваться с экспертом, когда местная распространенность резистентности такова, что целесообразность препарата, по крайней мере, для лечения некоторых видов инфекций является сомнительной.

К кларитромицину обычно чувствительны следующие микроорганизмы in vitro

Грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный); Streptococcus pyogenes (бета-гемолитические стрептококки группы А); альфа-гемолитические стрептококки (группа viridans); Streptococcus pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae; Haemophilus parainfluenzae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila; Bordetella pertussis; Helicobacter pylori; Campylobacter jejuni.

Микоплазма: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Chlamydia pneumoniae.

Анаэробные микроорганизмы: макролид-чувствительный Bacteroides fragilis; Clostridium perfringens; Peptococcus species; Peptostreptococcus species; Propionibacterium acnes.

Кларитромицин также обладает бактерицидной активностью в отношении некоторых штаммов бактерий, таких как: H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori и видов Campylobacter.

Активность кларитромицина в отношении Helicobacter pylori выше при нейтральном pH, чем при кислотном.

Всасывание

Кларитромицин быстро и эффективно всасывается в желудочно-кишечном тракте, преимущественно в тонкой кишке, но подвергается активному метаболизму в печени при пероральном применении. Абсолютная биодоступность таблетки кларитромицина в 250 мг составляет примерно 50%. Биодоступность суспензии эквивалентна или немного превышает биодоступность таблеток. Фармакокинетический профиль суспензии у детей примерно соответствует таковому у взрослых. Прием пищи незначительно замедляет всасывание, но не влияет на степень биодоступности препарата. Таким образом, кларитромицин можно назначать вне зависимости от приема пищи. Химическая структура кларитромицина (6-О-метилэритромицин) делает его устойчивым к воздействию кислоты в желудке.

После приема препарата внутрь в дозе 250 мг 2 два раза в день пиковая плазменная концентрация (C_max) кларитромицина у взрослых составляли 1-2 мкг/мл. После приема дозы 500 мг два раза в день C_max кларитромицина составляла 2.8 мкг/мл. У детей наблюдались следующие равновесные параметры после приема девятой дозы кларитромицина в режиме 7.5 мг/кг 2 два раза в день: C_max - 4.60 мкг/мл, AUC - 15.7 мкг×ч/мл и Т_max - 2.8 ч. Соответствующие средние показатели для 14-гидроксиметаболита составляли соответственно 1.64 мкг/мл, 6.69 мкг×ч/мл и 2.7 ч.

При назначении дозы 250 мг два раза в день C_max в плазме микробиологически активного метаболизма составляет 0.6 мкг/мл. Равновесное состояние устанавливается через 2 дня приема.

Распределение

Кларитромицин хорошо проникает в различные среды организма, объем распределения (V_d) составляет 200-400 л. В некоторых тканях формируются концентрации препарата, превышающие в несколько раз таковые в циркулирующей крови. Повышенное содержание было выявлено в тканях миндалин и легких. Кларитромицин также проникает в слизистую оболочку желудка.

Кларитромицин примерно на 80% связывается с белками плазмы.

Метаболизм и выведение

Кларитромицин быстро и активно метаболизируется в печени. Основные метаболические пути: N-деалкилирование, окисление и стереоспецифическое гидроксилирование по С14 атому. Для кларитромицина характерна нелинейная фармакокинетика, т.к. как при применении препарата в высоких дозах происходит насыщение метаболизма в печени.

Период полувыведения (T_1/2) возрастает от 2-4 часов при приеме дозы в 250 мг дважды в день до 5 часов при приеме дозы в 500 мг два раза в день. При приеме в дозе 250 мг кларитромицина каждые 12 ч T_1/2 активного 14-гидроксиметаболита составляет 5-6 ч.

После перорального приема радиоактивного кларитромицина 70-80% радиоактивности определялось в фекалиях. Примерно 20-30% кларитромицина выводится в неизмененном виде с мочой. При повышении дозы препарата этот показатель возрастает. Если не снижать дозу кларитромицина, при почечной недостаточности уровень кларитромицина в плазме повышается.

Общий клиренс препарата в плазме составляет примерно 700 мл/мин, а почечный клиренс - 170 мл/мин.

Отдельные группы лиц

Нарушение функции почек: снижение функционального состояния почек приводит к повышенным плазменным уровням кларитромицина и активного метаболита.

Данные по доклинической безопасности

В 4-х недельных исследованиях у животных была установлена зависимость токсичности кларитромицина от дозы и продолжительности лечения. Первичным органом-мишенью у всех видов являлась печень, при этом печеночные поражения наблюдались через 14 дней у собак и обезьян. Системные уровни воздействия, связанные с токсичностью, не установлены, но токсичные дозы (300 мг/кг/день) были намного выше рекомендованных терапевтических доз у людей. Другими органами поражения являлись желудок, тимус и другие органы лимфатической системы, а также почки. При дозах, близких к терапевтическим, у собак наблюдалось покраснение глаз и слезотечение. При дозах 400 мг/кг/день у собак и обезьян наблюдались нарушение прозрачности роговицы и/или отек роговицы глаза. Исследования in vivo и in vitro не показали никакого генотоксического потенциала для кларитромицина. В исследованиях in vivo и in vitro с кларитромицином мутагенные эффекты не наблюдались.

Исследования репродуктивной токсичности показали, что введение двойной клинической дозы кларитромицина кроликам и 10-кратной клинической дозы обезьянам приводило к увеличению частоты спонтанных абортов. Эти дозы связаны с уровнем токсичности у матери. В исследованиях у крыс эмбриотоксичность и тератогенность не наблюдались. Однако в двух исследованиях при дозах 150 мг/кг/день у крыс наблюдались сердечно-сосудистые мальформации. У мышей при дозах, в 70 раз превышающих клинические дозы, наблюдалось развитие палатосхиза с переменной частотой (3-30%).

Сообщалось о выделении кларитромицина в грудное молоко.

У мышей и крыс 3-дневного возраста значения LD₅₀ были примерно такими же, как у взрослых.

Профили токсичности у молодых особей были схожими с профилями токсичности у взрослых особей, однако в некоторых исследованиях сообщалось о повышенной нефротоксичности. У молодых особей наблюдалось уменьшение размеров эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов.

Канцерогенное действие кларитромицина не изучалось.

Лечение острых и хронических инфекций, вызываемых микроорганизмами, чувствительными к кларитромицину:

• инфекции верхних дыхательных путей (напр., тонзиллит, фарингит) и придаточных пазух носа (синусит);
• острый средний отит у детей;
• инфекции нижних дыхательных путей (напр., бронхит, внебольничная пневмония);
• инфекции кожи и мягких тканей тканей легкой и средней степени выраженности.

Следует принимать во внимание официальные руководства по оптимальному применению антибактериальных препаратов.

Доза кларитромицина зависит от клинического состояния пациента и при любых обстоятельствах определяется врачом.

Препарат предназначен для детей от 6 месяцев до 12 лет.

Рекомендованная доза составляет 15 мг/кг массы тела в сутки, разделенные на два приема.

*Дети с массой тела менее 8 кг должны получать дозу, рассчитанную на основании их массы тела (15 мг/кг массы тела в сутки, разделенные на 2 приема).

Опыт применения препарата у детей младше 6 месяцев ограничен.

Данные о лечении внебольничной пневмонии у детей в возрасте до 3 лет отсутствуют.

Дозирование при нарушении функции почек

У детей с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин/1.72 м² дозу следует снизить вдвое, до 7.5 мг/кг массы тела в сутки. Продолжительность терапии не должна превышать 14 дней.

Продолжительность лечения

Длительность лечения в любых случаях определяется врачом и зависит от клинического состояния пациента. Обычная продолжительность лечения у детей до 12 лет составляет 5-10 дней. Терапия должна продолжаться еще не менее двух дней после исчезновения симптомов. Продолжительность лечения заболеваний, вызванных Streptococcus pyogenes, должна быть не менее 10 дней.

Перед применением следует приготовить водную суспензию из гранул.

Способ приготовления суспензии

Для приготовления суспензии наливают во флакон немного питьевой воды, энергично встряхивают, а затем доливают воду точно до отметки. Перед каждым приемом суспензии содержимое флакона необходимо тщательно встряхнуть. После добавления воды лекарственный препарат образует белую или бежевую суспензию. Если препарат вводится с помощью шприца для перорального дозирования, в горлышко флакона следует поместить адаптер для шприца.

Способ применения препарата

Для перорального приема препарата после приготовления используют идущий в комплекте дозировочный шприц или ложку для дозирования. Если препарат вводится с помощью шприца для перорального дозирования, в горлышко флакона следует поместить адаптер для шприца.

Суспензия может вызывать привкус горечи. Этот эффект можно предотвратить, если сразу после приема суспензии что-нибудь съесть или выпить.

Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Пища не влияет на степень биодоступности кларитромицина.

а) Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми неблагоприятными реакциями, связанными с лечением кларитромицином, как у взрослых, так и у детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и изменение вкуса. Эти неблагоприятные реакции обычно слабо выражены и согласуются с профилем безопасности макролидных антибиотиков (см. ниже раздел б) «Перечень нежелательных реакций»).

При проведении клинических испытаний среди пациентов с наличием или отсутствием в анамнезе микобактериальной инфекции достоверного отличия в частоте данных неблагоприятных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта не отмечено.

б) Перечень нежелательных реакций

Приведенные ниже данные о нежелательных реакциях кларитромицина основаны на результатах клинических испытаний и постмаркетинговом опыте.

Частота возникновения нежелательных реакций, хотя бы минимально связанных с приемом кларитромицина, классифицирована следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1000), очень редкие (<1/10 000) и частота неизвестна (нежелательные реакции, полученные на основании постмаркетингового опыта применения препарата; частота не может быть оценена по имеющимся данным). В пределах каждой группы частота нежелательных реакций представлена в порядке уменьшения ее тяжести при возможности оценки ее степени.

Инфекционные и инвазии: нечастые - кандидоз, инфекция, вагинальная инфекция; частота неизвестна - псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечастые - лейкопения, тромбоцитемия; очень редкие - агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечастые - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - анафилактическая реакция, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и питания: нечастые - анорексия, сниженный аппетит.

Со стороны психики: частые - бессонница; нечастые - беспокойство, нервозность; частота неизвестна - психотическое расстройство, спутанность сознания, деперсонализация, галлюцинации, дезориентация, депрессия, аномальные сновидения, мания.

Со стороны нервной системы: частые - дисгевзия, головная боль, изменение запаха; нечастые - головокружение, тремор, сонливость; частота неизвестна - судороги, парестезия, потеря вкусовых ощущений, паросмия, аносмия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нарушение зрения, потеря остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринта: нечастые - вестибулярное головокружение, нарушение слуха, звон в ушах; частота неизвестна - глухота.

Со стороны сердца: нечастые - сильное сердцебиение, удлинение интервала QT; частота неизвестна - нарушение сердечного ритма по типу «пируэт», желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны сосудов: частота неизвестна - кровоточивость.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частые - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечастые - гастрит, стоматит, глоссит, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; частота неизвестна - острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частые - нарушение функциональных печеночных тестов; нечастые - повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ; частота неизвестна - печеночная недостаточность, паренхиматозная желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частые - сыпь, гипергидроз; нечастые - зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), угри.

Со стороны костно-мышечной системы: нечастые - мышечные спазмы, мышечная ригидность; частота неизвестна - миопатия, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частота неизвестна - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечастые - лихорадка, астения.

Со стороны лабораторных показателей: частота неизвестна - увеличение показателя международного нормализованного отношения, удлинение протромбинового времени, изменение окраски мочи.

в) Описание отдельных нежелательных реакций

При совместном приеме кларитромицина со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом описано несколько случаев рабдомиолиза (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственных взаимодействиях и влиянии на центральную нервную систему (например, сонливость и спутанность сознания) при совместном приеме кларитромицина и триазолама. При подозрении на усиление фармакологического влияния на ЦНС рекомендуется наблюдение за пациентами (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Особая группа: нежелательные реакции у иммунокомпрометированных пациентов (см. раздел д) «Другие особые группы»).

г) Дети

Препарат предназначен для детей от 6 месяцев до 12 лет.

Детям младше 12 лет следует назначать кларитромицин в виде суспензии.

Ожидается, что частота, вид и тяжесть нежелательных реакций у детей те же, что и у взрослых.

д) Другие особые группы

Иммунокомпрометированные пациенты

У пациентов со СПИДом и других иммунокомпрометированных пациентов, получавших более высокие дозы кларитромицина в течение продолжительного периода для лечения микобактериальных инфекций, часто было трудно отделить нежелательные реакции, возможно связанные с приемом кларитромицина, от симптомов заболевания, обусловленных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или интеркуррентным заболеванием.

У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в общей суточной дозе 1000-2000 мг, наиболее частыми нежелательными реакциями были: тошнота, рвота, изменение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение уровней АСТ и АЛТ в сыворотке. Одышка, бессонница и сухость во рту встречались с меньшей частотой, сравнимой с таковой у пациентов, получавших 1000-2000 мг, но возникавшей в 3-4 раза чаще при приеме кларитромицина в суточной дозе 4000 мг.

У иммунокомпрометированных пациентов при оценке лабораторных показателей учитывались параметры, существенно выходящие за границы нормы (т.е. за верхнюю и нижнюю границу нормы) для специальных тестов. С учетом данных критериев около 2-3% таких пациентов, получавших 1000-2000 мг кларитромицина в сутки, имели значительно повышенные уровни АСТ и АЛТ и аномально низкое количество лейкоцитов и тромбоцитов. У более низкого процента пациентов в двух данных группах отмечались повышенные уровни азота мочевины крови. Несколько более высокая частота аномальных показателей для всех параметров, кроме лейкоцитов крови, отмечена у пациентов, получавших 4000 мг препарата в сутки.

Сообщение о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщений о нежелательных реакциях.

Сообщения о любых нежелательных реакциях при применении лекарственного препарата Лекоклар^® могут быть направлены:

- представителю держателя регистрационного удостоверения: в Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалз д. д.» (Республика Словения) в Республике Беларусь по электронной почте drugsafety.cis@novartis.com или по адресу: г. Минск, ул. Академика Купревича, 3, помещение 49, 220141, тел. +375 (17) 370 16 20, факс +375 (17) 370 16 21.

- в УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: с использованием формы извещения о нежелательной реакции на сайте www.rceth.by, по электронной почте rcpl@rceth.by или по адресу: Товарищеский пер. 2а, г. Минск, 220037, Республика Беларусь, тел/факс +375 (17) 242-00-29.

• повышенная чувствительность к кларитромицину, другим антибиотикам группы макролидов или любым вспомогательным веществам препарата;
• одновременное применение с любым из следующих лекарственных препаратов: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин, так как это может приводить к удлинению интервала QT и нарушениям сердечного ритма, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и аритмию типа «пируэт» (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»);
• одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамином или дигидроэрготамином), поскольку это может привести к проявлению токсичности производных спорыньи;
• одновременное применение (как и для других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином;
• одновременное применение с тикагрелором или ранолазином;
• одновременное применение с мидазоламом для перорального применения (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»);
• наличие в анамнезе удлинения интервала QT или желудочковых аритмий, в т.ч. типа "пируэт" (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственное взаимодействие»);
• одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые экстенсивно метаболизируются с участием CYP3A4 (такими как ловастатин или симвастатин), в связи с повышенным риском развития миопатии, включая рабдомиолиз. Во время лечения препаратом Лекоклар^® эти лекарственные средства следует отменить (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственное взаимодействие»);
• одновременное применение с ломитапидом (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»);
• пациентам с электролитными нарушениями (гипокалиемией или гипомагниемией) вследствие риска удлинения интервала QT;
• пациентам, имеющим одновременно тяжелые нарушения функции печени и почек.

Беременность

Безопасность применения кларитромицина в период беременности не установлена. На основании результатов исследований у животных и опыта применения у человека, возможность неблагоприятного воздействия на эмбриофетальное развитие не может быть исключена. В некоторых обсервационных исследованиях воздействия кларитромицина у женщин в I и II триместре беременности сообщалось о повышенном риске выкидыша по сравнению с лечением без применения кларитромицина или применением других антибиотиков в течение того же периода. В эпидемиологических исследованиях риска значимых врожденных пороков развития при воздействии макролидов, включая кларитромицин, в период беременности получены противоречивые данные. Поэтому при беременности не следует применять препарат без тщательной оценки соотношения польза-риск.

Лактация

Безопасность применения кларитромицина в период грудного вскармливания не установлена. Кларитромицин выделяется с грудным молоком в небольших количествах. Предположительно младенец, находящийся исключительно на грудном вскармливании, может получить около 1.7% от дозы кларитромицина, полученной матерью в расчете на массу тела.

Фертильность

Нет данных о влиянии кларитромицина на фертильность человека. У крыс исследования фертильности не выявили каких-либо доказательств вредного воздействия кларитромицина.

Препарат противопоказан при тяжелом нарушении функции печени и почек одновременно.

Коррекция дозы должна рассматриваться у пожилых пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивы к развитию аритмии типа "пируэт" (torsades de pointes) по сравнению с молодыми пациентами.

Опыт применения препарата у детей младше 6 месяцев ограничен.

Лечение внебольничной пневмонии у детей в возрасте до 3 лет не зарегистрировано.

Не следует назначать Лекоклар^® беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в первые три месяца беременности (см. раздел «Беременность и лактация»).

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Режим дозирования»). Следует учитывать возможность почечной недостаточности у пожилых пациентов.

Кларитромицин выводится, главным образом, печенью. Поэтому следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с нарушениями функции печени.

Описаны случаи летальной печеночной недостаточности (см. раздел «Побочное действие»). Возможно, у некоторых пациентов она развилась на фоне уже имевшихся заболеваний печени или на фоне приема других гепатотоксичных лекарственных средств. При развитии таких признаков и симптомов поражения печени, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или вздутие живота, пациент должен обратиться к лечащему врачу.

При приеме почти всех антибактериальных средств (в том числе и макролидов) имеется вероятность развития псевдомембранозного колита разной степени тяжести, вплоть до угрожающего жизни. Почти все антибактериальные средства, включая кларитромицин, могут вызывать диарею, ассоциированную с Clostridium difficile (CDAD) разной степени тяжести – от легкой диареи до летального колита. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную флору толстой кишки, что может приводить к избыточному росту C. difficile. Следует помнить о вероятности CDAD у всех пациентов с диареей на фоне или после приема антибиотиков. Необходим тщательный сбор анамнеза, так как развитие CDAD описано спустя более двух месяцев после приема антибактериальных средств. Поэтому в таких случаях, несмотря на наличие показаний, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Лекоклар^®. Необходимо проведение бактериального посева и назначение соответствующей терапии. Следует избегать назначения препаратов, замедляющих перистальтику.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении препарата Лекоклар^® и триазолобензодиазепинов, таких как триазолам и мидазолам (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Сердечно-сосудистые нежелательные явления

При применении макролидов, включая кларитромицин, было выявлено удлинение фазы реполяризации и интервала QT, которые являются риском развития сердечной аритмии и пируэтной тахикардии (torsades de pointes). В связи с повышенным риском удлинения интервала QT и желудочковых аритмий (включая torsades de pointes) применение кларитромицина противопоказано: пациентам, принимающим любое из следующих лекарственных средств: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин; у пациентов с гипокалиемией; у пациентов с удлинением интервала QT или желудочковой аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Кроме того, кларитромицин следует принимать с осторожностью в следующих случаях:

• пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;

• пациенты одновременно принимают другие лекарственные средства, связанные с удлинением QT, кроме тех, которые противопоказаны.

Эпидемиологические исследования по оценке риска сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов с макролидами показали вариабельные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях выявлен риск развития аритмии, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина необходимо учитывать преимущества лечения.

Колхицин

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности. Одновременное применение колхицина и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пневмония

Ввиду появляющейся резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам важно исследовать его чувствительность к кларитромицину при внебольничной пневмонии. При госпитальной пневмонии следует применять Лекоклар^® в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести

Эти инфекции чаще всего вызываются Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может обладать резистентностью к макролидам. Поэтому важным является определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам. При невозможности применения бета-лактамных антибиотиков (например, в связи с аллергией) препаратами выбора могут быть другие антибиотики, такие как клиндамицин. В настоящее время считается, что макролиды играют роль в лечении лишь некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, вызываемых Corynebacterium minutissimum (эритразма), вульгарных угрей, рожистого воспаления и в ситуациях, когда для лечения не может быть использован пенициллин.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственное средство с сыпью, эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), необходимо немедленно прекратить прием препарата Лекоклар^® и срочно начать соответствующее лечение.

Лекоклар^® с осторожностью должен применяться для лечения пациентов, получающих терапию индукторами CYP3A4 (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Применение препарата Лекоклар^® одновременно с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении кларитромицина с другими статинами. Имеются редкие сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших указанные препараты. Такие пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов миопатии. В случаях, когда нельзя избежать одновременного применения кларитромицина и статинов, рекомендуется назначение наименьшей возможной дозы статина или назначение препарата, метаболизм которого не связан с CYP3A (например, флувастатин).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Одновременный прием препарата Лекоклар^® и гипогликемических средств для приема внутрь (таких как препараты сульфонилмочевины) и/или инсулина может приводить к развитию выраженной гипогликемии. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы крови.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном назначении кларитромицина и варфарина имеется риск тяжелых кровотечений и значительного повышения показателей международного нормализованного отношения (МНО), а также протромбинового времени (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). У пациентов, одновременно получающих Лекоклар^® и пероральные антикоагулянты, в период лечения следует контролировать показатели МНО и протромбинового времени.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Применение антибактериальной терапии, например, кларитромицином, для лечения инфекции H. pylori может приводить к селекции резистентных микроорганизмов.

Пациенты, имеющие гиперчувствительность к линкомицину и клиндамицину, могут также быть чувствительны к кларитромицину. Поэтому следует с осторожностью назначать кларитромицин таким пациентам.

Как и в случае применения других антибиотиков, длительный прием препарата Лекоклар^® может приводить к колонизации значительным числом нечувствительных к препарату бактерий и грибков. При присоединении суперинфекции должна быть начата соответствующая терапия.

Следует также обращать внимание на возможность развития перекрестной резистентности между лекарственным средством Лекоклар^® и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Вспомогательные вещества

Данное лекарственное средство содержит 2.4 г сахарозы на 5 мл готовой к употреблению суспензии. Это следует принимать во внимание у пациентов с сахарным диабетом.

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат.

Применение в гериатрической практике.

В исследовании в условиях стационара показано, что при приеме здоровыми пожилыми добровольцами (от 65 лет до 81 года) 500 мг кларитромицина каждые 12 часов, С_max и площадь под кривой (AUC) кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина увеличивались по сравнению с аналогичными показателями у более молодых здоровых добровольцев. Данные изменения в фармакокинетике соответствуют известному возрастному снижению почечной функции. В клинических исследованиях у пожилых пациентов не наблюдалось повышения частоты побочных реакций по сравнению с молодыми пациентами. Коррекция дозы должна рассматриваться у пожилых пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивы к развитию аритмии типа пируэт (torsades de pointes) по сравнению с молодыми пациентами.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Данные о влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами отсутствуют. Перед выполнением этих действий должно быть принято во внимание возможное возникновение неблагоприятных реакций в виде головокружения, спутанности сознания и дезориентации.

Нарушение зрения и потеря остроты зрения могут влиять на способность пациента к управлению транспортными средствами или работе с механизмами.

Симптомы: описанные случаи свидетельствуют о том, что прием кларитромицина в высоких дозах приводит к проявлению желудочно-кишечных симптомов. У одного больного с биполярным расстройством в анамнезе, принявшим 8 г кларитромицина, наблюдалось изменение ментального статуса, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: нежелательные реакции, развивающиеся при передозировке, следует купировать быстрым выведением неабсорбировавшегося препарата и проведением поддерживающей терапии. Как и при приеме других макролидов, содержание кларитромицина в сыворотке существенно не изменяется при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Применение следующих препаратов вместе с кларитромицином строго противопоказано в связи с возможностью развития тяжелых реакций

Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин

При одновременном приеме кларитромицина и цизаприда описаны повышения уровней последнего, что может приводить к удлинению интервала QT и сердечным аритмиям, в т.ч. желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и аритмии типа "пируэт". Подобные эффекты наблюдаются при одновременном применении кларитромицина и пимозида (см. раздел «Противопоказания»).

Имеются сообщения о нарушении макролидами метаболизма терфенадина, что приводит к увеличению плазменных уровней последнего, в результате может развиться удлинение интервала QT и сердечные аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и аритмию типа «пируэт» (см. раздел «Противопоказания»). В исследовании на 14 добровольцах одновременное назначение кларитромицина и терфенадина приводило к 2-3-кратному повышению уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке и удлинению интервала QT без каких-либо клинических проявлений. Подобные эффекты наблюдались при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

Постмаркетинговые сообщения показывают, что совместное назначение кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином связано с острой токсичностью производных спорыньи, характеризующейся спазмом сосудов и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение препарата Лекоклар^® и данных лекарственных препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина и статинов. Одновременный прием кларитромицина и ловастатина или симвастатина противопоказан (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины интенсивно подвергаются метаболизму CYP3А4 и их одновременное применение с кларитромицином приводит к повышению их концентрации в плазме, что увеличивает риск миопатии, включая рабдомиолиз. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших указанные препараты. В случаях, когда нельзя избежать одновременного применения кларитромицина и статинов, рекомендуется назначение наименьшей возможной дозы статина или назначение препарата, метаболизм которого не связан с CYP3A (например, флувастатин). Следует наблюдать за состоянием пациентов для обнаружения признаков и симптомов миопатии.

Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможности значимого повышения уровня трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный мидазолам

Когда мидазолам применяется вместе с таблетками кларитромицина (500 мг два раза в день), AUC мидазолама увеличивается в 7 раз после перорального приема мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»3).

Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин

Препараты, являющиеся индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут усиливать метаболизм кларитромицина, что приводит к субтерапевтическим уровням кларитромицина в плазме и снижению его эффективности. Кроме того, может понадобиться контроль плазменных уровней индуктора CYP3A4, так как он может повышаться вследствие угнетения CYP3A4 кларитромицином (см. также соответствующую информацию по назначению индукторов CYP3A4). Совместное назначение рифабутина и кларитромицина приводило к увеличению уровня рифабутина и уменьшению уровня кларитромицина в сыворотке, что сопровождалось повышенным риском развития увеита.

Известно или предполагается влияние нижеследующих препаратов на концентрации кларитромицина в крови; может потребоваться коррекция дозы кларитромицина или назначение альтернативного лечения.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы метаболической системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, снижать его уровень в плазме, увеличивая в то же время уровень 14-гидроксикларитромицина - метаболита, который также обладает противомикробной активностью. Поскольку противомикробная активность кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина различна для разных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть снижен при одновременном назначении препарата Лекоклар^® и индукторов фермента.

Этравирин

Экспозиция кларитромицина снижается под действием этравирина; однако, концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина увеличивается. В связи с тем, что 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность против комплекса Mycobacterium avium (MAC), общая активность против данного патогена может быть снижена; следует рассмотреть возможность альтернативной кларитромицину терапии МАС.

Флуконазол

Совместный прием флуконазола 200 мг ежедневно и кларитромицина 500 мг два раза в день 21 здоровыми добровольцами привел к увеличению средней минимальной равновесной концентрации кларитромицина (C_min) и площади под кривой (AUC) на 33% и 18% соответственно. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина при одновременном применении с флуконазолом существенно не изменялись. Коррекция дозы препарата Лекоклар^® не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводил к значительному ингибированию метаболизма кларитромицина. При одновременном приеме с ритонавиром C_max кларитромицина увеличивалось на 31%, C_min – на 182% и AUC – на 77%. Образование активного 14-ОН-метаболита почти полностью подавлялось. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью требуется корректировка дозы: при клиренсе креатинина 30-60 мл/мин дозу препарата Лекоклар^® необходимо уменьшить на 50%, а при клиренсе креатинина < 30 мл/мин – на 75%. Дозы кларитромицина, превышающие 1000 мг/сутки, не следует применять вместе с ритонавиром.

Подобную коррекцию дозы следует проводить у пациентов с нарушением функционального состояния почек при назначении ритонавира в качестве усилителя фармакокинетики с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. раздел ниже «Двунаправленное лекарственное взаимодействие»).

Влияние кларитромицина на другие лекарственные препараты

Взаимодействия, связанные с CYP3A

Совместный прием кларитромицина (подавляющего фермент CYP3A) и препарата, метаболизируемого, главным образом, с помощью CYP3A, может быть связан с повышенными концентрациями препарата, что, в свою очередь, может увеличивать или продлевать как терапевтические, так и неблагоприятные эффекты последнего. Лекоклар^® с осторожностью следует назначать пациентам, получающим лечение другими лекарственными средствами, являющимися субстратами CYP3A, особенно препараты с узким профилем безопасности, например, карбамазепин.

У таких пациентов следует рассмотреть возможность изменения дозы препарата Лекоклар^®, при возможности - тщательно контролировать сывороточные концентрации препаратов, метаболизируемых, главным образом, с помощью CYP3A.

С помощью того же изофермента CYP3A метаболизируются (или предполагается, что метаболизируются) следующие препараты или классы препаратов: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ибрутиниб, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотики (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, сиролимус, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но данный список не является исчерпывающим. К лекарственным препаратам, механизм взаимодействия которых сходен с вышеописанным (с помощью других изоферментов системы цитохрома Р450), относятся фенитоин, теофиллин и вальпроат.

Пероральные антикоагулянты прямого действия

Пероральный антикоагулянт прямого действия дабигатран является субстратом для эффлюкс-транспортеров P-гликопротеина (P-gp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются CYP3A4 и также являются субстратами для P-gp. Следует соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина с перечисленными лекарственными препаратами, особенно у пациентов с высоким риском развития кровотечений (см. раздел «Особые указания»).

Антиаритмические средства

У пациентов, принимавших одновременно кларитромицин с хинидином или дизопирамидом, описаны случаи нарушения сердечного ритма по типу «пируэт».

При совместном приеме этих препаратов следует наблюдать за интервалом QT. Во время лечения препаратом Лекоклар^® необходимо контролировать уровни хинидина и дизопирамида в сыворотке крови.

Сообщалось о случаях гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. В связи с этим, следует контролировать уровень глюкозы в крови при совместном применении данных препаратов.

Пероральные сахароснижающие препараты/инсулин

Одновременное применение кларитромицина и пероральных антидиабетических средств и/или инсулина может приводить к значительной гипогликемии. В случае одновременного применения кларитромицина и некоторых сахароснижающих препаратов, таких как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид или розиглитазон, может быть вовлечен механизм ингибирования фермента CYP3A кларитромицином, что может привести к гипогликемии. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке.

Омепразол

Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) назначался в комбинации с омепразолом (40 мг/сутки) здоровым взрослым добровольцам. При совместном назначении с кларитромицином равновесные плазменные концентрации омепразола повышались (C_max, AUC_0-24 и T_1/2 возрастали на 30%, 89% и 34%, соответственно). Среднее значение желудочного рН при проведении 24-часового мониторинга составило 5.2 при монотерапии омепразолом и 5.7 при сочетании омепразола с кларитромицином.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере, частично) CYP3A, a CYP3A может подавляться при одновременном назначении кларитромицина. Поэтому при совместном назначении кларитромицина с силденафилом, тадалафилом и варденафилом имеется вероятность повышенной экспозиции ингибиторов фосфодиэстеразы. При приеме препарата Лекоклар^® одновременно с данными препаратами следует рассмотреть вопрос о снижении их дозы.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований указывают на умеренное, но статистически достоверное (p≤ 0.05) повышение в крови уровней теофиллина или карбамазепина при назначении какого-либо из этих препаратов совместно с кларитромицином. Может понадобиться снижение дозы.

Толтеродин

Толтеродин первично метаболизируется с помощью изофермента 2D6 цитохрома Р450 (CYP2D6). У пациентов без CYP2D6 метаболизм осуществляется с помощью CYP3А. В этой популяции подавление CYP3А приводит к значительному увеличению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов уменьшение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении совместно с ингибиторами CYP3А, такими как кларитромицин.

Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При одновременном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг 2 раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2.7 раза после внутривенного введения мидазолама. Одновременное применение кларитромицина с мидазоламом для приема внутрь противопоказано. Если одновременно с кларитромицином применяется мидазолам в лекарственной форме раствор для внутривенного введения, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы мидазолама. Оромукозный путь введения мидазолама, который позволяет обойти пресистемный метаболизм действующего вещества, скорее всего приведет к аналогичному взаимодействию, наблюдаемому при внутривенном применении мидазолама, а не при приеме внутрь.

Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственных взаимодействиях и влияниях (сонливость и спутанность сознания) на центральную нервную систему (ЦНС) при совместном приеме кларитромицина и триазолама. Рекомендуется контролировать состояние пациента на случай потенциальных фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие лекарственные взаимодействия

Колхицин

Колхицин является субстратом как для CYP3A, так и для транспортного Р- гликопротеина (P-gp). Как известно кларитромицин и другие макролиды угнетают CYP3A и P-gp. При совместном приёме препарата Лекоклар^® и колхицина происходит ингибирование P-gp и/или CYP3A кларитромицином, которое может привести к увеличению токсичности колхицина. Совместный прием кларитромицина и колхицина противопоказан.

Дигоксин и другие субстраты для транспортного белка Р- гликопротеина

Дигоксин считается субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Известно, что кларитромицин способен ингибировать P-gp. При совместном назначении препарата Лекоклар^® и дигоксина подавление кларитромицином P-gp может приводить к повышению экспозиции дигоксина. В постмаркетинговом наблюдении отмечалось повышение концентрации дигоксина при его совместном назначении с кларитромицином. У некоторых пациентов отмечались симптомы токсичности дигоксина, в том числе потенциально летальные аритмии. В период совместного приема дигоксина и лекарственного средства Лекоклар^® следует тщательно контролировать сывороточные концентрации дигоксина.

Зидовудин

Одновременное назначение внутрь таблеток кларитромицина и зидовудина ВИЧ-инфицированным взрослым пациентам может привести к снижению равновесных концентраций зидовудина. Кларитромицин способен препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, но этого можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. Подобное взаимодействие отсутствует у ВИЧ-инфицированных детей, которые принимают суспензию кларитромицина с зидовудином или дидеоксиинозином. Подобное взаимодействие является маловероятным при внутривенном введении кларитромицина.

Фенитоин и вальпроат

Имеются отдельные сообщения или публикации о взаимодействии ингибиторов CYP3A (в том числе и кларитромицина) с препаратами, которые, как считается, не метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). При совместном назначении с препаратом Лекоклар^® рекомендуется определение в сыворотке данных препаратов. Имеются сообщения о повышении их уровня.

Двунаправленные лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и их лекарственное взаимодействие двунаправленное. Совместное применение кларитромицина (500 мг два раза в сутки) и атазанавира (400 мг один раз в сутки) приводило к двукратному увеличению экспозиции кларитромицина и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, пациентам с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. При умеренном снижении функционального состояния почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) доза препарата Лекоклар^® должна быть снижена на 50%. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза препарата Лекоклар^® должна быть снижена на 75% назначением подходящей лекарственной формы кларитромицина. При совместном приеме с ингибиторами протеаз доза препарата Лекоклар^® не должна превышать 1000 мг в сутки.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска развития артериальной гипотензии следует с осторожностью применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут увеличиваться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем, кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. Пациенты, одновременно принимающие итраконазол и Лекоклар^®, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир

Применение кларитромицина (500 мг два раза в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы 1200 мг три раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и С_max на 187% в сравнении с монотерапией саквинавиром. Показатели AUC и C_max для кларитромицина оказались приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии этим препаратом. При совместном приеме препаратов в течение ограниченного времени в изученных дозах и лекарственных формах коррекция дозы не требуется. Сведения о лекарственном взаимодействии, полученные при приеме мягких желатиновых капсул, могут не соответствовать таковым при приеме твердых желатиновых капсул саквинавира. Данные о лекарственном взаимодействии, полученные при монотерапии саквинавиром, могут не соответствовать таковым при совместном приеме саквинавира/ритонавира. При совместном приеме саквинавира с ритонавиром следует учитывать возможное влияние последнего на Лекоклар^®.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

После приготовления суспензии препарат следует хранить в плотно закрытом флаконе при температуре не выше 25°С и использовать в течение 14 дней.

Меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Оставшийся неиспользованным лекарственный препарат и отходы упаковки следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

САНДОЗ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ д.д., представительство, (Словения)

Представительство АО "Sandoz Pharmaceuticals d.d." (Словения) в Республике Беларусь

220084 Минск, Академика Купревича ул. 3, оф. 49 Тел.: (375-17) 3701620

adverse.event.belarus@sandoz.com