Инструкция по применению ЛЕНДАЦИН (LENDACIN)

Цефалоспорин III поколения для парентерального введения. Оказывает бактерицидное действие в отношении многих грамотрицательных и грамположительных бактерий за счет ингибирования синтеза клеточной стенки бактерий.

В соответствие со стандартами NCCLS (Американский Национальный Комитет по Клиническим Лабораторным Стандартам) были определены следующие пороги чувствительности МИК (мкг/мл) к цефтриаксону: Ч - чувствительны; П - промежуточно чувствительны; Р - резистентны.

Распространенность резистентных штаммов варьирует географически и в разное время, поэтому желательно ориентироваться на местную информацию о резистентности возбудителей, особенно при лечении тяжелых инфекций.

К препарату чувствительны грамположительные аэробы: Staphylococcus spp., Staphylococcus aureus* (коагулаза-отрицательные штаммы), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pyogenes*, Streptococcus группы B /включая Streptococcus agalactiae/, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus viridans*); грамотрицательные аэробы: Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter diversus, Citrobacter freundii), Escherichia coli*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae*, Klebsiella oxytoca*), Moraxella catarrhalis*, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae*, Neisseria meningitidis*, Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris*, Providencia spp., Salmonella spp., Serratia spp., Serratia marcescens, Shigella spp.

К препарату промежуточно чувствительны грамположительные аэробы: Staphylococcus epidermidis*; грамотрицательные аэробы: Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*).

К препарату устойчивы грамположительные аэробы: Enterococccus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium), Listeria monocytogenes, метициллин-резистентные штаммы Staphylococcus spp. (в т.ч. метициллин-резистентный Staphylococcus aureus); грамположительные аэробы: Clostridium difficile, грамотрицательные аэробы: Aeromonas spp., Achromobacter spp., Acinetobacter spp., Alcaligenes spp., Flavobacterium spp., Legionella spp., Proteus vulgaris*, Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa); анаэробы: Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis); а также Chlamydia spp., Mycobacterium spp., Mycoplasma spp., Rickettsia spp.

* - клиническая эффективность продемонстрирована для чувствительных изолятов по утвержденным клиническим показаниям.

Устойчивые к метициллину и оксациллину стафилококки являются устойчивыми ко всем существующим в настоящее время бета-лактамным антибиотикам, включая цефтриаксон.

Устойчивый к пенициллинам Streptococcus pneumoniae обладает перекрестной устойчивостью к цефалоспоринам, включая цефтриаксон.

Штаммы Klebsiella spp. и Escherichia coli, которые вырабатывают ESBL (β-лактамазу расширенного спектра) могут быть клинически устойчивыми к лечению цефалоспоринами, несмотря на явную чувствительность in vitro, и должны рассматриваться как устойчивые.

Некоторые штаммы Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella spp., Serratia spp. и Providencia spp. вырабатывают стимулированные хромосомно-обусловленные цефалоспориназы. Индукция или устойчивое подавление этих хромосомных β-лактамаз во время или до воздействия цефалоспоринами приводит к устойчивости ко всем существующим в настоящее время цефалоспоринам. Не следует рекомендовать применение цефтриаксона при инфекциях, вызванных этими патогенными микроорганизмами, особенно при наличии альтернативы.

Цефтриаксон может быть активным в отношении микроорганизмов, продуцирующих некоторые типы β-лактамаз, например, ТЕМ-1. Однако он инактивируется β-лактамазами, которые могут эффективно гидролизировать цефалоспорины, такими как многие β-лактамазы расширенного спектра и хромосомные цефалоспориназы, такие как ферменты типа АтрС.

Цефтриаксон не активен в отношении большинства бактерий с пенициллин-связывающими белками, характеризующимися сниженной аффинностью к бета-лактамным антибиотикам. Резистентность может быть также обусловлена непроницаемостью бактериальной мембраны или работой лекарственных помп. В одном микроорганизме могут одновременно присутствовать несколько из перечисленных выше 4 механизмов резистентности.

Всасывание

Биодоступность препарата - 100%.

Распределение

Цефтриаксон после в/в введения быстро распространяется в тканевые жидкости, где (при применении в рекомендованных дозировках) достигаются бактерицидные концентрации, которые сохраняются не менее 24 ч.

У детей и новорожденных диффузия через воспаленные мозговые оболочки составляет около 17% от концентрации в плазме, что превышает диффузию через невоспаленные оболочки примерно в 4 раза. В спинномозговой жидкости через 24 ч после в/в введения препарата в дозах 50-100 мг/кг концентрация цефтриаксона >1.4 мкг/мл.

У взрослых пациентов с менингитом введение цефтриаксона в дозе 50 мг/кг в течение от 2 до 24 ч после введения приводит к созданию концентрации в спинномозговой жидкости в несколько раз превышающей МИК для большинства наиболее часто встречающихся микроорганизмов, вызывающих менингит. Через 24 ч концентрация в ликворе снижается до 1 мкг/мл.

Цефтриаксон быстро проникает в пуповинную кровь и амниотическую жидкость. Достигаемые концентрации (примерно 20 мкг/мл и 15 мкг/мл, соответственно, после в/в введения дозы 2 г), вероятно, являются достаточными для лечения инфекций матери и плода.

В плазме цефтриаксон обратимо связывается с белками, в особенности с альбумином; процент связанного цефтриаксона обратно пропорционален концентрации препарата, т.е. при концентрации ниже 100 мкг/мл в связанном состоянии находится 95%, а при концентрации 300 мкг/мл - 85%.

Метаболизм

Цефтриаксон метаболизируется кишечной микрофлорой до неактивных метаболитов.

Выведение

Цефтриаксон выводится почками (60%) и через кишечник (40).

Через 1-3 ч после в/в введения 1 г цефтриаксона, препарат обнаруживается в желчи в концентрации 600-900 мкг/мл. Концентрация в стенке желчного пузыря составляет 80 мкг/мл.

T_1/2 у взрослых пациентов варьирует от 6-9 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У новорожденных детей 3 дней жизни T_1/2 составляет около 16 ч и у новорожденных 9-30 дней жизни T_1/2 - 9 ч.

У пациентов в возрасте старше 75 лет T_1/2 в среднем в 2-3 раза длиннее, чем у более молодых пациентов.

При терминальной стадии почечной недостаточности наблюдается выраженное удлинение T_1/2 до 14 ч. В случае сочетанной почечной и печеночной недостаточности для правильного подбора дозы необходимо регулярное мониторирование концентрации цефтриаксона в крови.

В исследованиях in vitro было показано, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из мест связывания с альбумином. В связи с этим, учитывая риск билирубиновой энцефалопатии, цефтриаксон следует с осторожностью назначать новорожденным детям с желтухой, в особенности недоношенным.

При нарушении функции почек возрастает секреция цефтриаксона с желчью. В то же время нарушение функции печени приводит к увеличению выведения цефтриаксона почками. В том и другом случае T_1/2 цефтриаксона удлиняется незначительно. У пациентов с сочетанной недостаточностью почек и печени T_1/2 может удлиняться более выражено.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к цефтриаксону микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей (включая пневмонию, острый и хронический бронхит, инфекции уха, носоглотки);
• септицемия;
• эндокардит;
• бактериальный менингит;
• инфекции брюшной полости (перитонит и инфекции желчевыводящих путей);
• брюшной тиф;
• сальмонеллез;
• дизентерия;
• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции костей и суставов;
• инфекции мягких тканей, кожи и раневые инфекции;
• гонорея;
• мягкий шанкр;
• болезнь Лайма (II и III стадии);
• фебрильная нейтропения у пациентов со злокачественными заболеваниями.

Профилактика послеоперационных инфекций, связанных с сердечно-сосудистой хирургией, урологическими процедурами или колоректальной хирургией, как самостоятельно, так и в комбинации с другими антибиотиками. При колоректальных операциях необходимо комбинировать с антибиотиками, обладающими активностью против анаэробов.

Доза и способ применения должны определяться исходя из тяжести и локализации инфекционного процесса, чувствительности микроорганизмов, возраста и состояния больного. Длительность терапии зависит от ответа на лечение. Как и в случае других антибиотиков, введение цефтриаксона должно продолжаться в течение не менее 48-72 ч после исчезновения лихорадки или других признаков инфекционного заболевания.

Взрослым и подросткам в возрасте старше 12 лет с массой тела >50 кг препарат назначают в дозе 1-2 г 1 раз/сут (каждые 24 ч). В случаях тяжелых инфекций или инфекций, вызванных умеренно чувствительными микроорганизмами, доза может быть увеличена до 4 г/сут.

Новорожденным младенцам в возрасте до 14 дней назначают в/в 20-50 мг/кг массы тела 1 раз/сут (каждые 24 ч). Максимальная суточная доза - 50 мг/кг массы тела.

Детям в возрасте от 15 дней до 12 лет с массой тела < 50 кг - в/в 20-80 мг/кг массы тела 1 раз/сут (каждые 24 ч). При тяжелых инфекциях, за исключением менингита, суточная доза не должна превышать 80 мг/кг массы тела.

Детям с массой тела ≥50 кг получают обычную взрослую дозу 1 раз/сут.

При менингите начальная доза составляет 100 мг/кг/сут 1 раз/сут, но не более 4 г/сут. После определения чувствительности патогенного микроорганизма доза может быть соответственно снижена.

У новорожденных младенцев в возрасте до 14 дней доза не должна превышать 50 мг/кг/сут.

При неосложненной гонорее у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет с массой тела > 50 кг назначают в/м однократно разовую дозу 250 мг.

При болезни Лайма (II и III стадии) взрослым и подросткам в возрасте старше 12 лет препарат назначают в дозе 50 мг/кг/сут, максимальная доза - 2 г 1 раз/сут в течение 14 дней.

Детям назначают 50-100 мг/кг массы тела 1 раз/сут, максимальная доза - 2 г/сут в течение 14 дней.

Для профилактики послеоперационной инфекции при потенциально инфицированном хирургическом поле назначают за 30-90 мин до операции 1-2 г в зависимости от риска инфекции. Лендацин может быть введен в интраоперационный период. При колоректальных операциях цефтриаксон рекомендуется назначать в комбинации с антибиотиками, активными в отношении анаэробных микроорганизмов.

Пожилым пациентам при нормальной функции почек и печени коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушенной функцией почек отсутствует необходимость в изменении дозы цефтриаксона при условии, что сохранена функция печени. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК<10 мл/мин) максимальная суточная доза не должна превышать 2 г. При сочетанной почечной и печеночной недостаточности необходимо регулярное мониторирование уровня цефтриаксона в плазме и индивидуальный подбор дозы препарата.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе или перитонеальном диализе, не нуждаются в дополнительной дозе цефтриаксона после диализа. В то же время у таких пациентов необходимо мониторирование уровня цефтриаксона в плазме, поскольку у них может быть снижена скорость выведения препарата.

При печеночной недостаточности не требуется изменения дозы при условии, что функция почек нормальная. При сочетанной почечной и печеночной недостаточности необходимо регулярное мониторирование уровня цефтриаксона в плазме и индивидуальный подбор дозы препарата.

Правила приготовления и введения растворов

Цефтриаксон может быть введен с помощью в/в болюсной инъекции, в/в инфузии или в/м инъекцией после приготовления раствора.

В/м введение не рекомендовано детям младше 2 лет.

Для в/м введения растворяют 250 мг цефтриаксона в 2 мл, 1 г - в 3.5 мл 1% раствора лидокаина. Раствор вводят глубоко в ягодичную мышцу. Рекомендуется вводить не более 1 г в одно и тоже место.

Для в/в введения растворяют 250 мг цефтриаксона в 5 мл, 1 г - в 10 мл воды для инъекций. Раствор вводят в/в медленно в течение 2-4 мин.

Для в/в инфузии растворяют 2 г цефтриаксона в 40 мл одного из инфузионных растворов, не содержащих кальция (0.45% или 0.9% раствор натрия хлорида, 2.5%, 5% или 10% раствор декстрозы, 5% раствор левулозы, 6% раствор декстрана в декстрозе). Продолжительность инфузии не менее 30 мин.

При приготовлении раствора для в/м или в/в инъекции образуется раствор от бледно-желтого до янтарного цвета.

Растворы следует внимательно осматривать. К применению годятся только прозрачные растворы без видимых нерастворившихся частиц. Приготовленный раствор должен использоваться только один раз, неиспользованную часть раствора следует вылить.

В данном разделе нежелательные явления классифицируются по частоте встречаемости следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия (включая гемолитическую анемию), лейкоцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия; очень редко - агранулоцитоз (< 500/мкл). Данные побочные эффекты развиваются через 10 дней лечения или после назначения доз ≥20 г.

Со стороны свертывающей системы крови: нарушения коагуляции; было описано незначительное увеличение протромбинового времени.

Аллергические реакции: нечасто - аллергический дерматит; редко - анафилактические или анафилактоидные реакции, лихорадка, озноб, крапивница.

Со стороны ЦНС: редко - головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, стоматит, глоссит, рвота; очень редко - псевдомембранозный энтероколит, панкреатит, желудочно-кишечное кровотечение. Имеются единичные сообщения о развитии панкреатита, хотя их причинная связь с терапией цефтриаксоном не установлена.

Со стороны печени: очень часто - осаждение соли цефтриаксона кальция в желчном пузыре у детей/обратимый холелитиаз у детей (редко встречается у взрослых); часто - повышение активности ферментов печени; редко - имеются сообщения об ультразвуковых изменениях желчного пузыря у пациентов, получающих цефтриаксон; у некоторых из этих пациентов также отмечались симптомы желчнокаменной болезни. Ультразвуковые изменения представляли собой эхо без акустической тени, свидетельствовавшее о формировании осадка, или эхо с акустической тенью, которое могло быть неправильно расценено как желчные камни.

По химической структуре ультразвуковые тени являются в основном кальциевыми солями цефтриаксона. Они обратимы и исчезают после окончания терапии цефтриаксоном и назначения консервативного лечения. В связи с этим терапия цефтриаксоном должна быть прекращена при развитии симптомов и признаков желчнокаменной болезни и/или обнаружении ультразвуковой картины, описанной выше. Риск образования преципитатов в желчном пузыре увеличивается при длительности терапии более 14 дней, почечной недостаточности, дегидратации или полном парентеральном питании.

Дерматологические реакции: нечасто - экзантема, сыпь, зуд, отек, многоформная эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - глюкозурия, олигурия, повышение креатинина сыворотки, отложения в почках (у детей); очень редко - гематурия.

Местные реакции: редко при в/в введении - флебит (вероятность флебита может быть минимизирована при медленном введении за 2-4 мин); в/м введение цефтриаксона без лидокаина сопровождается болезненными ощущениями.

Прочие: редко - микозы половых путей, суперинфекции нечувствительными микроорганизмами. Описаны случаи фатальных реакций с отложением соли цефтриаксона кальция в легких и почках как у доношенных, так и недоношенных новорожденных. В некоторых случаях пути введения и время инфузии цефтриаксона и кальцийсодержащих растворов отличались.

• повышенная чувствительность к цефтриаксону или другим цефалоспоринам;
• реакции гиперчувствительности на пенициллин или другие бета-лактамные антибиотики в анамнезе.

Не следует назначать новорожденным с гипербилирубинемией, особенно недоношенным с ацидозом. Исследования in vitro показали, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из мест связывания с альбумином сыворотки, и у таких пациентов может развиться билирубиновая энцефалопатия.

Препарат не назначают при одновременном лечении препаратами кальция из-за риска осаждения цефтриаксон-кальциевой соли у новорожденных в желчном пузыре.

При в/м введении препарата необходимо учитывать противопоказания к лидокаину (растворитель).

Не имеется достаточных данных относительно применения цефтриаксона у беременных. Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. В связи с ограниченным опытом применения, беременным женщинам цефтриаксон следует назначать с осторожностью.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено репродуктивной токсичности и генотоксичности.

Цефтриаксон в низких концентрациях выделяется с грудным молоком. В период грудного вскармливания цефтриаксон должен назначаться с осторожностью.

Перед началом терапии цефтриаксоном необходимо удостовериться в том, что у пациента ранее не отмечалось реакции гиперчувствительности при применении бензилпенициллина или другого бета-лактамного препарата, потому что пациенты с повышенной чувствительностью к этим лекарствам могут обладать также гиперчувствительностью к цефтриаксону (перекрестная аллергия).

С особой осторожностью назначают препарат пациентам с аллергическим диатезом в связи с более быстрым развитием реакций гиперчувствительности и их более тяжелым проявлением после в/в инъекции.

Могут отмечаться реакции гиперчувствительности всех степеней тяжести вплоть до анафилактического шока.

В случае одновременного нарушения функции почек и печени регулярно должен контролироваться уровень цефтриаксона сыворотки.

Следует учитывать отдельные случаи возникновения дефицита витамина К.

Как и другие цефалоспорины, цефтриаксон при длительном применении может приводить к чрезмерно быстрому росту нечувствительных микроорганизмов, таких как энтерококки и Candida spp.

Имеются очень редкие случаи развития панкреатита. Он отмечается у пациентов с риском формирования застоя/осадка желчи, что может являться результатом предыдущих хирургических вмешательств, парентерального питания или тяжелого заболевания. Нельзя исключить связь развития преципитатов в желчном пузыре с лечением цефтриаксоном.

Цефтриаксон может осаждаться в желчном пузыре и почках с последующим быстрым выявлением с помощью УЗИ в виде теней. Это может происходить у пациентов любого возраста, но с большей вероятностью у младенцев и маленьких детей, которым обычно назначается цефтриаксон в большей дозе в расчете на массу тела. У детей следует избегать применения доз больше чем 80 мг/кг массы тела (за исключением менингита) из-за повышенного риска отложения в желчных путях. Четкие доказательства образования желчных камней или развития острого холецистита у детей или младенцев, пролеченных цефтриаксоном, отсутствуют, и рекомендуется консервативная терапия отложений цефтриаксона в желчном пузыре.

Цефтриаксон, разведенный с лидокаином, не должен применяться:

— в/в;

— у детей младше 24 мес;

— у пациентов с блокадой сердца;

— у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью.

Цефалоспориновые антибиотики абсорбируются на поверхности мембраны эритроцитов и взаимодействуют с антителами, направленными против них, с развитием положительной реакции Кумбса и в некоторых случаях гемолитической анемии.

Исследования на галактоземию во время терапии цефтриаксоном и другими антибиотиками могут дать ложноположительный результат. Ложноположительный результат может быть также получен при неферментативном определении глюкозы в моче. Для определения глюкозы в моче следует использовать глюкозооксидазные методы.

На фоне применения цефтриаксона возможно развитие антибиотик-ассоциированной диареи, колита и псевдомембранозного колита. Это необходимо учитывать у пациентов с развившейся диареей во время терапии или вскоре после ее окончания. При развитии тяжелой диареи и/или диареи с кровью терапия цефтриаксоном должна быть прекращена и начато необходимое лечение.

Цефтриаксон следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих в анамнезе желудочно-кишечные заболевания, в особенности колит.

Цефтриаксон в высоких дозах для в/в введения (>1 г или 50 мг/кг массы тела) следует вводить медленно (минимум в течение 30 мин), чтобы избежать высоких концентраций в желчи.

У недоношенных детей суточная доза не должна превышать 50 мг/кг массы тела, поскольку их ферментные системы являются незрелыми.

Следует учитывать, что 1 г препарата содержит 83 мг (3.6 ммоль) натрия.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Несмотря на то, что не было отмечено влияния на способность к вождению или управлению механизмами, необходимо учитывать редкую возможность развития головокружения на фоне терапии цефтриаксоном.

Симптомы: возможно развитие судорог. Учитывая профиль побочных эффектов, могут ожидаться симптомы со стороны ЖКТ.

Лечение: специальная информация по лечению передозировки цефтриаксона отсутствует. В случае появления судорог должны быть проведены общие поддерживающие мероприятия и должно быть принято решение о противосудорожной терапии. Цефтриаксон не выводится посредством гемодиализа или перитонеального диализа.

Не показано совместное назначение с бактериостатическими антибиотиками, т.к. они могут ослаблять действие бактерицидных антибиотиков, таких как цефтриаксон, в особенности при терапии острых инфекций, характеризующихся быстрой пролиферацией микроорганизмов.

Совместное введение пробенецида (1-2 г/сут) может подавлять секрецию цефтриаксона с желчью. В отличие от других цефалоспориновых антибиотиков, почечная тубулярная секреция цефтриаксона не ингибируется под воздействием пробенецида.

Цефтриаксон может неблагоприятно влиять на эффективность гормональных противозачаточных средств. Во время лечения и в течение месяца после него рекомендуется принимать дополнительные негормональные противозачаточные средства.

Диклофенак повышает секрецию цефтриаксона в желчь и уменьшает общий клиренс с мочой.

Фармацевтическое взаимодействие

Не следует использовать растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана для приготовления раствора Лендацина, т.к. возможно образование осадка.

Цефтриаксон нельзя смешивать в одном шприце с другими препаратами, кроме 1% раствора лидокаина гидрохлорида (только для в/м инъекций).

Из-за возможной физической несовместимости раствор, содержащий цефтриаксон, не должен смешиваться с ванкомицином, флуконазолом, аминогликозидами, амсакрином и лабеталолом.

Не смешивать аминогликозиды и цефтриаксон в одном шприце или жидкостях для перфузии.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Приготовленный раствор цефтриаксона стабилен в течение 6 ч при хранении при температуре не выше 25°С и в течение 24 ч - при хранении в холодильнике (от 2° до 8°С).

С микробиологической точки зрения, приготовленный раствор должен быть использован немедленно. В противном случае, ответственность за длительность и условия хранения раствора лежит на потребителе.

САНДОЗ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ д.д., представительство, (Словения)

Представительство АО "Sandoz Pharmaceuticals d.d." (Словения) в Республике Беларусь

220084 Минск, Академика Купревича ул. 3, оф. 49 Тел.: (375-17) 3701620

adverse.event.belarus@sandoz.com