ЭСТРОЖЕЛЬ
(BESINS HEALTHCARE, S.A., Бельгия)
ЭСТРИМАКС
(CHEMICAL WORKS OF GEDEON RICHTER, Ltd., Венгрия)
ДИВИГЕЛЬ
(ORION CORPORATION, Финляндия)
спрей трансдермальный 1.53 мг/1 доза: фл. 8.1 мл в компл. с насосом дозир. действия с распылителем и активаторомСпрей трансдермальный в виде прозрачного, бесцветного или светло-желтого раствора.
| 1 доза/ 1 распыление/ 90 мкл | |
| эстрадиола гемигидрат | 1.58 мг |
| что соответствует содержанию эстрадиола | 1.53 мг |
Вспомогательные вещества: октисалат, этанол 96%.
8.1 мл - флаконы стеклянные вместимостью 10 мл (1) с закрытым насосом дозирующего действия с распылителем и белым активатором, помещенные в корпус перламутрово-белого цвета с клапаном и крышкой - пачки картонные.
Фармакотерапевтическая группа
Половые гормоны и модуляторы половой системы. Эстрогены, природные и полусинтетические эстрогены. Эстрадиол.
Лензетто® – препарат для системной заместительной терапии эстрогенами, при применении которого происходит высвобождение эстрадиола – основного эстрогена, секретируемого яичниками. Действующее вещество, синтетический 17-бета-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному эстрадиолу человека. Замещает утраченную продукцию эстрогенов у женщин в период постменопаузы и уменьшает выраженность симптомов постменопаузы.
Всасывание
При нанесении препарата Лензетто® на кожу среднее время высыхания составляет 90 сек (медиана составляет 67 сек).
В исследовании по оценке многократных доз у женщин в постменопаузе при применении препарата Лензетто® в течение 14 дней в виде одно-, двух- или трехкратных распылений (по 90 микролитров) на кожу внутренней поверхности предплечья равновесные концентрации эстрадиола в плазме крови достигались после 7-8 дней применения.
После применения препарата утром концентрация эстрадиола в сыворотке крови остается относительно стабильной в терапевтическом диапазоне доз на протяжении 24 ч с максимальными значениями в интервале между 2 ч ночи и 6 ч утра.
В ходе клинического исследования женщины в периоде постменопаузы получали лечение на протяжении 12 недель в виде одно-, дву- и трехкратных доз препарата Лензетто® (по 90 мкл) на кожу внутренней поверхности предплечья, концентрацию эстрадиола в крови определяли на 4, 8 и 12 неделях. Экспозиция эстрадиола возрастала с увеличением дозы (одно-, дву- и трехкратное применение соответственно), однако повышение несколько отличалось в меньшую сторону от пропорционального дозе изменения.
Фармакокинетические показатели эстрадиола и эстрона при одно-, дву- и трехкратном применении препарата Лензетто® (по 90 мкл) были дополнительно изучены в ходе клинического исследования, полученные результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1. Значения фармакокинетических показателей к 14 дню (нескорректированные относительно исходного уровня)
| ФК показатель1 | Число ежедневных распылений препарата Лензетто® | ||
| 1 распыление (N = 24) |
2 распыления (N = 23) |
3 распыления (N = 24) | |
| Эстрадиол (пг/мл) | |||
| Cmax Cmin Cavg |
31.2 10.3 17.8 |
46.1 16.4 28.2 |
48.4 18.9 29.5 |
| Эстрон (пг/мл) | |||
| Cmax Cmin Cavg |
47.1 29.0 35.5 |
58.4 39.0 48.7 |
67.4 44.1 54.8 |
1Все значения представлены в виде геометрических средних.
Во втором фармакокинетическом исследовании была проведена оценка сывороточной концентрации эстрадиола у 20 женщин в периоде постменопаузы, получавших в течение 18 дней по три дозы (по 90 микролитров) препарата Лензетто® на кожу внутренней поверхности предплечья. В данном исследовании нанесение солнцезащитного средства за один час до применения препарата Лензетто® не оказывало значимого влияния на степень всасывания эстрадиола. В случае нанесения солнцезащитного средства спустя один час после применения препарата Лензетто® степень всасывания эстрадиола снижалась приблизительно на 10% (см. раздел "Особые указания").
Результаты исследований сравнения всасывания препарата в зависимости от места нанесения показывают, что степень всасывания эстрадиола при нанесении препарата Лензетто® на участки кожи бедер сопоставимо со степенью всасывания с поверхности кожи предплечий, однако ниже таковой при нанесении препарата на кожу живота.
Оценка переноса эстрадиола при применении препарата Лензетто®
В ходе клинического исследования 20 женщин в периоде постменопаузы получали лечение эстрадиолом в форме трансдермального спрея путем трехкратных нанесений по 90 мкл (1.53 мг/доза) на участки кожи внутренней поверхности предплечья 1 раз/сут. В рамках данного исследования оценивали риск переноса эстрадиола путем соприкосновения внутренними поверхностями предплечий женщин и мужчин в течение 5 минут спустя один час после применения препарата. В ходе исследования значимой передачи эстрадиола выявлено не было. Отсутствует информация о выраженности переноса эстрадиола в пределах одного часа после применения препарата (см. раздел "Особые указания").
Повышение температуры кожных покровов
В рамках исследований сравнения биодоступности проводилась оценка влияния температуры окружающей среды на степень всасывания эстрадиола у 24 женщин в периоде постменопаузы при двукратном распылении препарата на кожу внутренней поверхности предплечья. В данном исследовании при повышении температуры окружающей среды до 35°C в течение 4 часов были зарегистрированы сопоставимые значения скорости и степени всасывания эстрадиола при различиях на уровне 10% по сравнению с данными, полученными при комнатной температуре.
Избыточная масса тела и ожирение
Для оценки влияния ожирения на степень всасывания было проведено сравнительное исследование биоэквивалентности, в котором оценивалась скорость и степень всасывания эстрадиола у женщин с ожирением и нормальной массой тела при нормальной температуре после двух распылений препарата в форме спрея 1.53 мг/доза (90 микролитров) на кожу внутренней поверхности предплечья. Основываясь на точечных оценках концентраций неконъюгированного эстрадиола и неконъюгированного эстрона, скорректированных относительно исходных значений, степень и скорость всасывания были ниже приблизительно на 33-38% и 15-17%, в то время как, в среднем, максимальный уровень всасывания был достигнут раньше на 12-14 часов. С учетом скорректированного относительно исходных значений уровня общего эстрона, степень и скорость всасывания у женщин с ожирением в постменопаузе были приблизительно на 7% ниже и приблизительно на 22% выше соответственно. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) эстрона было на 6 часов больше у женщин с ожирением в постменопаузе.
Распределение
Эстрогены циркулируют в крови преимущественно связанными с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и альбумином.
Метаболизм
Эстрадиол обратимо метаболизируется до эстрона, оба соединения могут метаболизироваться до эстриола (основной метаболит, выводимый почками). Эстрогены также подвергаются энтерогепатической рециркуляции путем конъюгации с серной и глюкуроновой кислотой в печени, секреции конъюгатов с желчью в тонкую кишку и гидролизом в кишечнике с последующей реабсорбцией. У женщин в периоде постменопаузы значительная часть циркулирующих в крови эстрогенов представлена сульфатными конъюгатами, в частности, эстрона сульфатом, которые выступают в качестве циркулирующих источников для синтеза более активных эстрогенов.
Выведение
Эстрадиол, эстрон и эстриол выводятся почками в виде сульфатных конъюгатов и конъюгатов с глюкуроновой кислотой. При достижении равновесного состояния возвращение к исходным уровням концентрации в плазме крови эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата требует больше 1 недели после отмены препарата.
Опыт применения у женщин старше 65 лет ограничен.
Лензетто® следует применять 1 раз/сут в режиме монотерапии, либо в непрерывном последовательном режиме (в комбинации с гестагеном).
Стартовая доза составляет одну фиксированную дозу спрея, которую наносят 1 раз/сут утром на сухую неповрежденную кожу предплечья. Доза может быть увеличена до двух нанесений в день на кожу предплечья в зависимости от выраженности клинического ответа. Повышение дозы должно быть основано на степени выраженности симптомов постменопаузы, при этом оно возможно спустя как минимум 4 недели непрерывного лечения препаратом Лензетто®. Максимальная суточная доза составляет 3 фиксированные дозы спрея (4.59 мг/сут) нанесенные на кожу предплечья. Увеличение дозы проводится по назначению врача. Для пациенток, испытывающих трудности при нанесении препарата в назначенной дозе на отдельные, неперекрывающиеся участки предплечья, препарат Лензетто® может быть нанесен на участки кожи другого предплечья или же на участки кожи внутренней поверхности бедра.
Для начала и продолжения лечения симптомов постменопаузы следует назначать самую низкую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени (см. также раздел "Особые указания").
Если после повышения дозы выраженность симптомов постменопаузы не уменьшается, пациентке следует возвратиться к предыдущей дозе.
Пациентки должны проходить периодическое клиническое обследование (например, каждые 3 или 6 месяцев) для определения целесообразности продолжения лечения (см. также раздел "Особые указания").
При назначении препарата, содержащего эстроген, женщинам с сохраненной маткой в периоде постменопаузы начинать одновременный прием гестагена, одобренного для комбинированной эстроген-прогестагенной терапии, для снижения риска развития рака эндометрия. Должны применяться только гестагены, зарегистрированные в качестве средств для комбинированной эстроген-гестагенной терапии.
Женщинины, с интактной
У женщин с интактной маткой препарат следует применять в комбинации с гестагеном, одобренным в качестве средства для эстроген-гестагенной терапии, в непрерывном последовательном режиме с непрерывным применением эстрогена. Гестаген применяют последовательно на протяжении не менее 12-14 дней в ходе каждого 28-дневного цикла. Пациенткам, не получающим ЗГТ, а также пациенткам, переходящим с других видов ЗГТ (циклической, непрерывной или постоянной) должны быть даны рекомендации о том, как правильно начинать применение препарата.
В период применения эстрогена в комбинации с гестагеном могут возникать «прорывные» кровотечения. Новый 28-дневный цикл лечения начинают без перерыва в применении препаратов.
Женщины с удаленной маткой: если у женщины ранее не был диагностирован эндометриоз, то дополнительное применение гестагена не рекомендуется.
Пропуск дозы
При пропуске дозы пациентка должна применить препарат на следующий день в обычное время. Если приближается время следующей дозы, пропущенную дозу не следует наносить, а следующая доза должна быть нанесена в обычное время. Если одна или более доз пропущены, перед нанесением на кожу следует произвести одно распыление, не снимая крышку с аппликатора. При пропуске дозы у женщин с сохраненной маткой повышается риск возникновения прорывных кровотечений и мажущих кровянистых выделений.
Избыточная масса тела и ожирение
Данные о возможности снижения степени всасывания препарата Лензетто® у женщин с избыточной массой тела или с ожирением ограничены. В ходе лечения может потребоваться коррекция дозы препарата. Коррекция дозы проводится врачом.
Применение у детей
Препарат Лензетто® не применяется у детей.
Пациентки пожилого возраста (старше 65 лет)
Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.
Способ применения
Аппликатор после предварительной подготовки предназначен для распыления 56 доз по 90 микролитров. После использования 56 доз аппликатор следует утилизировать, даже если в нем еще остается раствор. Количество нанесений следует отмечать в таблице на картонной коробке.
При нанесении препарата флакон следует держать в вертикальном положении. Для заполнения насоса перед первым применением необходимо трижды распылить раствор, не снимая крышку с аппликатора (Рисунок 1).
Стартовая суточная доза - одна фиксированная доза спрея, распыленная на внутреннюю поверхность предплечья. Если суточная доза составляет две или три фиксированные дозы, наносить их следует на соседние неперекрывающиеся участки кожи (площадью около 20 см2) внутренней поверхности предплечья. Следует выждать приблизительно 2 минуты для полного высыхания раствора. После высыхания раствора необходимо закрыть одеждой обработанные участки кожи во избежание возможных контактов с ними других лиц. Зоны нанесения не должны подвергаться воздействию воды, как минимум, в течение 60 минут после нанесения препарата. Другим лицам не следует прикасаться к участкам нанесения в течение 60 минут после нанесения препарата.
При изучении степени всасывания эстрадиола в зависимости от места нанесения было показано, что при нанесении препарата Лензетто® на внутреннюю поверхность предплечий степень всасывания была сходна со степенью всасывания при нанесении на внутреннюю поверхность бедер, но была ниже при нанесении на кожу живота.
Если препарат применяется в соответствии с изложенными указаниями, с каждым распылением на кожу доставляется одинаковое количество действующего вещества, независимо от формы и рисунка пятна, оставленного препаратом на коже при нанесении.
Пациентке необходимо убедиться, что она будет распылять препарат на здоровую, сухую и чистую кожу.
Как следует применять суточную дозу
Для распыления суточной дозы необходимо снять пластиковую крышку с аппликатора и, удерживая флакон в вертикальном положении, направить специальный пластиковый раструб на обрабатываемый участок кожи (Рисунок 2).
Возможно, потребуется сместить руку или плотнее прижать специальный раструб флакона, чтобы между ним и кожей не осталось свободного промежутка.
Нажать на клапан аппликатора один раз. На клапан следует надавить полностью и удерживать в этом положении некоторое время.
При необходимости повторного применения препарата нужно сместить раструб флакона таким образом, чтобы он располагался рядом с уже обработанным участком кожи и нажать на клапан аппликатора один раз.
В случае необходимости третьего нанесения необходимо снова переместить раструб аппликатора и нажать на его клапан один раз.
Если при втором или третьем применении спрея невозможно будет нанести препарат на внутреннюю поверхность предплечья одной руки, можно распылить его на внутреннюю поверхность другого предплечья. Если у пациентки возникают проблемы с установкой раструба на внутренней поверхности предплечья, как показано на рисунке 3, или ей неудобно использовать спрей на предплечье, можно распылить препарат на внутреннюю поверхность бедра.
После завершения применения препарата Лензетто® обязательно необходимо надеть крышку на флакон (Рисунок 4).
Повышенная температура кожи
При оценке влияния повышенной температуры окружающей среды клинически значимых различий в степени всасывания препарата Лензетто® выявлено не было. Однако, следует соблюдать осторожность при применении препарата Лензетто® в условиях с повышенной температурой, например, при посещении сауны или при приеме солнечных ванн.
Применение солнцезашитных средств
При нанесении солнцезащитных средств на место нанесения препарата приблизительно через один час после его применения степень всасывания эстрадиола может снизиться на 10%. Применение солнцезащитных средств через час после нанесения препарата Лензетто® может приводить к уменьшению количества эстрадиола, поступающего через кожу.
Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при работе с ним
Нельзя давать детям касаться участков кожи с нанесенным препаратом Лензетто®. Если ребенок дотронулся до такого участка, нужно как можно скорее вымыть с мылом этот участок кожи ребенка.
Нельзя давать домашним животным облизывать или касаться обработанных препаратом Лензетто® участков кожи. Небольшие домашние животные могут быть особенно восприимчивыми к действию эстрогенов. В случае выявления у домашнего животного увеличения молочных желез/сосков и/или отечности вульвы или других нарушений следует обратиться к ветеринару.
В ходе 12-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования препарата Лензетто® с участием 454 женщин 80-90% женщин, рандомизированных на прием активного препарата, получали препарат как минимум в течение 70 дней, а в группе плацебо - 75-85% женщин как минимум в течение 70 дней.
Нежелательные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000).
Таблица. Зарегистрированные нежелательные реакции
| Часто (от ≥1/100 до <1/10) |
Нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100) |
Редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000) |
| Со стороны иммунной системы | ||
| Реакции гиперчувствительности | ||
| Нарушения психики | ||
| Депрессивное настроение Бессонница |
Тревожность Снижение либидо Повышение либидо | |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | Головокружение | Мигрень |
| Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | ||
| Вертиго | ||
| Со стороны органа зрения | ||
| Нарушение зрения | Непереносимость контактных линз | |
| Со стороны сердца | ||
| Ощущение учащенного сердцебиения | ||
| Со стороны сосудов | ||
| Артериальная гипертензия | ||
| Со стороны пищеварительной системы | ||
| Боль в животе Тошнота |
Диарея Диспепсия |
Вздутие живота Рвота |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Сыпь Кожный зуд |
Узловатая эритема Крапивница Раздражение кожи |
Гирсутизм Акне |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| Миалгия | Мышечные спазмы | |
| Со стороны половых органов и молочной железы | ||
| Боль в молочных железах Болезненность молочных желез Маточные кровотечения/ кровотечения из влагалища, включая "мажущие" выделения Метроррагия |
Изменение цвета кожи в области молочных желез Выделения из молочных желез Полип шейки матки Гиперплазия эндометрия Кисты яичника Вагиниты |
Дисменорея Предменструальноподобный синдром Увеличение молочных желез |
| Общие расстройства и нарушении в месте введения | ||
| Отеки Боли в подмышечной области |
Повышенная утомляемость | |
| Данные лабораторных и инструментальных методов исследования | ||
| Увеличение массы тела Снижение массы тела |
Повышение активности ГГТ Повышение содержания холестерина в крови |
|
Нежелательные реакции при пострегистрационном наблюдении
Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, хлоазма, изменение цвета кожи.
Риск развития рака молочной железы
У женщин, находящихся на комбинированной эстроген-гестагенные терапии более 5 лет, отмечается повышение риска развития рака молочной железы в 2 раза. Повышенный риск у женщин, принимающих эстроген в качестве монотерапии, ниже, чем у женщин, принимающих комбинированную терапию эстроген-гестагенами.
Степень риска зависит от продолжительности лечения (см. раздел Особые указания).
Результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого (WHI) и крупнейшего эпидемиологического (MWS) исследований представлены ниже.
MWS (Million Women study) - ожидаемый дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения
| Возрастной диапазон (лет) | Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, никогда не получавших ЗГТ в течение 5 лет*1 | Отношение рисков и 95% ДИ# | Дополнительные случаи на 1000 пациентов получавших ЗГТ после 5 лет применения |
| ЗГТ только на основе эстрогенов | |||
| 50 - 65 | 9-12 | 1.2 | 1-2 (0 - 3) |
| Комбинированная эстроген-гестагенная терапия | |||
| 50 - 65 | 9-12 | 1.7 | 6 (5 - 7) |
*1 На основании показателей заболеваемости в развитых странах # Совокупное соотношение рисков. Непостоянная величина, повышается по мере увеличения продолжительности лечения | |||
Исследования WHI в США - дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения
| Возрастной диапазон (лет) | Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо на протяжении 5 лет | Отношение рисков и 95% ДИ** | Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, получавших ЗГТ в течение 5 лет (95% ДИ) |
| Применение только эстрогенов (КЛЭ)* | |||
| 50 - 79 | 21 | 0.8 (0.7 - 1.0) | -4 (-6 - 0))*2 |
| эстроген и гестаген (КЛЭ+МПА)** | |||
| 50 - 79 | 17 | 1.2 (1.0 - 1.5) | +4 (0 - 9) |
| *2 Группа женщин в исследовании WHI с удаленной маткой, у которых не обнаружено повышение риска рака молочной железы. **Когда анализ был ограничен женщинами, которые никогда не получали ЗГТ до включения в исследование, то не было обнаружено повышения риска: в первые 5 лет лечения: после 5 лет риск был выше, чем у никогда не получавших ЗГТ. КЛЭ - Конъюгированный лошадиный эстроген МПА - Медроксипрогестерона ацетат | |||
Риск рака эндометрия
Женщины в постменопаузе с интактной маткой
Частота развития рака эндометрия составляет примерно 5 случаев на каждые 1000 женщин с интактной маткой, не получающих ЗГТ.
У женщин с интактной маткой не рекомендуется применение препаратов ЗГТ, содержащих только эстрогены, так как это повышает риск рака эндометрия (см. раздел "Особые указания").
В зависимости от продолжительности применения препаратов, содержащих только эстроген, и его дозы, увеличение риска рака эндометрия по результатам эпидемиологических исследований варьирует от 5 до 55 дополнительно диагностированных случаев на каждые 1000 женщин в возрасте 50-65 лет.
Добавление гестагенов в течение минимум 12 дней цикла к терапии эстрогенами может предотвратить это повышение риска. В исследовании MWS применение комбинированной (последовательной или непрерывной) ЗГТ в течение пяти лет не повышало риск рака эндометрия (ОР 1.0 [0.8-1.2]).
Рак яичников
ЗГТ только эстрогенами или эстрогенами в комбинации с гестагенами связывают с небольшим увеличением риска развития рака яичников (см. раздел "Особые указания").
Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, применяющих препараты для ЗГТ, в сравнении с женщинами, никогда не получающими ЗГТ (1.43 RR, 95% СЛ 1.31-1.56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет применение препаратов для ЗГТ в течение 5 лет приводило приблизительно к 1 дополнительному случаю рака яичников на 2000 пациенток. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не получают ЗГТ, примерно у 2 женщин из 2000 диагностируется рак яичников в течение 5 лет.
Риск венозной тромбоэмболии
При ЗГТ относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен и легочной тромбоэмболии, повышается в 1.3-3 раза. Вероятность такого осложнения выше в первый год применения ЗГТ (См. раздел Особые указания). Результаты исследований WHI приведены ниже.
Исследования WHI – оценка дополнительного риска ВТЭ после 5 лет лечения
| Возрастной диапазон (лет) |
Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо на протяжении 5 лет |
Отношение рисков и 95% ДИ |
Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, получавших ЗГТ |
| Пероральная терапия эстрогенами* | |||
| 50-59 | 7 | 1.2 (0.6-2.4) | 1 (3-10) |
| Комбинированная пероральная эстроген-гестагенная терапия | |||
| 50-59 | 4 | 2.3 (1.2-4.3) | 5 (1-13) |
*Исследование с участием женщин с удаленной маткой
Риск ишемической болезни сердца (ИБС)
Риск ИБС незначительно повышен у женщин, получавших комбинированную ЗГТ в возрасте старше 60 лет (См. раздел "Особые указания").
Риск развития ишемического инсульта
Относительный риск ишемического инсульта при терапии комбинированными препаратами и только эстрогенами повышается в 1.5 раза. Риск геморрагического инсульта при ЗГТ не повышается.
Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности терапии, но т.к. исходный риск четко зависит от возраста, то общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, повышается с возрастом (См. раздел "Особые указания").
Объединенные данные исследований WHI – оценка дополнительного риска ишемического инсульта* после 5 лет лечения
| Возрастной диапазон (лет) |
Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо на протяжении 5 лет |
Отношение рисков и 95% ДИ |
Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, получавших ЗГТ в течение 5 лет |
| 50-59 | 8 | 1.3 (1.1-1.6) | 3 (1-5) |
*Не проводилось дифференцировки между ишемическим и геморрагическим инсультомПри применении эстрогенов и/или гестагенов сообщалось о развитии следующих дополнительных нежелательных реакций: ангионевротический отек, анафилактоидные / анафилактические реакции, нарушение толерантности к глюкозе, депрессия, нарушение настроения, раздражительность, обострение хореи, обострение эпилепсии, деменция (см. раздел "Особые указания"), обострение бронхиальной астмы, холестатическая желтуха, увеличение частоты развития заболеваний желчного пузыря, панкреатит, увеличение размера гемангиомы печени; хлоазма или мелазма, которые могут сохраняться и после отмены лекарственного препарата; многоформная эритема, геморрагическая сыпь, выпадение волос на голове, артралгия, галакторея, кистозно-фиброзные изменения ткани молочных желез, увеличение размера лейомиомы матки, изменения объема цервикального секрета, изменения эрозии шейки матки, вагинальный кандидоз, гипокальциемия (ранее выявленное состояние).
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза - риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.
Республика Армения: http://pharm.am, "Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им, академика Э. Габриеляна" АОЗТ.
Республика Беларусь: http://www.rceth.by, УП "Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении".
Республика Казахстан: http://www.ndda.kz, РГП на ПХВ "Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий" Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Республики Казахстан.
Кыргызская Республика: http://pharm.kg. Департамент лекарственного обеспечения и медицинской техники при Министерстве Здравоохранения Кыргызской республики.
Российская Федерация: http://roszdravnadzor.ru. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор).
Беременность
Препарат Лензетто® противопоказан во время беременности. При наступлении беременности во время применения препарата Лензетто® лечение следует немедленно прекратить.
Результаты большинства проведенных к настоящему моменту эпидемиологических исследований, относящихся к непреднамеренному воздействию на плод комбинации эстрогенов, свидетельствуют об отсутствии тератогенного и фетотоксического действия.
Лактация
Препарат Лензетто® противопоказан в период грудного вскармливания.
Для лечения симптомов постменопаузы ЗГТ назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни пациенток.
Во всех случаях необходима тщательная оценка риска и преимуществ минимум 1 раз в год. ЗГТ следует продолжать до тех пор, пока преимущества от применения препарата превышают риски.
Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении ранней менопаузы ограничены. Поскольку абсолютный риск у молодых женщин ниже, соотношение пользы и риска для них может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.
Медицинское обследование/динамическое наблюдение
Перед началом или возобновлением ЗГТ следует собрать полный медицинский и семейный анамнез. При этом следует провести медицинское обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. В ходе лечения рекомендуется проводить периодические осмотры, частоту и характер которых необходимо подбирать индивидуально для каждой пациентки. Пациентки должны быть информированы о необходимости сообщать об изменениях в молочных железах врачу (см. ниже радел "Рак молочной железы"). Исследования, включая методы инструментального обследования, в т.ч. маммографию, должны проводиться в соответствии с принятыми нормами и адаптироваться к индивидуальным потребностям каждой пациентки.
Состояния, требующие наблюдения
При наличии любых из перечисленных ниже состояний/факторов риска в настоящее время или в анамнезе, а также их обострении во время предыдущей беременности или при гормональной терапии пациентки должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо принимать во внимание, что при применении препарата Лензетто® данные состояния могут рецидивировать или обостряться:
- лейомиома (миома матки) или эндометриоз;
- факторы риска развития тромбоэмболических заболеваний (см. ниже);
- факторы риска эстрогензависимых опухолей, например, рак молочной железы у родственников 1 степени родства;
- артериальная гипертензия;
- заболевания печени (включая гепатоцеллюлярную аденому);
- сахарный диабет с диабетической ангиопатией или без нее;
- желчнокаменная болезнь;
- мигрень или тяжелые головные боли;
- системная красная волчанка (СКВ);
- гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
- эпилепсия;
- бронхиальная астма;
- отосклероз.
Причины немедленного прекращения терапии
Терапию следует прекратить при выявлении противопоказаний и при следующих состояниях:
- желтуха или нарушение функции печени;
- значительное повышение АД;
- появление мигренеподобной головной боли;
- беременность.
Гиперплазия и рак эндометрия
У женщин с сохраненной маткой риск развития гиперплазии и рака эндометрия повышается при длительной монотерапии эстрогенами. Риск рака эндометрия повышается в 2-12 раз по сравнению с женщинами, не получавшими гормоны, и зависит от продолжительности лечения и дозы эстрогена (См. раздел "Побочное действие"). После прекращения лечения риск остается высоким в течение 10 лет.
Циклическое назначение прогестагенов на протяжении минимум 12 дней в месяц при 28-дневном цикле или непрерывная комбинированная терапия эстрогеном и гестагеном у женщин с сохранной маткой может предотвратить повышение такого риска.
Безопасность препарата Лензетто® в отношении гиперпластических процессов эндометрия на фоне дополнительного назначения гестагенов не изучалась.
"Прорывное" кровотечение и "мажущие" выделения иногда наблюдаются в первые несколько месяцев лечения. Если "прорывное" кровотечение и "мажущие" выделения отмечаются через некоторое время после начала терапии или продолжается после прекращения лечения, необходимо провести обследование и биопсию эндометрия для исключения злокачественного новообразования эндометрия.
Эстрогенная стимуляция, без добавления гестагена, может приводить к предраковой или злокачественной трансформации оставшихся очагов эндометриоза. Таким образом, необходимость дополнительного включения гестагенов в схемы заместительной терапии эстрогенами следует рассмотреть у женщин, перенесших гистерэктомию в связи с эндометриозом, если известно, что у них имеются оставшиеся очаги эндометриоза.
Рак молочной железы
Имеются данные, что у женщин, принимающих комбинированную эстроген-гестагенную ЗГТ и, возможно, ЗГТ только эстрогенами, отмечается повышенный риск рака молочной железы, который зависит от продолжительности ЗГТ.
Комбинированная эстроген-гестагенная терапия
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании WHI (Women’s Health Initiative study) и в эпидемиологических исследованиях были получены совпадающие результаты, которые показали повышение риска рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты для ЗГТ. Повышение риска отмечалось приблизительно через 3 года лечения (см. раздел "Побочное действие").
Применение только эстрогенов
В ходе исследования WHI не обнаружено повышения риска развития рака молочной железы у женщин с удаленной маткой и применяющих для ЗГТ препараты, содержащие только эстроген. В большинстве наблюдательных исследований было отмечено небольшое повышение риска диагностирования рака молочной железы, который был существенно ниже, чем у женщин, применяющих эстроген-гестагенные препараты (см. раздел "Побочное действие").
Дополнительный риск начинает проявляться после нескольких лет терапии и возвращается к исходному уровню в течение нескольких лет (не более пяти) после прекращения лечения.
ЗГТ, в особенности комбинированными эстроген-гестагенными препаратами, приводит к увеличению плотности маммографических изображений, что может затруднять рентгенологическую диагностику рака молочной железы.
Рак яичников
Частота рака яичников значительно ниже частоты рака молочной железы. Эпидемиологические данные большого мета-анализа показали некоторое повышение риска развития рака яичников у женщин, принимающих препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген, или комбинированные эстроген-гестагенные препараты. Риск проявляется в течение 5 лет применения и постепенно уменьшается после прекращения лечения.
Некоторые другие эпидемиологические исследования, включая WHI, позволяют предположить, что длительное применение комбинированных препаратов ЗГТ может быть связано с аналогичным или несколько меньшим риском (см. раздел "Побочное действие").
Венозная тромбоэмболия
При применении препаратов для ЗГТ риск развития венозных тромбоэмболий (ВТЭ), например, тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, повышается в 1.3-3 раза. Вероятность развития ВТЭ выше в первый год применения ЗГТ, чем в последующие (см. раздел "Побочное действие").
Пациентки с анамнезом ВТЭ или диагностированными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск ВТЭ. ЗГТ может дополнительно повысить этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана у пациенток данной группы (см. раздел "Противопоказания").
К общепризнанным факторам риска ВТЭ относятся: прием эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические операции, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2), беременность/послеродовой период, СКВ и онкологические заболевания. Не существует единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.
Необходимо принимать меры по предотвращению ВТЭ у всех пациенток в послеоперационном периоде. В случаях, когда предполагается длительная иммобилизация после планового оперативного вмешательства рекомендуется приостановить ЗГТ за 4-6 недель до операции. Возобновление лечения возможно только после полного восстановления двигательной активности.
Женщинам без анамнеза ВТЭ, но имеющих родственников 1 степени родства, перенесших тромбозы в молодом возрасте, следует предложить проведение скрининга после подробного обсуждения его ограничений (при скрининге выявляется только часть тромбофилических расстройств). Проведение ЗГТ противопоказано, если у пациентки выявляется тромбофилическое расстройство, связанное с развитием тромбоза у других членов семьи, а также при наличии серьезных расстройств (таких как дефицит антитромбина, протеина S, протеина С или сочетание дефектов).
При оценке показаний к назначению ЗГТ требуется тщательная оценка соотношения польза/риск у женщин, постоянно получающих антикоагулянты.
При развитии ВТЭ после начала лечения прием препарата должен быть прекращен. Пациенткам следует указать на необходимость немедленно обратиться к лечащему врачу при появлении возможных симптомов тромбоэмболии (например, болезненность и/или отечность нижних конечностей, внезапная боль в грудной клетке, одышка).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
В рандомизированных контролируемых исследованиях не были получены данные о наличии профилактического эффекта ЗГТ (только эстрогенами или комбинацией эстрогенов с гестагенами) в отношении инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без нее.
Комбинированная эстроген-гестагенная терапия
Относительный риск ИБС при ЗГТ комбинированными препаратами незначительно повышается. Поскольку исходный абсолютный риск развития ИБС в значительной степени зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением комбинированных препаратов, крайне мало у здоровых женщин, приближающихся к менопаузе, но увеличивается с возрастом.
Монотерапия эстрогенами
В ходе рандомизированных контролируемых исследований не было отмечено повышения риска развития ИБС у пациенток, перенесших гистерэктомию и получающих препараты для ЗГТ, содержащие только эстрогены.
Ишемический инсульт
Риск ишемического инсульта при терапии комбинированными препаратами и только эстрогенами повышается почти в 1.5 раза. Относительный риск не зависит от возраста или времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, увеличивается с возрастом (см. раздел "Побочное действие").
Нарушения зрения
У женщин, принимающих препараты, содержащие эстрогены, были описаны случаи тромбоза сосудов сетчатки. Применение препарата должно быть немедленно прекращено, если при медицинском обследовании обнаружены следующие состояния: внезапная полная или частичная потеря зрения или внезапное развитие проптоза, диплопии или мигрени. В случае выявления отека диска зрительного нерва или поражений сосудов сетчатки лечение эстрогенами следует полностью отменить.
Прочие состояния
Эстрогены могут вызвать задержку жидкости в организме, поэтому пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под постоянным наблюдением врача.
У женщин с гипертриглицеридемией в анамнезе требуется тщательное наблюдение при заместительной терапии эстрогенами или комбинированной ЗГТ, поскольку при применении эстрогенов при этом состоянии наблюдались редкие случаи значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови с последующим развитием панкреатита.
Эстрогены повышают уровень тироксин-связывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению суммарного уровня в крови тиреоидных гормонов, измеряемого по уровням связанного с белками йода (PBI), концентрации Т4 (колоночная хроматография или методом радиоиммуноанализа) или Т3 (методом радиоиммуноанализа). Снижение интенсивности захвата Т3 смолой отражает повышение уровня ТСГ. Концентрации свободного Т4 и свободного Т3 не изменяются. Возможно повышение содержания других связывающих протеинов в плазме, например, кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что приводит к повышению содержания циркулирующих кортикостероидных и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут повышаться концентрации других белков плазмы (субстрата ангиотензина/ренина, α-1-антитрипсина, церулоплазмина).
ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существует ограниченные данные о риске деменции у женщин, начавших непрерывную комбинированную ЗГТ или ЗГТ только эстрогенами в возрасте старше 65 лет.
Огнеопасные жидкости, содержащие этиловый спирт
Следует избегать контакта с открытым огнем и не курить до полного высыхания спрея.
Применение солнцезащитных средств на кожу
При нанесении солнцезащитных средств на кожу приблизительно спустя 1 ч после применения препарата Лензетто® степень всасывания эстрадиола может снизиться на 10%. При нанесении солнцезащитных средств на кожу приблизительно за 1 ч до применения препарата Лензетто® степень всасывания эстрадиола не изменялась (см. раздел "Фармакокинетика").
Повышение температуры кожи
Было изучено влияние повышения температуры окружающей среды при использовании препарата Лензетто®, при этом для степени всасывания эстрадиола было выявлено различие на 10%. Данный эффект не был клинически значимым при ежедневном применении препарата Лензетто® (см. раздел "Фармакокинетика"). Препарат Лензетто® следует применять с осторожностью при условиях, связанных с повышенной температурой, то есть в сауне или при загаре.
Дети и подростки до 18 лет
В пострегистрационных сообщениях были описаны случаи набухания и увеличения молочных желез у девочек препубертатного возраста, признаки преждевременного полового созревания, гинекомастии и увеличения размеров грудных желез у мальчиков препубертатного возраста после непреднамеренного контакта с препаратом Лензетто®. В большинстве случаев изменения исчезали после прекращения контакта с препаратом Лензетто®.
Врачу следует уделять особое внимание непреднамеренному опосредованному воздействию препарата Лензетто®. Врач должен достоверно устанавливать причины нарушений полового развития у детей. При выявлении изменений молочных желез, возникших в результате непреднамеренного воздействия препарата Лензетто®, врачу следует дополнительно обучить женщин, общающихся с детьми, правилам обращения с препаратом Лензетто®. Женщины должны укрывать одеждой обработанные препаратом Лензетто® участки кожи при возможном контакте с ними других лиц (особенно детей). При невозможности безопасного применения препарата Лензетто® следует его отменить.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Исследования влияния препарата Лензетто® на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились.
Данные доклинической безопасности
В стандартных исследованиях общей токсичности не было выявлено дополнительных рисков, помимо уже представленных. В ходе долгосрочных исследований с непрерывным применением естественных и синтетических эстрогенов у отдельных видов животных было отмечено повышение частоты развития рака молочных желез, матки, шейки матки, влагалища, яичек и печени (см. раздел “Особые указания”). В ходе исследований на животных по оценке применения эстрадиола или эстрадиола валерата были выявлены эмбриолетальные эффекты, даже при применении относительно низких доз, а также пороки развития мочеполовой системы и феминизация плодов- самцов.
Октисалат включен в состав препарата в качестве вспомогательного вещества для повышения проницаемости кожи. Октисалат широко используется в коммерческих дерматологических продуктах на протяжении многих лет. Несмотря на отсутствие во многих случаях надлежащих исследований токсичности, маловероятно, что октисалат представляет опасность для здоровья человека ввиду его низкой токсичности, отмеченной в ходе исследований острой токсичности при приеме внутрь и исследований субхронической токсичности при приеме внутрь и нанесении на кожу. Были получены отрицательные результаты исследований по оценке фототоксического действия и индуцирования фотоконтактной аллергии у человека. Кроме того, были получены отрицательные результаты исследований на мутагенность и кластогенность, фото-мутагенность и фото-кластогенность при использовании культур бактерий и культур тканей в качестве тест-систем.
Маловероятно влияние октисалата на репродуктивную функцию человека и канцерогенез, учитывая результаты исследований по оценке гормональной активности и исследований генотоксичности, а также принимая во внимание лишь ограниченное проникновение октисалата через кожу, относительно небольшое его содержание в препарате (8.5%) и отсутствие каких-либо зарегистрированных нежелательных эффектов на фоне широкого применения октисалата в составе солнцезащитных средств и косметике.
Оценка рисков окружающей среды
В исследованиях по оценке риска для окружающей среды было показано, что действующее вещество препарата (эстрадиола гемигидрат) несет в себе определенный риск для водной среды, в особенности для рыбы.
Сообщений о развитии каких-либо выраженных симптомов при применении высоких доз препаратов, содержащих эстрогены, не зарегистрировано.
Симптомы: при передозировке эстрогенами могут возникать тошнота, рвота, болезненность молочных желез, головокружение, боль в животе, сонливость/чувство усталости и кровотечение "отмены".
Лечение: отмена препарата Лензетто®, проведение симптоматической терапии.
Метаболизм эстрогенов может возрастать при одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов печени, в частности цитохрома Р450, например, противоэпилептических средств (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и некоторых антибактериальных и противовирусных препаратов (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).
Несмотря на то, что ритонавир и нелфинавир являются мощными ингибиторами цитохрома Р450, при одновременном применении со стероидными гормонами они ведут себя как индукторы. Препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут ускорять метаболизм эстрогенов и прогестагенов.
При трансдермальном применении отсутствует эффект "первого прохождения", поэтому эстрогены и гестагены в рамках ЗГТ будут в меньшей степени подвержены влиянию индукторов цитохрома Р450, чем при применении внутрь.
В клинической практике усиленный метаболизм эстрогенов и гестагенов может привести к снижению эффективности препарата и изменению характера маточных кровотечений.
Исследования лекарственного взаимодействия с препаратом Лензетто® не проводились.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Не хранить в холодильнике и не замораживать. Хранить вдали от открытого пламени или нагревательных приборов. Препарат содержит этиловый спирт, являющийся легковоспламеняющимся веществом.
Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата
После высвобождения 56 распылений аппликатор следует выбросить, даже если в нем осталось небольшое количество препарата. Количество распылений следует отмечать в таблице на картонной коробке. Так как аппликатор может содержать небольшое количество препарата, он не подлежит утилизации с обычными бытовыми отходами. Пустые аппликаторы следует возвращать в аптеку с целью их последующего уничтожения.
Данный лекарственный препарат несет в себе определенный риск для окружающей среды (см. в разделе "Особые указания" "Данные доклинической безопасности")
Представительство в Республике Беларусь
220004 Минск, пр-т Победителей 5, оф. 505-510
Тел./факс: (375-17) 272-64-87
E-mail: drugsafety.by@gedeonrichter.eu
