таб., покр. плен. оболочкой 10 мг: 60 шт.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые.
| 1 таб. | |
| лерканидипина гидрохлорид | 10 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон (К-30), натрия крахмала гликолат (тип В), магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая.
Состав оболочки таблетки AquariusTM Peferred HSP BPP 114023: гидроксипропилметилцеллюлоза, коповидон, полидекстроза, титана диоксид, полиэтиленгликоль, среднецепочечные триглицериды, хинолиновый жёлтый алюминиевый лак Е104, апельсиновый жёлтый лак Е110.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
15 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
Селективный блокатор медленных кальциевых каналов II класса, производное дигидропиридина.
Лерканидипин является антагонистом кальция дигидропиридиновой группы, который ингибирует трансмембранный ток кальция в клетки сердца и гладких мышц. Механизм его антигипертензивного действия обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, за счет чего снижается общее периферическое сопротивление сосудов. Несмотря на короткий фармакокинетический период полувыведения из плазмы, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие за счет высокого коэффициента мембранного распределения, также он не обладает отрицательным инотропным эффектом за счет высокой сосудистой селективности.
Ввиду постепенного развития вазодилатации после начала лечения лерканидипином, у пациентов с артериальной гипертензией редко отмечают острую гипотензию с рефлекторной тахикардией.
Подобно другим асимметричным 1.4-дигидропиридинов, антигипертензивное действие лерканидипина обусловлено, главным образом, его (S)-энантиомером.
В дополнение к клиническим исследованиям, проведенным для подтверждения терапевтических показаний, еще одно небольшое неконтролируемое, но рандомизированное исследование пациентов с гипертензией тяжелой степени (среднее значение ± стандартное отклонение диастолического АД крови составляет 114.5±3.7 мм рт.ст.) показало, что кровяное давление нормализовалось у 40% из 25 пациентов при приеме лерканидипина в дозе 20 мг один раз в сутки, и у 56% из 25 пациентов при приеме лерканидипина в дозе 10 мг два раза в сутки. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании в сравнении с плацебо у пациентов с систолической гипертензией лерканидипин эффективно снижал кровяное давление со среднего начального значения 172.6±5.6 мм рт.ст. до значения 140.2±8.7 мм рт.ст.
Всасывание
Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь дозы 10–20 мг, а максимальные концентрации в плазме (Сmах), составляющие 3.30 нг/мл±2.09 и 7.66 нг/мл±5.90 соответственно, достигаются приблизительно через 1.5-3 часа после приема. Оба энантиомера лерканидипина демонстрируют сходный профиль плазменной концентрации: имеют одинаковое время достижения Сmах и одинаковый период полувыведения, значения Сmах и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) в среднем в 1.2 раза выше для (S)-энантиомера. Взаимопревращения энантиомеров в опытах in vivo не наблюдали.
Вследствие высокого метаболизма при первичном прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина при приеме у пациентов внутрь после еды составляет около 10%, при приеме у здоровых добровольцев натощак значение биодоступности уменьшается до 1/3 этого значения.
Биодоступность лерканидипина после перорального применения увеличивается в 4 раза, если лерканидипин принимается не позднее 2 часов после приема очень жирной пищи. Поэтому лекарственный препарат Леркалэнд следует принимать до еды.
Распределение
Распределение из плазмы в ткани и органы происходит быстро и обширно. Степень связывания лерканидипина с сывороточными белками превышает 98%. Поскольку содержание белков плазмы у пациентов с тяжелой степенью дисфункции почек или печени уменьшено, то свободная фракция лекарства может быть увеличена.
Метаболизм
Лерканидипин экстенсивно метаболизируется ферментом CYP3A4; исходное лекарство в моче и кале не обнаруживается. Оно преимущественно превращается в неактивные метаболиты, и около 50% принятой дозы выделяется с мочой.
Эксперименты in vitro с микросомами печени человека продемонстрировали, что лерканидипин способен ингибировать ферменты CYP3A4 и CYP2D6 при концентрациях в 160 и 40 раз, соответственно, более высоких, чем Сmах после приема дозы 20 мг.
Кроме того, исследование по лекарственному взаимодействию у людей показало, что лерканидипин не изменяет плазменные концентрации мидазолама, типичного субстрата для CYP3A4, или метопролола, типичного субстрата для CYP2D6. Поэтому ингибирование биотрансформации лекарственных средств, которые метаболизируются CYP3A4 и CYP2D6, лекарственным препаратом ЛЕРКАЛЭНД при терапевтических дозах не ожидается.
Выведение
Элиминация происходит преимущественно путем биотрансформации. Вычисленное среднее значение периода полувыведения (T1/2) составляет 8-10 часов, а терапевтическое действие продолжается в течение 24 часов вследствие высокой степени связывания лекарства с липидной мембраной.
Линейность (нелинейность)
Пероральное применение лерканидипина приводит к плазменным концентрациям, которые не зависят прямо пропорционально от принятой дозы (нелинейная кинетика). После приема 10, 20 или 40 мг Сmах в плазме крови имели соотношение 1:3:8, а AUC, соответственно, 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность увеличивается с повышением дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пожилых пациентов и у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек или печени фармакокинетика лерканидипина не отличается от таковой в общей популяции пациентов. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе, плазменные уровни лекарственного средства были выше (приблизительно на 70%). При умеренной и тяжелой печеночной недостаточности системная биодоступность лерканидипина, вероятно, повышается, поскольку он метаболизируется преимущественно в печени.
Лекарственный препарат Леркалэнд рекомендуется принимать утром, как минимум за 15 минут до завтрака.
Леркалэнд не следует принимать совместно с грейпфрутовым соком.
Рекомендуемая доза при приеме внутрь составляет 10 мг один раз в сутки не менее чем за 15 минут до еды; доза может быть увеличена до 20 мг в зависимости от достигнутого терапевтического эффекта у пациента.
Терапевтическую дозу следует подбирать постепенно, поскольку максимальное антигипертензивное действие развивается в течение двух недель лечения.
При неэффективности одного антигипертензивного препарата благоприятный эффект возможен при комбинированном применении лекарственного препарата Леркалэнд с бета-адреноблокаторами (атенолол), диуретиками (гидрохлортиазид) или ингибиторами АПФ (каптоприл, эналаприл).
Поскольку кривая зависимости «доза-эффект» резко выходит на плато при дозах от 20 до 30 мг, маловероятно, что эффективность будет возрастать с повышением дозы, но в то же время возможно увеличение выраженности побочных эффектов.
Особые группы пациентов
Лица пожилого возраста
Хотя фармакокинетические данные и клинический опыт свидетельствуют о том, что при выборе суточной дозы коррекции не требуется, следует соблюдать особую осторожность в начале лечения.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью
Необходимо соблюдать особую осторожность в начале лечения пациентов с почечной или печеночной дисфункцией легкой или средней степени тяжести. Обычно рекомендуемый режим дозирования может нормально переноситься этой подгруппой пациентов, но к повышению дозы до 20 мг/сутки следует подходить с осторожностью. Антигипертензивное действие лекарственного средства может усиливаться у пациентов с нарушением функции печени, поэтому может потребоваться коррекция дозы.
Леркалэнд противопоказано применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени или с тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин), включая пациентов на диализе (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
Дети и подростки
Применение лекарственного препарата Леркалэнд у детей и подростков в настоящее время не рекомендуется, поскольку отсутствует опыт применения лекарственного препарата у пациентов моложе 18 лет.
Резюме профиля безопасности
Безопасность лерканидипина в дозе 10–20 мг один раз в сутки оценивали в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях (1200 пациентов получали лерканидипин и 603 пациента получали плацебо) и в активно контролируемых и неконтролируемых долгосрочных клинических исследованиях, в обшей сложности 3676 пациентов с гипертензией получали лерканидипин.
Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде являются: периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и учащенное сердцебиение.
Ниже приведены нежелательные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде, для которых существуют причинно-следственные связи, перечислены по системно-органным классам MedDRA и частоте встречаемости.
Очень часто: ≥1/10; часто: ≥ 1/100, но <1/10; нечасто: от ≥1/1000 , но <1/100; редко: от ≥1/10000, но <1/1000; очень редко:<1/10000; частота неизвестна: не может быть оценена на основании имеющихся данных.
Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.
Со стороны ЦНС: часто - головная боль, нечасто - головокружение; редко - сонливость, обморок.
Со стороны сердца: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения; редко - стенокардия.
Со стороны сосудов: часто - приливы; нечасто - артериальная гипотензия; редко - стенокардия.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, диспепсия, боль в эпигастрии; редко - диарея, рвота; неизвестно - гипертрофия десен1, мутный выпот в перитонеальную полость1, повышенный уровень трансаминазы в сыворотке1.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд; редко - крапивница; неизвестно - ангионевротический отек1.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - полиурия; редко - поллакиурия.
Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - периферический отек; нечасто - астения, усталость, редко - боль в грудной клетке.
1 – нежелательные реакции из спонтанных сообщений в мировом пострегистрационном опыте
Описание отдельных нежелательных реакций
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях частота возникновения периферических отеков составила 0.9% при приеме лерканидипина в дозе 10–20 мг и 0.83% при приеме плацебо. Эта частота достигла 2% в общей группе исследования, включая долгосрочные клинические исследования.
Лерканидипин достоверно не влияет на уровень глюкозы и липидов в плазме крови. Некоторые дигидропиридины могут редко вызывать прекардиальную боль или стенокардию. Очень редко у пациентов с уже имеющейся стенокардией может увеличиться частота, продолжительность или тяжесть этих приступов. Могут наблюдаться единичные случаи инфаркта миокарда.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата.
Медицинским работникам рекомендуется направлять информацию о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.
Адрес: УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а, Республика Беларусь. Телефон: +375 (17) 242-00-29. Факс: +375 (17) 242-00-29. Электронная почта: rcpl@rceth.by. Сайт: https//www.rceth.by
.
Беременность
В исследованиях на животных (крысы и кролики) не было доказано наличие тератогенного действия лерканидипина, а репродуктивная способность у крыс не была нарушена. Тем не менее, поскольку клинический опыт применения лерканидипина у беременных и кормящих женщин отсутствует, а у других производных дигидропиридина в экспериментальных исследованиях на животных было выявлено тератогенное действие, то противопоказано применение лекарственного препарата Леркалэнд во время беременности, а также у женщин детородного возраста, не использующих надежную контрацепцию.
Кормление грудью
Возможно выделение лерканидипина с грудным молоком вследствие его высокой липофильности. В связи с этим не рекомендуется применять Леркалэнд в период кормления грудью.
Фертильность
Клинические данные отсутствуют. У некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, были отмечены обратимые биохимические изменения в головках сперматозоидов, которые могут негативно повлиять на способность к оплодотворению.
В случаях, когда повторное оплодотворение in vitro оказалось неудачным и отсутствуют другие возможные объяснения этого, следует рассмотреть в качестве причины прием блокаторов кальциевых каналов.
Противопоказано применение препарата при нарушении функции печени тяжелой степени.
Гипотензивное действие препарата может усиливаться у пациентов с нарушением функции печени, следовательно, может потребоваться коррекция дозы.
Противопоказано применение препарата при нарушении функции почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации 30 мл/мин).
Следует проявлять особую осторожность при применении препарата Леркалэнд пациентов с нарушением функции почек или печени слабой или средней степени. Обычно рекомендуемый режим дозирования может нормально переноситься этой подгруппой пациентов, но к повышению дозы до 20 мг/сутки следует подходить с осторожностью.
Синдром слабости синусового узла
Следует с особой осторожностью применять лерканидипин у пациентов с синдромом слабости синусового узла (если не имплантирован кардиостимулятор).
Дисфункция левого желудочка
Несмотря на то, что в исследованиях гемодинамики не выявили ухудшения желудочковой функции, требуется соблюдать осторожность при применении лекарственного препарата у пациентов с нарушением функции левого желудочка.
Ишемическая болезнь сердца
Некоторые кратковременно действующие производные дигидропиридина могут повышать риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца. Хотя лерканидипин обладает пролонгированным действием, у таких пациентов также требуется проявлять осторожность.
В редких случаях производные дигидропиридина могут приводить к возникновению кардиалгий или приступов стенокардии. Очень редко пациенты со стенокардией могут отмечать увеличение частоты, продолжительности и тяжести этих приступов. В отдельных случаях может наблюдаться инфаркт миокарда (см. раздел «Побочное действие»).
Применение при почечной или печеночной недостаточности
Следует проявлять особую осторожность, когда начинают лечение пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек или печени. Обычно рекомендуемый режим дозирования в 10 мг может нормально переноситься данной группой пациентов, к увеличению дозы до 20 мг в сутки нужно подходить с осторожностью. Антигипертензивное действие лекарственного препарата может усиливаться у пациентов с нарушением функции печени, поэтому может быть необходима коррекция дозы. Леркалэнд не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью или у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов на гемо- и перитонеальном диализе (см. разделы «Режим дозирования» и «Противопоказания»).
Перитонеальный диализ
Лерканидипин был связан с появлением мутного перитонеального экссудата у пациентов на перитонеальном диализе. Мутность обусловлена повышенной концентрацией триглицеридов в перитонеальном экссудате. Хотя механизм неизвестен, мутность имеет тенденцию пропадать вскоре после отмены лерканидипина. Это важно определить, так как мутный перитонеальный экссудат может быть принят за инфекционный перитонит с последующей ненужной госпитализацией и эмпирическим назначением антибиотиков.
Алкоголь
Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать действие вазодилатирующих антигипертензивных препаратов (см. раздел «Взаимодействие лекарственных средств»).
Индукторы CYP3A4
Индукторы CYP3A4, такие, как противосудорожные средства (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать концентрацию лерканидипина в плазме и поэтому терапевтическая эффективность лерканидипина может оказаться ниже ожидаемой.
Вспомогательные вещества
Леркалэнд содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.
Влияние на способность управления транспортными средствами и работать с механизмами
Леркалэнд оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако следует проявлять осторожность, учитывая риск возникновения головокружения, слабости, повышенной утомляемости и, в редких случаях, сонливости. В подобных случаях следует пересмотреть целесообразность управления транспортными средствами.
В пострегистрационном опыте применения лерканидипина сообщалось о некоторых случаях передозировки в диапазоне от 30–40 мг до 800 мг, включая сообщения о попытке суицида.
Симптомы: как и в случае с другими дигидропиридинами, передозировка лерканидипина приводит к чрезмерному расширению периферических кровеносных сосудов с выраженной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако при очень высоких дозах периферическая селективность может быть утеряна, вызывая брадикардию и отрицательный инотропный эффект. Наиболее распространенными НРП, связанными со случаями передозировки, были гипотензия, головокружение, головная боль и учащенное сердцебиение.
Лечение: клинически значимая гипотензия требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг сердечной и дыхательной функции, подъема конечностей и внимания к объему циркулирующей жидкости и выделению мочи. Учитывая длительный фармакологический эффект лерканидипина, важно, чтобы сердечно-сосудистый статус пациента контролировался как минимум в течение 24 часов. Поскольку препарат имеет высокую степень связывания с белками, диализ вряд ли будет эффективным. Пациенты, у которых ожидается интоксикация от умеренной до тяжелой степени, должны наблюдаться в условиях интенсивной терапии.
Противопоказания к одновременному применению
Ингибиторы CYP3A4
Известно, что лерканидипин метаболизируется под влиянием фермента CYP3A4, поэтому ингибиторы и индукторы CYP3A4, принимаемые вместе с лерканидипином, могут влиять на процесс его метаболизма и элиминации.
Следует избегать одновременного назначения Леркалэнд с такими ингибиторами CYP3A4, как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин (см. раздел «Противопоказания»). Исследование по взаимодействию с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом показало, что в результате этого взаимодействия значительно повышается концентрация лерканидипина в плазме (15-кратное увеличение AUC и 8-кратное увеличение Сmах для эутомера S-лерканидипина).
Циклоспорин
Не рекомендуется принимать циклоспорин совместно с лерканидипином
Как для лерканидипина, так и для циклоспорина, наблюдалось увеличение концентрации в плазме в результате их совместного применения. Исследование, проводившееся с участием молодых здоровых добровольцев, показало, что если прием циклоспорина осуществлялся через 3 часа после приема лерканидипина, то концентрация лерканидипина в плазме не изменялась, в то время как значение AUC для циклоспорина увеличивалось на 27%. Однако совместный прием лерканидипина с циклоспорином вызывает 3-кратное повышение концентрации лерканидипина в плазме и увеличение значения AUC для циклоспорина на 21%.
Грейпфрут или грейпфрутовый сок
Не рекомендуется принимать лерканидипин, запивая его соком грейпфрута. Как и другие дигидропиридины, лерканидипин проявляет особенную чувствительность к ингибированию метаболизма соком грейпфрута, с повышением в результате этого его системной биодоступности и увеличением гипотензивного эффекта.
Одновременное применение не рекомендуется с
Индукторы CYP3A4
К одновременному назначению лерканидипина с индукторами CYP3A4, такими, как противосудорожные средства (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, следует подходить с осторожностью, поскольку возможно снижение антигипертензивного эффекта, а кровяное давление следует контролировать чаще, чем обычно (см. раздел «Особые указания»).
Алкоголь
Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может потенцировать действие вазодилатирующих антигипертензивных лекарств (см. раздел «Особые указания»).
Меры предосторожности, включая корректировку дозы
Субстраты CYP3A4
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, с антиаритмическими средствами класса III, такими как амиодарон, хинидин, соталол.
Мидазолам
При одновременном пероральном приеме лерканидипина в дозе 20 мг с мидазоламом пожилыми добровольцами, всасывание лерканидипина увеличивалось (приблизительно на 40%), а скорость всасывания уменьшалась (Tmax замедлялось до 3 часов вместо 1.75 часа). Концентрации мидазолама не изменялись.
Метопролол
При одновременном применении лерканидипина с метопрололом (β-адреноблокатором, который элиминируется, главным образом, через печень), биодоступность метопролола не изменялась, в то время как биодоступность лерканидипина уменьшалась на 50%. Этот эффект, вероятно, наступает вследствие уменьшения печеночного кровотока, вызываемого β-блокаторами, и может поэтому встречаться также при применении других лекарственных средств этого класса. Следовательно, лерканидипин может без опасения назначаться с блокаторами β-адренорецепторов, но при этом может потребоваться коррекция дозы.
Дигоксин
Одновременное назначение лерканидипина в дозе 20 мг пациентам, длительно принимающим β-метилдигоксин, показало отсутствие фармакокинетического взаимодействия. У здоровых добровольцев, принимавших дигоксин и лерканидипин в дозе 20 мг натощак, отмечалось увеличение значения Сmах дигоксина в среднем на 33% при отсутствии существенных изменений со стороны AUC и почечного клиренса. Пациенты, одновременно принимающие дигоксин и лерканидипин, требуют тщательного клинического контроля относительно возможных проявлений токсичности дигоксина.
Применение с другими лекарственными препаратами
Флуоксетин
Исследование по взаимодействию с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4), проведенное на добровольцах в возрасте 65±7 лет, показало отсутствие клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина.
Циметидин
Одновременное применение циметидина по 800 мг в сутки не вызывает значительных изменений концентраций лерканидипина в плазме, но при более высоких дозах требуется осторожность, поскольку могут увеличиться биодоступность и гипотензивное действие лерканидипина.
Симвастатин
Когда лерканидипин в дозе 20 мг принимался многократно совместно с 40 мг симвастатина, значение AUC для лерканидипина изменялось незначительно, в то время как значение AUC для симвастатина увеличивалось на 56%, а этот же показатель для его активного метаболита β-оксикислоты – на 28%. Маловероятно, что такие изменения являются клинически значимыми. Не ожидается взаимодействий при приеме лерканидипина утром, а симвастатина – вечером, как показано для такого препарата.
Варфарин
При совместном приеме варфарина и 20 мг лерканидипина натощак здоровыми добровольцами не наблюдалось изменений фармакокинетики варфарина.
Диуретики и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)
Лерканидипин назначался без опасения вместе с диуретиками и ингибиторами АПФ.
Другие препараты, влияющие на кровяное давление
Что касается всех антигипертензивных препаратов, усиление гипотензивного эффекта может наблюдаться при назначении лерканидипина с другими препаратами, влияющими на кровяное давление, такими как альфа-блокаторы для лечения симптомов со стороны мочеиспускания, трициклические антидепрессанты, нейролептики. С другой стороны, может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта при одновременном применении с кортикостероидами.
Хранить препарат в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги при температуре не выше 25°С.
Представительство в Минске
Белорусско-голландского совместного предприятия общества с ограниченной ответственностью "Фармлэнд"
220113 Минск, ул. Восточная, д. 129, эт. 3
Тел./факс: (375-17) 373-31-90
E-mail: mail@pharmland.by
http://www.pharmland.by
Адрес производства:
222603 Минская область, г. Несвиж
ул. Ленинская, д. 124, к. 3
Тел.: (375-1770) 5-93-59