ЛЕРКАЛЭНД
(ФАРМЛЭНД, СП ООО, Республика Беларусь)
ЛЕРКАНАН
(АКАДЕМФАРМ, Государственное предприятие, Республика Беларусь)
ЛЕРКАНИДИПИН-ЛФ
(ЛЕКФАРМ, СООО, Республика Беларусь)
ЗАНИДИП-РЕКОРДАТИ
(RECORDATI IRELAND, Ltd., Ирландия)
таб., покр. плен. оболочкой, 10 мг: 7, 14, 28, 60 или 90 шт.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с односторонней насечкой для деления, предназначенной исключительно для облегчения приёма таблетки путём разламывания на две половинки, а не для деления таблетки на две равные дозы.
| 1 таб. | |
| лерканидипина гидрохлорид | 10 мг |
| соответствует лерканидипина | 9.4 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 30 мг, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат (тип А), повидон К30, магния стеарат.
Состав оболочки: гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е171), макрогол 6000, железа оксид жёлтый (Е172).
7 шт. - блистеры (1) - упаковки.
7 шт. - блистеры (2) - упаковки.
14 шт. - блистеры (2) - упаковки.
14 шт. - блистеры (1) - упаковки.
15 шт. - блистеры (4) - упаковки.
15 шт. - блистеры (6) - упаковки.
Селективный блокатор медленных кальциевых каналов II класса, производное дигидропиридина. Антигипертензивный препарат. Как в случае других асимметричных 1.4-дигидропиридинов, антигипертензивное действие лерканидипина обусловлено, главным образом, его (S)-энантиомером.
Ингибирует трансмембранный ток кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки. Механизм его антигипертензивного действия обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов, в результате чего снижается ОПСС.
Благодаря высокой селективности действия лерканидипина на сосуды отрицательное инотропное действие при его применении отсутствует.
Поскольку вазодилатация, вызываемая лерканидипином, происходит постепенно после начала приема препарата, то острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией на фоне приема лерканидипина наблюдается редко.
Лерканидипин обладает пролонгированным антигипертензивным действием, которое продолжается в течение 24 ч вследствие высокой степени связывания препарата с липидами клеточной мембраны.
В дополнение к клиническим исследованиям, проведенным для подтверждения терапевтических показаний, небольшое неконтролируемое рандомизированное исследование пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии (среднее значение ± стандартное отклонение диастолического АД крови составляет 114.5±3.7 мм рт.ст.) показало, что АД нормализовалось у 40% из 25 пациентов при приеме лерканидипина в дозе 20 мг 1 раз/сут, и у 56% из 25 пациентов при приеме препарата в дозе 10 мг 2 раза/сут.
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с систолической артериальной гипертензией лерканидипина гидрохлорид эффективно снижал АД от среднего начального значения 172.6±5.6 мм рт.ст. до значения 140.2±8.7 мм рт.ст.
Всасывание и распределение
Лерканидипина гидрохлорид полностью всасывается. После приема внутрь в дозе 10 мг или 20 мг Cmax в плазме, составляющие 3.30 нг/мл±2.09 и 7.66 нг/мл±5.90 соответственно, достигаются приблизительно через 1.5-3 ч. Оба энантиомера лерканидипина демонстрируют сходный профиль плазменной концентрации: Тmax в плазме является одинаковым, Cmax в плазме и AUC в среднем в 1.2 раза выше для (S)-энантиомера, а T1/2 двух энантиомеров в основном одинаков. Взаимопревращения энантиомеров в опытах in vivo не наблюдались.
Вследствие высокого метаболизма при "первом прохождении" через печень абсолютная биодоступность лерканидипина гидрохлорида у пациентов после приема пищи составляет приблизительно 10%, при этом она уменьшается до 1/3 этого значения, если препарат применяется у здоровых добровольцев натощак. Биодоступность лерканидипина гидрохлорида после приема внутрь увеличивается в 4 раза, если лерканидипин принимается не позднее 2 ч после приема очень жирной пищи.
Концентрации лерканидипина в плазме, достигающиеся после приема Леркамена 10 внутрь, не зависят прямо пропорционально от принятой дозы. После приема препарата в дозах 10 мг, 20 мг или 40 мг наблюдаемые Cmax в плазме имели соотношение 1:3:8, а AUC имели соотношение 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность увеличивается с повышением дозы.
Лерканидипин быстро и широко распределяется в ткани и органы. При повторном применении кумуляция не наблюдалась.
Связывание лерканидипина с белками превышает 98%.
Метаболизм и выведение
Выведение происходит, в основном, путем биотрансформации. Лерканидипина гидрохлорид экстенсивно метаболизируется изоферментом CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов, и около 50% принятой дозы выводится с мочой. Лерканидипина гидрохлорид в исходном виде в моче и кале не обнаруживается.
Среднее значение T1/2 составляет 8-10 ч.
В экспериментах in vitro было показано, что лерканидипин обнаруживает некоторую степень ингибирования изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 при концентрациях, в 160 и 40 раз, соответственно, более высоких, чем те, которые достигались максимально в плазме после приема 20 мг.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек и/или печени слабой или средней степени аналогична фармакокинетике общей популяции пациентов.
У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрации лерканидипина были более высокие (приблизительно 70%).
У пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается за счет метаболизма в печени. Поскольку содержание белков плазмы у пациентов с нарушением функции почек и/или печени тяжелой степени уменьшено, свободная фракция лерканидипина может быть увеличенной.
Рекомендуемая доза составляет 10 мг 1 раз/сут. Препарат следует принимать по меньшей мере за 15 мин до еды. В зависимости от индивидуальной восприимчивости пациента доза может быть увеличена до 20 мг/сут.
Дозу устанавливают постепенно, учитывая, что максимальный терапевтический эффект проявляется через 2 недели после начала приема препарата.
При отсутствии контроля артериальной гипертензии в виде монотерапии антигипертензивным препаратом возможно комбинированное применение лерканидипина с блокаторами бета-адренорецепторов (атенолол), диуретиками (гидрохлоротиазид) или ингибиторами АПФ (каптоприл, эналаприл).
Поскольку кривая зависимости "доза-эффект" является крутой и имеет плато при дозах, составляющих 20-30 мг, эффективность препарата при применении в более высоких дозах не увеличится, в отличие от проявления нежелательных эффектов.
При выборе суточной дозы препарата для пациентов пожилого возраста следует проявлять особую осторожность, несмотря на то, что фармакокинетические данные и клинический опыт свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы.
Поскольку отсутствует клинический опыт в отношении пациентов в возрасте младше 18 лет, применение препарата у детей и подростков в настоящее время не рекомендуется.
Следует проявлять особую осторожность при применении Леркамена 10 у пациентов с нарушением функции почек или печени слабой или средней степени. Хотя рекомендуемый режим дозирования может нормально переноситься этой группой пациентов, к увеличению дозы до 20 мг/сут следует подходить с осторожностью.
Гипотензивное действие препарата может усиливаться у пациентов с нарушением функции печени, следовательно, может потребоваться коррекция дозы.
Лерканидипина гидрохлорид не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции печени и/или почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин).
Приблизительно у 1.8 % пациентов, применявших лерканидипин, наблюдались побочные действия.
Наиболее частыми (<1% пациентов) побочными действиями во время проведения контролируемых клинических исследований были: головная боль, головокружение, периферические отеки, тахикардия, ощущение сердцебиения и прилив крови к лицу.
При оценке побочных действий за основу взяты следующие данные частоты: иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, приливы крови к лицу, периферические отеки; иногда - артериальная гипотензия; редко - стенокардия.
Со стороны пищеварительной системы: иногда - тошнота, диспепсия, боль в эпигастрии; редко - диарея, рвота; очень редко - гипертрофия десен, выпот в перитонеальную полость.
Со стороны ЦНС: часто - головная боль, иногда - головокружение; редко - сонливость.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда -полиурия; редко - поллакиурия.
Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия.
Дерматологические реакции: редко - сыпь.
Прочие: иногда - астения, усталость, редко - юоль в грудной клетке.
Имеются спотнанные сообщения об очень редких (<1/10 000) нежелательных явлениях: гиперплазия десен, обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, артериальная гипотензия, увеличение частоты мочеиспускания и боли в груди.
Некоторые дигидропиридины могут в редких случаях приводить к возникновению кардиалгий или стенокардии. Очень редко у пациентов со стенокардией наблюдается увеличение частоты, продолжительности или тяжести этих приступов; в отдельных случаях - инфаркт миокарда.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.
Поскольку клинический опыт применения лерканидипина гидрохлорида при беременности отсутствует, препарат не следует назначать при беременности.
При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания, поскольку вследствие высокой липофильности лерканидипина, можно ожидать его выделение с грудным молоком.
Противопоказано применение препарата у женщин детородного возраста, не использующих эффективную контрацепцию.
В экспериментальных исследованиях на животных было выявлено тератогенное действие других соединений дигидропиридина, у лерканидипина тератогенное действие доказано не было. Также было показано отсутствие у лерканидипина генотоксичности и канцерогенности.
На плодовитость и общую репродуктивную способность у крыс лерканидипин воздействия не оказывал, однако при применении в высоких дозах лерканидипин вызывал преимплантационные и постимплантационные потери зародыша и отставание плода в развитии, а также при применении в дозе 12 мг/кг/сут во время родов - дискоординацию родовой деятельности.
Противопоказано применение препарата при нарушении функции печени тяжелой степени.
Гипотензивное действие препарата может усиливаться у пациентов с нарушением функции печени, следовательно, может потребоваться коррекция дозы.
Противопоказано применение препарата при нарушении функции почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации 30 мл/мин).
Следует проявлять особую осторожность при применении Леркамена 10 у пациентов с нарушением функции почек или печени слабой или средней степени. Рекомендуемый дозовый режим может нормально переноситься этой группой пациентов; к увеличению дозы до 20 мг/сут следует подходить с осторожностью.
Особую осторожность следует проявлять при применении Леркамена 10 у пациентов с СССУ (если не имплантирован кардиостимулятор).
Несмотря на отсутствие ухудшения желудочковой функции в ходе гемодинамических контролируемых исследований, требуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции левого желудочка сердца.
Некоторые кратковременно действующие производные дигидропиридина могут увеличивать риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС. И хотя лерканидипина гидрохлорид обладает пролонгированным действием, у этих пациентов также следует проявлять осторожность при применении Леркамена 10.
В редких случаях производные дигидропиридина могут приводить к возникновению кардиалгий или стенокардии. Очень редко пациенты со стенокардией могут испытывать увеличенные частоту, продолжительность или тяжесть этих приступов. В отдельных случаях может наблюдаться инфаркт миокарда.
Пациентам, которым назначается лерканидипина гидрохлорид, следует избегать употребления алкоголя, поскольку этанол может потенцировать действие вазодилатирующих антигипертензивных препаратов.
Лерканидипин, по всей вероятности, не оказывает неблагоприятного влияния на уровень глюкозы в крови и липидов в сыворотке.
В 1 таблетке содержится 30 мг лактозы, поэтому данный препарат не следует назначать пациентам с дефицитом лактазы, галактоземией или нарушением всасывания глюкозы/галактозы.
Использование в педиатрии
Поскольку отсутствует клинический опыт в отношении пациентов в возрасте младше 18 лет, применение препарата у детей и подростков в настоящее время не рекомендуется.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и обслуживать машины
Клинический опыт в отношении лерканидипина показывает, что ухудшение способности управлять транспортными средствами или обслуживать машины является маловероятным. Однако следует проявлять осторожность в связи с возможными головокружением, астенией, усталостью и, в редких случаях, сонливостью.
Сообщалось о нескольких случаях передозировки в дозах от 30-40 мг до 800 мг лерканидипина, в т.ч. о попытках самоубийства.
Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация с заметной артериальной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако при приеме сверхбольших доз возможна потеря периферической избирательности, что вызывает брадикардию и отрицательный инотропный эффект.
Лечение: при тяжелой артериальной гипотензии, брадикардии и потери сознания показано в/в введение атропина для уменьшения брадикардии и других препаратов для поддержания сердечно-сосудистой деятельности. Учитывая пролонгированное фармакологическое действие лерканидипина, при передозировке необходимым является наблюдение кардиоваскулярного статуса пациента, по меньшей мере, в течение 24 ч. Информация по эффективности диализа отсутствует. Поскольку препарат является высоколипофильным, наиболее вероятно, что его концентрация в плазме не является параметром, отражающим продолжительность периода риска, и диализ может быть неэффективным.
Поскольку лерканидипин метаболизируется под действием изофермента CYP3A4, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3А4, принимаемые совместно с препаратом, могут оказывать влияние на процесс метаболизма и выведения лерканидипина.
Следует избегать одновременного назначения лерканидипина гидрохлорида с ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин).
Исследование по взаимодействию с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом показало, что концентрация лерканидипина в плазме заметно увеличивается (15-кратное увеличение значения AUC и 8-кратное увеличение значения Сmax для эутомера S-лерканидипина).
Циклоспорин и лерканидипин не следует назначать одновременно. Как для лерканидипина, так и для циклоспорина наблюдалось увеличение концентрации в плазме в результате совместного применения. Исследование, проводившееся у молодых здоровых добровольцах, показало, что если прием циклоспорина осуществлялся через 3 ч после приема лерканидипина, концентрация лерканидипина в плазме не изменялась, в то время как значение AUC для циклоспорина увеличивалось на 27%. Однако совместное применение лерканидипина гидрохлорида с циклоспорином вызывает 3-кратное увеличение концентрации лерканидипина в плазме и увеличение значения AUC для циклоспорина на 21%.
При назначении добровольцам пожилого возраста лерканидипина внутрь в дозе 20 мг совместно с мидазоламом, всасывание лерканидипина увеличивалось (приблизительно на 40%), а скорость всасывания уменьшалась (Tmax замедлялось и составляло 3 ч вместо 1.75 ч). Концентрации мидазолама не изменялись.
Следует проявлять осторожность при применении лерканидипина гидрохлорида одновременно с другими субстратами изофермента CYP3A4 (терфенадин, астемизол), антиаритмическими средствами (амиодарон, хинидин).
Индукторы изофермента СYP3A4 (противосудорожные средства - фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать концентрацию лерканидипина в плазме, снижая эффективность действия лерканидипина. Поскольку может уменьшиться гипотензивное действие, следует более часто контролировать АД.
При назначении лерканидипина гидрохлорида совместно с метопрололом (который метаболизируется, главным образом, в печени), биодоступность метопролола не изменялась, в то время как биодоступность лерканидипина уменьшалась на 50%. Вероятно, этот эффект наступает вследствие уменьшения печеночного кровотока, вызываемого бета-адреноблокаторами, и поэтому может встречаться также при применении других препаратов этого класса. Следовательно, лерканидипин может быть назначен одновременно с бета-адреноблокаторами, но при этом может потребоваться коррекция дозы.
Исследование по взаимодействию с флуоксетином (ингибитором изоферментов CYP2D6 и CYP3A4), проведенное на добровольцах, возраст которых составлял 65±7 лет, свидетельствует об отсутствии клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина.
Совместное назначение циметидина по 800 мг/сут не вызывает значительных изменений концентраций лерканидипина в плазме, но при более высоких дозах требуется осторожность, поскольку могут увеличиться биодоступность и гипотензивное действие лерканидипина.
Одновременное назначение 20 мг лерканидипина пациентам, постоянно принимающим β-метилдигоксин, показало отсутствие фармакокинетического взаимодействия. У здоровых добровольцев, применявших дигоксин, отмечалось увеличение значения Сmax для дигоксина в среднем на 33% после того, как они принимали по 20 мг лерканидипина натощак, в то время как значение AUC и почечный клиренс изменились незначительно. Пациентов, одновременно с лерканидипином применяющих дигоксин, следует тщательно контролировать (проводить частый клинический контроль) на предмет интоксикации дигоксином.
При многократном применении лерканидипина гидрохлорида в дозе 20 мг одновременно с 40 мг симвастатина, значение AUC для лерканидипина изменялось незначительно, в то время как значение AUC для симвастатина увеличивалось на 56%, значение AUC для его активного метаболита β-оксикислоты – на 28%. Маловероятно, чтобы такие изменения являлись клинически значимыми. Рекомендуется лерканидипин применять утром, а симвастатин - в вечернее время.
При приеме натощак 20 мг лерканидипина одновременно с варфарином изменений фармакокинетики варфарина у здоровых добровольцев не наблюдалось.
Лерканидипина гидрохлорид можно применять одновременно с диуретиками и с ингибиторами АПФ.
Леркамен 10 не следует принимать, запивая соком грейпфрута, поскольку в связи с увеличением системной биодоступности увеличивается и гипотензивное действие препарата.
Во время терапии Леркаменом 10 следует избегать употребления алкоголя, поскольку этанол может потенцировать действие вазодилатирующих антигипертензивных средств.
Случаи фармацевтической несовместимости не отмечались.
Препарат следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.
Представительство в Республике Беларусь
АО "Berlin-Chemie AG"
220004 Минск, Замковая ул. 27, пом. 9, эт. 2
Тел.: (375-17) 306-05-09
Факс: (375-17) 306-05-10