Инструкция по применению ЛЕЙКЛАДИН (LEUCLADIN)

Противоопухолевый препарат. Антиметаболит. Является аналогом 2’-дезоксиаденозина, входящий в состав молекулы ДНК. Лимфоидные клетки являются более чувствительными к препарату, чем нелимфоидные, поскольку первые характеризуются более высоким уровнем дезоксицитидинкиназы и низким уровнем активности 5’-нуклеотидазы. Проявляет цитотоксические эффекты в отношении делящихся и неделящихся клеток, ингибируя синтез и репарацию ДНК.

Цитотоксический эффект обусловлен действием активного метаболита – 5’-трифосфата 2-хлор-2’-дезоксиаденозина. Действие препарата связано с ингибированием рибонуклеотидредуктазы, катализирующей реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Прекращение синтеза ДНК происходит также в результате ингибирования ДНК-полимеразы. Кроме того, 5’-трифосфат 2-хлор-2’-дезоксиаденозина активизирует специфическую эндонуклеазу, что приводит к одноцепочечным разрывам в ДНК. Указанные явления являются причиной последующей гибели клетки.

Возможность применения Лейкладина в терапии рассеянного склероза объясняется сочетанием высокой имуносупрессивной активности со сравнительно низкой (в сравнении с другими иммунодепрессантами) токсичностью, в т.ч. в отношении стволовых гемопоэтических клеток. Выраженное иммуносупрессорное действие препарата обусловлено, прежде всего, его селективным и пролонгированным влиянием на Т-клетки. Угнетая экспрессию антигенов CD4 при щадящем действии на CD8, Лейкладин вызывает длительное (в течение нескольких месяцев) и существенное (в 4 раза) снижение их соотношения.

Применение Лейкладина при рассеянном склерозе способствует стабилизации состояния пациентов, препятствует углублению стволовых нарушений, нарушений координации, благоприятствует стабилизации функционального состояния пирамидной системы и, в отдельных случаях способствует снижению инвалидизации. На фоне курсового применения препарата отмечается уменьшение очагов демиелинизации и протяженности олигоклональных полос в образцах спинномозговой жидкости.

При в/в введении концентрация препарата в цереброспинальной жидкости составляет 25% от его концентрации в плазме.

Подвергается внутриклеточному метаболизму. На начальном этапе фосфорилирование до 5’-монофосфата осуществляет дезоксицитидинкиназа. Т.к. уровень активности дезоксицитидинкиназы в лимфоцитах выше такового для 5’-нуклеотидазы, а также вследствие устойчивости препарата к действию аденозиндезаминазы, в клетке быстро накапливаются все три фосфорилированные формы 2-хлор-2’-дезоксиаденозина (в т.ч. 5’-трифосфат 2-хлор-2’-дезоксиаденозина).

При в/в введении T_1/2 составляет от 5.7 до 19.7 ч.

• волосатоклеточный лейкоз;
• хронический лимфолейкоз (прогрессирующие и резистентные к препаратам первой линии полихимиотерапии формы);
• неходжкинские лимфомы низкой и промежуточной степени злокачественности;
• рецидивирующий рассеянный склероз;
• хронический прогрессирующий рассеянный склероз.

Режим дозирования и продолжительность терапии устанавливают индивидуально, в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния.

Препарат вводят в/в капельно в дозе из расчета 0.09 мг/кг/сут. Применение препарата в более высоких дозах сопряжено с развитием токсических эффектов.

При волосатоклеточном лейкозе вводят непрерывно в течение 7 дней (24-часовая в/в инфузия), 1 курс введения.

При хроническом лимфолейкозе – в течение 5 дней (2-часовая в/в инфузия) от 1 до 6 курсов с интервалом от 28 до 48 дней; при неходжкинских лимфомах низкой и промежуточной степени злокачественности – в течение 5 дней (2-часовая в/в инфузия) от 1 до 6 курсов с интервалом 28 дней.

При рецидивно-ремиттирующей форме рассеянного склероза препарат вводят п/к однократно в дозе из расчета 0.07-0.09 мг/кг/сут в течение 5 дней, от 1 до 6 курсов с интервалом 28 дней; при хроническом прогрессирующем рассеянном склерозе – в/в капельно в дозе из расчета 0.09 мг/кг/сут с интервалом 28 дней.

При лечении рассеянного склероза рекомендуют использовать Лейкладин в сочетании с базисной симптоматической поддерживающей терапией.

Раствор, приготовленный при разбавлении солевыми растворами, стабилен в течение 24 ч.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны периферической нервной системы: периферические сенсорные невропатии.

Дерматологические реакции: шелушение кожи, зуд.

Прочие: снижение иммунитета, предрасположенность к инфекциям, вызванным Herpes simplex, Varicella zoster, Cytomegalovirus; в отдельных случаях – пневмониты.

Со стороны лабораторных показателей: умеренный и обратимый подъем уровней трансаминаз, ЩФ и билирубина.

Местные реакции: при повторных п/к введениях – умеренная болезненность в месте инъекций.

Большинство побочных эффектов носят преходящий характер и не требуют интенсивной терапии. Миелосупрессивный эффект, возникающий при применении в стандартных дозах, обратим.

• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• острые инфекционные заболевания;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к препарату.

Лечение следует проводить под тщательным клиническим и гематологическим контролем, который следует продолжать также в течение первых 4-8 недель после применения препарата, т.к. миелосупрессия может носить отсроченный характер.

Пациент должен быть предупрежден о токсичности препарата и недопустимости его применения без согласования с врачом.

С осторожностью применяют препарат после терапии цитотоксическими лекарственными средствами или после облучения.

С осторожностью назначают препарат пациентам с нарушениями функции печени и почек.

Во время второй фазы индукции ремиссии (особенно в случаях, когда ожидается лизис значительного числа клеток) должны быть приняты меры во избежание гиперурикемии и гиперурикозурии (риск возникновения острой почечной недостаточности). Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье; при необходимости - аллопуринол и щелочное питье.

При снижении числа лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям, выраженных нефро- и гепатотоксических проявлениях (в т.ч. анурия, олигурия, желтуха) препарат следует отменить.

Симптомы: необратимые нарушения со стороны ЦНС (пара- и тетрапарезы, параличи), нефротоксические эффекты, тяжелая миелосупрессия.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

При одновременном применении или при назначении непосредственно после терапии другими миелотоксичными препаратами возможно аддитивное угнетение функции костного мозга. В случае назначения Лейкладина в высоких (превышающих стандартные) дозах в сочетании с циклофосфамидом и лучевой терапией возрастает риск развития нейротоксических (необратимые пара- и тетрапарезы) и нефротоксичность (острая почечная недостаточность).

Комбинированное применение с аллопуринолом и антибиотиками усиливает вероятность развития кожной сыпи.

Не было отмечено неблагоприятного лекарственного взаимодействия при совместном применении Лейкладина с препаратами, применяющимися для симптоматической терапии при рассеянном склерозе (пентоксифиллин, циннаризин, пирацетам, ибупрофен, эуфиллин, баклофен, пиридоксин, тиамин).

Фармацевтическое взаимодействие

Для приготовления лекарственного инфузионного раствора не рекомендуется использовать 5% раствор декстрозы (глюкозы) в связи с усилением деградации Лейкладина.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 2° до 10°С.

БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ РУП, представительство, (Республика Беларусь)

220007 Минск, Фабрициуса ул. 30
Тел.: (375-17) 228-10-12
Тел./факс: (375-17) 220-37-16