A A A
Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

Инструкция по применению ЛЕЙКОВИР (LEUKOVIR)

  • Инструкция по применению Лейковир
  • Состав препарата Лейковир
  • Показания препарата Лейковир
  • Условия хранения препарата Лейковир
  • Срок годности препарата Лейковир
Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениПротивопоказан для детейC осторожностью применяется пожилыми пациентами
Активные вещества: рибавирин + кладрибин
Код ATX: Противомикробные препараты для системного применения (J) > Противовирусные препараты для системного применения (J05) > Противовирусные препараты прямого действия (J05A) > Противовирусные препараты для лечения ВИЧ инфекции (J05AP) > Ribavirin (J05AP01),   + больше кодов АТХ

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту таб., покр. кишечнорастворимой оболочкой, 1 мг+100 мг: 30 шт.
Рег. №: 18/10/2880 от 29.10.2018 - Действующее

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой белого цвета, двояковыпуклые.

1 таб.
кладрибин (лейкладин) 1 мг
рибавирин 100 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, сахар белый, повидон, магния стеарат, крахмал кукурузный.

Состав оболочки: сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, пропиленгликоль, титана диоксид, тальк.

30 шт. - флаконы пластиковые с крышками с контролем первого вскрытия (1) - коробки картонные.


Описание лекарственного препарата ЛЕЙКОВИР основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2019 году. Дата обновления: 13.11.2019 г.

Фармакологическое действие

Иммуномодулирующее и противовирусное действие лекарственного средства Лейковир обусловлено входящими в его состав активными компонентами - кладрибином и рибавирином. Данные вещества определяют фармакодинамические свойства препарата.

Кладрибин

Кладрибин (2-хлор-2'-дезоксиаденозин) является аналогом 2'-дезоксиаденозина, входящего в состав молекулы ДНК. Фосфорилирование кладрибина с образованием активного метаболита 5'-трифосфат-2-хлор-2'-дезоксиаденозина протекает преимущественно в лимфоцитах, которые характеризуются высоким уровнем активности дезоксицитидинкиназы и низким уровнем активности 5'-нуклеотидазы. Таким образом, обеспечивается специфическое действие кладрибина в отношении делящихся и неделящихся Т- и В-клеток.

Цитотоксическое действие кладрибина обусловлено прямыми и опосредованными эффектами в отношении синтеза ДНК и митохондриальной функции. В делящихся клетках активный метаболит влияет на синтез ДНК посредством ингибирования рибонуклеотидредуктазы и конкурирует с дезоксиаденозинтрифосфатом за включение в ДНК с помощью ДНК-полимераз. В неделящихся клетках кладрибин вызывает однонитевые разрывы ДНК путем активации специфической эндонуклеазы, быстрый расход никотинамидадениндинуклеотида (НАД+), истощение запасов АТФ и гибель клеток. Показано, что в цитозоле неделящихся клеток кладрибин может вызывать апоптоз по зависимому или независимому от каспаз пути посредством влияния на цитохром С и фактор инициации апоптоза.

В патогенезе рассеянного склероза (PC) ключевую роль играют различные типы иммунных клеток, включая аутореактивные Т- и В-клетки. Терапевтические эффекты кладрибина при PC могут объясняться его цитотоксичностью в отношении В- и Т-лимфоцитов, что прерывает каскад иммунных реакций, вовлеченных в патогенез PC.

В большинстве случаев лимфопения 3-4 степени наблюдается спустя 2 месяца после начала лечения кладрибином. Прием кладрибина внутрь приводит к быстрому снижению количества циркулирующих CD4+ и CD8+ Т-клеток, при этом эффект в отношении CD8+ Т-клеток менее выражен и восстановление их количества происходит быстрее, чем CD4+ Т-клеток, что приводит к временному снижению соотношения CD4/CD8. Кроме того, кладрибин снижает количество CD19+ В-клеток и CD16+/CD56+ натуральных киллеров (NK), которые также восстанавливаются быстрее, чем CD4+ Т-клетки.

Рибавирин

Рибавирин представляет собой синтетический аналог нуклеозидов, активных в условиях in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Механизм фармакологического действия рибавирина обусловлен его способностью ингибировать инозинмонофосфат-дегидрогеназу и полимеразную активность, а также иммуномодулирующими свойствами и влиянием на образование кэп-структуры вирусной РНК. При лечении PC терапевтические эффекты рибавирина в составе комбинации с лейкладином могут быть обусловлены его иммуносупрессивным действием в отношении Т-лимфоцитов, а также способностью угнетать пролиферацию и дифференциацию Т-клеток.

Фармакокинетика

Кладрибин

Фармакокинетика кладрибина изучена в условиях перорального и в/в введения пациентам с PC или со злокачественными заболеваниями, а также в условиях in vitro.

Всасывание

После приема внутрь кладрибин быстро абсорбируется. При введении 10 мг кладрибина значения Сmах и AUC находятся в пределах 22-29 нг/мл и 80-101 нг×ч/мл. При приеме кладрибина натощак медиана Тmах соответствует 0.5 ч (в пределах 0.5-1.5 ч). У пациентов, находящихся на диете с высоким содержанием жиров, абсорбция кладрибина замедляется (медиана Тmax 1.5 ч, в пределах 1-3 ч) и Сmах снижается на 29%, a AUC остается неизменным. Биодоступность кладрибина при введении в дозе 10 мг составляет около 40%.

Распределение

Кладрибин имеет большой Vd, свидетельствующий о его широком распределении в тканях и поглощении клетками. Vd кладрибина варьирует в диапазоне 480-490 л, связывание с белками плазмы составляет 20% и не зависит от концентрации кладрибина в плазме.

Перенос кладрибина через биологические мембраны облегчен за счет различных переносчиков (в т.ч. ENT1, CNT3 и BCRP). В in vitro исследованиях транспорт кладрибина не зависел значительно от переносчика Р-гликопротеина (P-gp), клинически значимых взаимодействий кладрибина с ингибиторами P-gp также не выявлено. Влияние индукции P-gp на биодоступность кладрибина не изучено.

Кладрибин обладает способностью проникать через ГЭБ (у онкобольных соотношение концентрации в цереброспинальной жидкости и концентрации в плазме составило около 0.25). В исследованиях in vitro показано незначительное поступление кладрибина в гепатоциты человека с помощью транспортных систем.

Большая часть кладрибина и/или его фосфорилированных метаболитов накапливается в лимфоцитах человека. В условиях in vitro соотношение их внутриклеточной и внеклеточной концентрации достигает значений 30-40 уже спустя 1 ч после экспозиции кладрибина.

Метаболизм

Метаболизм кладрибина изучен у пациентов с PC после однократного приема таблетки в дозе 10 мг и в/в введения 3 мг. В обоих случаях основным компонентом, определяемым в плазме и моче, являлось исходное действующее вещество. Метаболит 2-хлор-аденин является минорным и определяется в плазме и моче (после перорального введения в плазме только <3%), кроме того в них могут обнаруживаться следы других метаболитов. По данным in vitro исследований метаболизм кладрибина в печени незначительный.

В метаболизме кладрибина не участвуют изоферменты системы цитохрома Р450. Ингибирование ферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 или генетический полиморфизм (например, CYP2D6, CYP2C9 или CYP2C19) клинически незначимы при терапии кладрибином и не влияют на его фармакокинетику. Кладрибин не обладает свойствами индуктора ферментов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

После попадания в клетки-мишени кладрибин фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до 5'-монофосфата (дезоксигуанозинкиназой - в митохондриях), далее - до 5'-трифосфата-2-хлор-2'-дезоксиаденозина.

Выведение

Почечный клиренс кладрибина составляет 22.2 л/ч, внепочечный - 23.4 л/ч. Почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активную канальцевую секрецию кладрибина.

Внепочечная экскреция кладрибина (около 50%) включает незначительный метаболизм в печени, внутриклеточное распределение внутри клеток-мишеней (лимфоцитов) и последующее выведение активного метаболита из клетки в соответствии с жизненным циклом этих клеток.

Т1/2 составляет около 1 сут. После ежедневного введения не происходит кумуляции, поскольку Т1/2 составляет лишь небольшую часть AUC.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Нарушения функции почек. Фармакокинетика кладрибина у пациентов с PC с нарушениями функции почек не исследована. Почечный клиренс кладрибина зависит от клиренса креатинина (КК). Основываясь на данных изучения популяционной фармакокинетики у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушениями функции почек легкой степени, показано, что общий клиренс у пациентов с нарушениями функции почек легкой степени (КК - 60 мл/мин) снижается умеренно, что ведет к увеличению экспозиции на 25%.

Нарушения функции печени. Фармакокинетика кладрибина у пациентов с PC с нарушениями функции печени не исследована. Роль печеночной экскреции в фармакокинетике кладрибина незначительна.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика кладрибина у пациентов с PC пожилого возраста не исследована.

Педиатрическая популяция. Фармакокинетика кладрибина в педиатрической популяции не исследована.

Фармакокинетическое взаимодействие. При исследовании лекарственного взаимодействия у пациентов с PC показано, что одновременное введение пантопразола не влияет на биодоступность кладрибина при приеме внутрь.

Популяционная фармакокинетика. Популяционный анализ не выявил влияния возраста или пола на фармакокинетику кладрибина.

Рибавирин

Фармакокинетика рибавирина изучена при пероральном введении здоровым добровольцам.

Всасывание

Рибавирин быстро абсорбируется после приема внутрь разовой дозы (Tmax- 1.5 ч), после чего быстро распределяется в организме. Выведение рибавирина из организма происходит медленно (величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы соответствуют 0.05, 3.73 и 79 ч соответственно). Рибавирин всасывается практически полностью, лишь около 10% введенной дозы препарата выделяется с фекалиями. Абсолютная биодоступность рибавирина составляет 45-65%, что связано с пресистемным метаболизмом. При приеме рибавирина в диапазоне доз 200-1200 мг зависимость между дозой и AUCtf линейная.

Биодоступность рибавирина при применении однократной дозы внутрь повышается при одновременном приеме пищи с высоким содержанием жиров (AUCtf и Сmах увеличиваются на 70%), что может быть связано с замедленным кишечным транзитом рибавирина или измененным значением pH. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. В клиническом исследовании для достижения Cmax рибавирина в плазме пациентам рекомендовали принимать рибавирин одновременно с пищей.

Распределение

Vd соответствует приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается белками плазмы.

Перенос рибавирина вне плазмы изучен особенно детально для эритроцитов. Показано, что в основном транспорт происходит с участием равновесного нуклеозидного переносчика типа es. Этот переносчик присутствует практически во всех типах клеток и может быть основным фактором, влияющим на распределение рибавирина. Соотношение концентраций рибавирина в цельной крови и плазме составляет приблизительно 60:

  • 1, высокая концентрация рибавирина в цельной крови обусловлена накоплением рибавирина в эритроцитах.

Концентрация рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше по сравнению с сывороткой крови. Однако системная экспозиция рибавирина у женщины-партнерши после полового акта с пациентом, принимающим рибавирин, была намного ниже терапевтической концентрации рибавирина в плазме крови.

Метаболизм

Метаболизм рибавирина осуществляется двумя путями:

  • обратимым фосфорилированием и гидролитическими реакциями, включающими дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксидного метаболита. Рибавирин при однократном приеме имеет высокую индивидуальную вариабельность фармакокинетических параметров.

Выведение

Рибавирин и его метаболиты (триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота) выводятся из организма почками. При многократном приеме рибавирин накапливается в больших количествах в плазме крови: соотношение AUC12ч при многократном и однократном приеме равно 6:

  • 1. При приеме внутрь (600 мг 2 раза/сут) Css рибавирина в плазме достигается к концу 4 недели и составляет примерно 2200 нг/мл. После прекращения приема Т1/2 рибавирина составляет около 298 ч, что может отражать его замедленное выведение из неплазменных компартментов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина после приема однократной дозы в сравнении с контрольной группой (КК >90 мл/мин) изменяется (увеличиваются AUCtf и Сmах). При ССr 10-30 мл/мин значение AUCtf выше в среднем в 3 раза, при КК 30-50 мл/мин - в 2 раза в сравнении с контролем, что может быть обусловлено снижением истинного клиренса у данных пациентов. При гемодиализе концентрация рибавирина в плазме существенно не изменяется.

Нарушения функции печени. Фармакокинетика рибавирина при приеме однократной дозы пациентами с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев.

Пациенты пожилого возраста. В популяционных фармакокинетических исследованиях возраст не был ключевым фактором, влияющим на фармакокинетику рибавирина; основным фактором, определяющим фармакокинетику рибавирина, являлась функция почек.

Педиатрическая популяция. Фармакокинетические параметры рибавирина у детей в возрасте 3-18 лет схожи с таковыми у взрослых.

Популяционная фармакокинетика. При анализе фармакокинетики рибавирина в популяции показано, что у мужчин клиренс на 20% выше, чем у женщин, и повышается при увеличении массы тела и снижается в возрасте старше 40 лет. Эти данные имеют ограниченную клиническую значимость из-за значительной вариабельности.

Лейковир

Модельные сравнительные исследования фармакокинетики кладрибина и рибавирина в составе препарата Лейковир, а также в составе фармацевтической композиции для п/к введения показали следующее. При использовании внутрь кладрибин характеризуется более длинным периодом полуабсорбции, чем при парентеральном введении. При этом Сmах составил 6.0 мкг/мл, а значения AUC и Vss найдены равными 30.7 мкгхч/мл и 9.93 л/кг соответственно. Т1/2 кладрибина соответствовал 0.62 ч, Cl - 4.89 мл/ч и среднее время удержания (MRT) - 2.03 ч. Биодоступность кладрибина, рассчитанная по величине AUC, составляет 70%.

Абсорбция рибавирина при введении внутрь протекала медленнее, чем при п/к введении, значение Сmax составило 75.5 мкг/мл. Величины Vd и Vss в условиях перорального применения найдены равными 1.3 л/кг и 1.64 л/кг соответственно, и были сопоставимы с таковыми при парентеральном введении. Экспозиция (AUC) рибавирина, вводимого в составе таблеток, была в 2.5 раза меньше, чем при применении фармацевтической композиции для п/к введения. Выведение рибавирина происходило быстрее при пероральном использовании препарата (Cl - 0.30 мл/ч, Т1/2 - 3.25 ч, MRT- 5.45 ч). Биодоступность рибавирина составила 40%.

Показания к применению

  • рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз;
  • вторично-прогрессирующий рассеянный склероз.
Реклама

Режим дозирования

Лейковир принимают одновременно с приемом пищи. Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывать, не измельчать, не ломать), запивая водой.

Интервал между приемом препарата Лейковир и других лекарственных средств, принимаемых внутрь, должен быть не менее 3 ч.

Доза и продолжительность лечения устанавливаются врачом индивидуально в зависимости от массы тела пациента и особенностей течения заболевания.

Рекомендованная курсовая доза препарата Лейковир, выраженная в миллиграммах суммарного содержания действующих веществ в таблетке (101 мг) на 1 кг массы тела, при рецидивирующе-ремиттирующей форме PC составляет 44.2 мг/кг, при вторично-прогрессирующей форме PC - 88.4 мг/кг.

Лейковир принимают внутрь ежедневно на протяжении 7 дней с последующим перерывом в течение 28 дней (35-дневный терапевтический курс). Опыт проведения терапии препаратом Лейковир в объеме более 4 курсов отсутствует.

Перед началом очередного курса лечения препаратом Лейковир следует провести клинический анализ крови. Не следует применять Лейковир, если количество лимфоцитов отклоняется от нормальных значений, количество лейкоцитов <3.2×109/л и/или уровень гемоглобина <100 г/л.

Расчет индивидуальной дозы. Количество таблеток, принимаемых в течение 7-дневного курса терапии, определяют с учетом рекомендованной курсовой дозы препарата. Курсовую дозу препарата необходимо рассчитывать на основании фактической массы тела пациента перед началом каждого курса. Пример расчета индивидуальной курсовой дозы препарата для пациентов со средней массой тела (70 кг) представлен в таблице ниже.

Общая курсовая доза, мг действующих веществ на 1 кг массы тела Общая курсовая доза, мг (с учетом массы тела 70 кг) Количество таблеток, необходимое для проведения 1 курса (округленное до целого значения)
44.2 3094.0 31
88.4 6188.0 61

Рассчитанное количество таблеток равномерно распределяют по суткам цикла, в случае невозможности равномерного распределения по суткам в первые дни пациенты получают на одну таблетку больше, чем в остальные дни курса. Кратность приема препарата - 2-4 раза/сут.

Пример распределения приема курсовой дозы препарата Лейковир в течение 7 дней терапии приведен ниже в таблице.

Количество таблеток, необходимое для проведения 1 курса Количество таблеток в дни 1-7 каждого курса
День 1 День 2 День 3 День 4 День 5 День 6 День 7
31 5 5 5 4 4 4 4
61 10 10 10 10 10 9 9

В случае пропуска очередной дозы ее следует принять как можно скорее. Пропущенную дозу не следует принимать вместе с очередоной дозой на следующий день.

Опыт применения препарата у пациентов пожилого возраста отсутствует (в клинические исследования не включали больных в возрасте старше 50 лет). Поскольку в пожилом возрасте выше вероятность нарушения функции почек и печени, как правило, имеются сопутствующие заболевания и необходимость в иной медикаментозной терапии, Лейковир следует с осторожностью применять у пациентов данной возрастной группы и до его назначения необходимо оценить функцию печени и почек.

Безопасность и эффективность применения препарата Лейковир у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены. Лейковир противопоказано назначать пациентам детского и подросткового возраста.

Отсутствуют данные об опыте применения препарата у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция начальной дозы препарата у пациентов с нарушением почек легкой степени (КК - 60-89 мл/мин) не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (КК <60 мл/мин) применение препарата противопоказано.

Нет данных относительно применения препарата у пациентов с нарушением функции печени. Лейковир не следует использовать у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени (>6 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Побочные действия

Нежелательные явления, зарегистрированные на фоне приема препарата Лейковир в ходе клинических испытаний, приведены ниже согласно частоте встречаемости:

  • очень часто (≥1/10);
  • часто (от ≥1/100 до <1/10);
  • нечасто (от ≥1/1000 до <1/100);
  • редко (от ≥1/10 000 до <1/1000);
  • очень редко (от ≥1/100 000 до <1/10 000);
  • частота неизвестна (оценить по имеющимся данным невозможно).

Инфекции и инвазии:

  • часто - инфекции (в т.ч. герпес).

Со стороны системы кроветворения:

  • очень часто - лейкопения;
  • часто - лимфоцитоз, нейтропения.

Нарушения психики:

  • часто - нарушение памяти.

Со стороны нервной системы:

  • часто - нарушение чувствительности, судороги, потеря сознания, дисбазия, сонливость, головная боль.

Со стороны органа зрения:

  • часто - глазодвигательные расстройства.

Со стороны дыхательной системы:

  • часто - острые респираторные заболевания, тонзиллит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

  • часто - аритмия.

Со стороны пищеварительной системы:

  • часто - тошнота, рвота, запор, абдоминальная боль.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

  • часто - повышение активности АСТ или АЛТ, гипербилирубинемия.

Со стороны мочевыделительной системы:

  • часто - нарушение мочеиспускания, повышение уровня креатинина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

  • часто - зуд.

Со стороны костно-мышечной системы:

  • часто - неловкость движений, скованность мышц, повышение утомляемости конечностей, судороги, парестезия, боль в спине.

Прочие:

  • часто - повышенная утомляемость, гипертермическая реакция.

Со стороны лабораторных и инструментальных данных:

  • повышение активности ЛДГ, ЩФ, повышение СОЭ.

Дополнительная информация по безопасности

При приеме препарата Лейковир возможен риск развития нежелательных реакций, ранее зарегистрированных при клиническом использовании одного из его компонентов (рибавирин, кладрибин).

Кладрибин

Нежелательные реакции, приведенные в текущем подразделе, зарегистрированы в ходе клинических испытаний у пациентов с PC, принимавших кладрибин внутрь в качестве монотерапии. Наиболее частыми клинически значимыми нежелательными реакциями на фоне приема кладрибина являются лимфопения и инфекции, вызванные Herpes zoster. При этом частота последних была выше при лимфопении 3-4 степени (от <500 до 200 клеток/мм3 или <200 клеток/мм3).

Инфекции и инвазии:

  • часто - лабиальный герпес, опоясывающий герпес;
  • очень редко - туберкулез.

Со стороны системы кроветворения:

  • очень часто - лимфопения;
  • часто - снижение количества нейтрофилов.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

  • часто - сыпь, алопеция.

Рибавирин

Нежелательные реакции, приведенные в текущем подразделе, зарегистрированы у пациентов, получавших рибавирин в комбинации с пегилированным интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Причинно-следственная связь данных реакций с приемом рибавирина не установлена.

Инфекции и инвазии:

  • очень часто - вирусные инфекции, фарингит;
  • часто - бактериальные инфекции (включая сепсис), грибковые инфекции, грипп, инфекции дыхательных путей, бронхит, инфекции, вызванные вирусом Herpes simplex, синусит, средний отит, ринит, инфекции мочевыводящих путей;
  • нечасто - инфекции нижних дыхательных путей;
  • редко - пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования:

  • часто - неуточненные новообразования.

Со стороны системы кроветворения:

  • очень часто - анемия, нейтропения;
  • часто - гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения;
  • очень редко - апластическая анемия;
  • частота неизвестна - истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы:

  • нечасто - гиперчувствительность;
  • редко - саркоидоз, ревматоидный артрит (впервые возникший или ухудшение состояния);
  • частота неизвестна - синдром Фогта-Коянаги-Харада, системная красная волчанка, васкулит, реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию.

Со стороны эндокринной системы:

  • часто - гипотиреоз, гипертиреоз.

Метаболические расстройства:

  • очень часто - анорексия;
  • часто - гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита;
  • нечасто - сахарный диабет, гипертриглицеридемия.

Нарушения психики:

  • очень часто - депрессия, тревожность, эмоциональная лабильность, бессонница;
  • часто - суицидальные мысли, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, гнев, смена настроения, патологическое поведение, нервозность, нарушения сна, снижение либидо, апатия, тревожные сновидения, плаксивость;
  • нечасто - суицидальные попытки, паническая атака, галлюцинации;
  • редко - биполярное расстройство;
  • очень редко - суицид;
  • частота неизвестна - гомицидальные мысли, мания, изменение психического статуса.

Со стороны нервной системы:

  • очень часто - головная боль, головокружение, сухость во рту, нарушение концентрации внимания;
  • часто - амнезия, ухудшение памяти, обморок, мигрень, атаксия, парестезии, дисфония, потеря вкусовой чувствительности, гипестезия, гиперстезия, гипертонус, сонливость, нарушение внимания, тремор, извращение вкуса;
  • нечасто - невропатия, периферическая невропатия;
  • редко - судороги;
  • очень редко - кровоизлияние в мозг, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия, полиневропатия;
  • частота неизвестна - паралич лицевого нерва, мононевропатии.

Со стороны органа зрения:

  • часто - нарушения зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, искажение зрительного восприятия, патология слезных желез, сухость глаз;
  • редко - кровоизлияния в сетчатку, ретинопатии (включая отек желтого пятна), тромбоз артерий сетчатки, тромбоз вен сетчатки, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, снижение остроты зрения или выпадение полей зрения, экссудат в сетчатке.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

  • часто - вертиго, нарушение или потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

  • часто - ощущение сердцебиения, тахикардия, гипотензия, гипертензия, "приливы";
  • нечасто - инфаркт миокарда;
  • редко - кардиомиопатия, аритмия, васкулит;
  • очень редко - ишемия сердца, ишемия периферических тканей;
  • частота неизвестна - перикардиальный выпот, перикардит.

Со стороны дыхательной системы:

  • очень часто - одышка, кашель;
  • часто - носовое кровотечение, респираторные нарушения, заложенность пазух носа, отек слизистой оболочки носа, ринорея, увеличение секреции слизистой оболочки верхних дыхательных путей, боль в горле, непродуктивный кашель;
  • очень редко - легочные инфильтраты, пневмонит, интерстициальный пневмонит.

Со стороны ЖКТ:

  • очень часто - диарея, рвота, тошнота, боль в животе;
  • часто - язвенный стоматит, стоматит, язвы в ротовой полости, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, рефлюкс-эзофагит, глоссит, хейлит, вздутие живота, кровоточивость десен, гингивит, диарея, поражения зубов, запор, метеоризм;
  • нечасто - панкреатит, боль в полости рта;
  • редко - ишемический колит;
  • очень редко - язвенный колит;
  • частота неизвестна - нарушения со стороны периодонта, заболевания зубов, пигментация языка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

  • часто - гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия;
  • очень редко - гепатотоксичность (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

  • очень часто - алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь;
  • часто - псориаз, усугубление псориаза, экзема, фоточувствительность, макуло-папулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункулез, эритема, крапивница, нарушения со стороны кожи, гематома, повышенная потливость, нарушение структуры волос, нарушения со стороны ногтей;
  • редко - саркоидоз кожи;
  • очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы:

  • очень часто - артралгия, миалгия, боли в мышцах и костях;
  • часто - артрит, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечностях;
  • нечасто - боль в костях, мышечная слабость;
  • редко - рабдомиолиз, миозит.

Со стороны мочевыделительной системы:

  • часто - частое мочеиспускание, полиурия, изменение значений показателей в анализе мочи;
  • редко - нарушение функции почек, почечная недостаточность;
  • очень редко - нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы:

  • часто (женщины) - аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в молочных железах, дисфункция яичников, заболевания влагалища;
  • часто (мужчины) - импотенция, простатит, эректильная дисфункция, нарушения половой функции (неспецифические).

Прочие:

  • очень часто - повышенная утомляемость, озноб, лихорадка, гриппоподобный синдром, астения, раздражительность;
  • часто - боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, нарушение ощущений, жажда;
  • нечасто - отек лица.

Со стороны лабораторных и инструментальных данных:

  • очень часто - снижение массы тела;
  • часто - сердечный шум.

Противопоказания к применению

  • гиперчувствительность к кладрибину и рибавирину;
  • ВИЧ-инфекция, хронические активные инфекции (туберкулез, гепатит);
  • злокачественные новообразования;
  • почечная недостаточность средней или тяжелой степени (КК <60 мл/мин);
  • умеренные или тяжелые нарушения функции печени (>6 баллов по шкале Чайлд-Пью), в т.ч. декомпенсированный цирроз;
  • выраженное угнетение функции костного мозга;
  • тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы в течение 6 месяцев, предшествующих лечению;
  • гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия);
  • беременность;
  • период кормления грудью;
  • детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

Лейковир противопоказано применять у иммунокомпрометированных пациентов, получавших иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

С учетом клинического опыта применения других препаратов, ингибирующих синтез ДНК, использование препарата Лейковир в период беременности может сопровождаться развитием врожденных аномалий. Кроме того, в доклинических исследованиях продемонстрирована репродуктивная токсичность кладрибина, а также тератогенность и генотоксичность рибавирина. Лейковир противопоказано использовать в период беременности.

Грудное вскармливание

Данные о способности кладрибина и рибавирина проникать в грудное молоко у женщин отсутствуют. Вместе с тем, ввиду возможного развития серьезных нежелательных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, кормление грудью противопоказано в период терапии препаратом Лейковир и в течение 1 недели после ее прекращения.

Контрацепция

Перед началом лечения препаратом Лейковир женщины, способные к деторождению, и мужчины, способные зачать ребенка, должны быть информированы о возможности серьезного риска для плода и необходимости использования эффективных методов контрацепции. У пациенток, способных к деторождению, следует до лечения препаратом Лейковир исключить беременность и рекомендовать применение эффективных мер для предотвращения ее наступления в течение всего периода терапии препаратом Лейковир и не менее 7 месяцев после ее завершения. Женщины, принимающие гормональные контрацептивы системного действия, должны использовать дополнительно барьерные методы контрацепции в период лечения препаратом Лейковир и не менее 4 недель после его прекращения. В период лечения препаратом Лейковир у пациенток следует ежемесячно проводить тест на беременность. При наступлении беременности во время терапии препаратом Лейковир следует прекратить его применение.

Поскольку кладрибин влияет на синтез ДНК, а рибавирин обладает тератогенным потенциалом и генотоксичен, при приеме препарата Лейковир возможны нежелательные эффекты на гаметогенез. Мужчины должны предпринимать меры предосторожности для предотвращения наступления беременности у полового партнера в течение всего периода терапии препаратом Лейковир и не менее 7 месяцев после ее завершения. В этот период необходимо ежемесячно проводить тест на беременность у женщин, являющихся половым партнером мужчин, принимающих Лейковир. В период беременности полового партнера мужчинам следует использовать презерватив с целью минимизации влияния препарата на организм партнера.

Фертильность

В доклинических исследованиях кладрибин не влиял на фертильность и репродуктивную функцию у потомства мышей, но оказывал влияние на тестикулярную функцию у мышей и обезьян, тогда как рибавирин обладал тератогенным и/или эмбриотоксическим потенциалом, а также генотоксичностью. Кладрибин и рибавирин могут влиять на гаметогенез.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение препарата при умеренных или тяжелых нарушениях функции печени (>6 баллов по шкале Чайлд-Пью), в т.ч. декомпенсированном циррозе.

Применение при нарушениях функции почек

Коррекция начальной дозы препарата у пациентов с нарушением почек легкой степени (КК - 60-89 мл/мин) не требуется. Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности средней или тяжелой степени (КК <60 мл/мин).

Применение у пожилых пациентов

Поскольку в пожилом возрасте выше вероятность нарушения функции почек и печени, как правило, имеются сопутствующие заболевания и необходимость в иной медикаментозной терапии, Лейковир следует с осторожностью применять у пациентов данной возрастной группы и до его назначения необходимо оценить функцию печени и почек.

Применение у детей

Противопоказано применение в детском возрасте (отсутствуют данные по эффективности и безопасности).

Особые указания

Гематологическая токсичность. Гемолиз

Кладрибин может вызывать дозозависимую лимфопению и обладает способностью снижать количество нейтрофилов, эритроцитов, тромбоцитов, а также уровень гемоглобина и гематокрит. Риск гематологической токсичности повышен при предшествующем или одновременном применении препарата Лейковир со средствами, влияющими на гематологический профиль.

Гематологические показатели, включая количество лимфоцитов, оценивают перед началом каждого курса терапии препаратом Лейковир, при необходимости - чаще. На основании полученных данных принимают решение о проведении терапии.

В свою очередь прием рибавирина может быть связан с развитием анемии, которая может вызывать усиление сердечной деятельности и/или обострение симптомов коронарного заболевания. В связи с этим терапию препаратом Лейковир допускается проводить у пациентов с заболеваниями сердца только после соответствующего обследования. Во время лечения такие пациенты требуют особого наблюдения. В случае какого-либо ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы лечение препаратом Лейковир следует прекратить.

Имеются данные о развитии панцитопении и миелосупрессии в период 3-7 недель после совместного использования рибавирина, пегинтерферона и азатиоприна. Миелотоксичность была обратимой и полностью нивелировалась в течение 4-6 недель после отмены рибавирина и азатиоприна и не возобновлялась после повторного использования монотерапии рибавирином.

Сердечно-сосудистые заболевания

Пациентов с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда в анамнезе и/или предшествующей или текущей аритмией следует тщательно наблюдать. У пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе рекомендуется проведение ЭКГ до начала терапии и во время лечения. Аритмии сердца (в первую очередь суправентрикулярные) обычно поддаются коррекции при стандартной терапии, но может возникнуть необходимость в прекращении лечения препаратом Лейковир.

Инфекции

Кладрибин может вызывать ослабление иммунной защиты организма и повышение вероятности развития инфекционных заболеваний. Возможна активация латентных инфекций, включая туберкулез или гепатит. Перед началом терапии препаратом Лейковир следует исключить ВИЧ-инфекцию, активные формы туберкулеза и гепатит В и С. При выявлении активных форм туберкулеза и гепатитов В и С начало терапии препаратом Лейковир следует отложить. Отсрочка начала терапии требуется также при других острых инфекционных заболеваниях, при этом не следует начинать или возобновлять прием препарата до полного выздоровления.

Особое внимание следует уделять наблюдению за состоянием пациентов с вирусом Varicella Zoster (вирус герпеса 3 типа) в анамнезе. При отсутствии антител до начала терапии препаратом Лейковир показана вакцинация, при этом препарат следует применять не ранее чем через 4-6 недель после вакцинации.

На фоне применения кладрибина повышен риск инфекций, вызванных Herpes zoster. В случае снижения количества лимфоцитов <200 клеток/мм3 необходимо с профилактической целью назначить противогерпетическое лечение при лимфопении 4 степени. Пациентов с количеством лимфоцитов <500 клеток/мм3 следует тщательно наблюдать для своевременного выявления признаков и симптомов инфекций, включая Herpes zoster. В случае выявления инфекционных осложнений при наличии клинических показаний следует начать проведение соответствующей терапии. Следует рассмотреть вопрос о приостановке или отмене терапии препаратом Лейковир до разрешения инфекции.

В отдельных случаях при терапии кладрибином у пациентов с волосатоклеточным лейкозом отмечены случаи прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, поэтому перед назначением препарата Лейковир следует провести МРТ.

Гиперчувствительность немедленного типа

При реакциях гиперчувствительности немедленного типа (например, при крапивнице, ангионевротическом отеке, бронхоспазме, анафилаксии) следует незамедлительно прекратить терапию препаратом Лейковир и назначить соответствующее лечение. Преходящая кожная сыпь не требует прекращения лечения.

Злокачественные новообразования

На фоне применения кладрибина отмечены случаи возникновения злокачественных новообразований. Лейковир противопоказан у пациентов с рассеянным склерозом с активными злокачественными новообразованиями. В каждом отдельном случае следует проводить оценку соотношения польза-риск у пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе. У пациентов, получающих терапию препаратом Лейковир, следует выполнять стандартные скрининговые исследования для своевременного выявления онкозаболеваний.

Тератогенность

Перед началом терапии препаратом Лейковир следует информировать пациентов (вне зависимости от половой принадлежности) о тератогенном риске одного из компонентов препарата (рибавирина), необходимости эффективной контрацепции, рисках в случае наступления беременности.

Контрацепция

Перед началом терапии препаратом Лейковир женщин и мужчин репродуктивного возраста следует проинформировать о серьезном риске для плода и необходимости использования эффективных методов контрацепции.

Во время лечения препаратом Лейковир и не менее 7 месяцев после приема последней дозы препарата женщины, способные к деторождению, должны избегать зачатия детей с помощью эффективных методов контрацепции, а мужчины - предпринимать меры предосторожности для предотвращения наступления беременности у полового партнера.

Гемотрансфузии

При необходимости проведения гемотрансфузий во время или после терапии препаратом Лейковир следует использовать только облученные компоненты крови для предотвращения реакции "трансплантат против хозяина". Перед проведением указанных процедур рекомендована консультация гематолога.

Переход на лечение препаратом Лейковир или на другой вид терапии после использования препарата Лейковир

У пациентов, получавших иммуномодулирующую или иммуносупрессивную терапию, необходимо оценить ее влияние на состояние пациента и ее продолжительность до начала приема препарата Лейковир. Следует принимать во внимание аддитивный потенциал в отношении влияния на иммунную систему при приеме таких препаратов после лечения препаратом Лейковир.

При переходе на лечение препаратом Лейковир после начальной терапии рассеянного склероза другими средствами до приема первой дозы следует провести МРТ.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушением функции почек может изменяться фармакокинетика рибавирина, поэтому до начала лечения препаратом Лейковир рекомендуется оценить функцию почек. При почечной недостаточности средней или тяжелой степени (КК <60 мл/мин) применение препарата Лейковир противопоказано.

Нарушения функции печени

С учетом отсутствия опыта применения препарата при нарушениях функции печени не следует использовать Лейковир у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени (>6 баллов по шкале Чайлд-Пью). Пациентов с нарушениями функции печени легкой степени необходимо тщательно наблюдать во время терапии препаратом Лейковир.

Лабораторные исследования

Пациентов необходимо обследовать для выявления признаков токсичности, которые могут потребовать отсрочки начала следующего курса или прекращения терапии.

Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, биохимический анализ крови, включая анализ электролитов, определение содержания креатинина и мочевой кислоты в сыворотке, функциональные пробы печени, а также тест на беременность) следует проводить у всех пациентов перед каждым курсом терапии и далее - регулярно по мере необходимости. Не следует принимать Лейковир, если количество лимфоцитов отклоняется от нормальных значений, количество лейкоцитов <3.2×109/л и/или уровень гемоглобина <100 г/л.

Непереносимость фруктозы

Лейковир содержит сахарозу, поэтому препарат противопоказано применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

Непереносимость лактозы

Лейковир содержит лактозу, поэтому пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать данный препарат.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Лейковир не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов. При повышенной утомляемости, бессоннице или спутанности сознания не следует заниматься этими видами деятельности.

Передозировка

Не зарегистрировано ни одного случая передозировки препаратом Лейковир. Тем не менее, при передозировке препаратом Лейковир возможно развитие лимфопении.

Лечение:

  • при передозировке следует прекратить терапию препаратом Лейковир, тщательно наблюдать за состоянием пациента, контролировать гематологические показатели и при необходимости назначить поддерживающее лечение. Специфический антидот при передозировке препарата Лейковир не известен.

Лекарственное взаимодействие

Целенаправленные клинические исследования взаимодействия препарата Лейковир с другими лекарственными средствами не проводились. Не допускается одновременное применение препарата Лейковир с другими средствами базисной терапии PC (глюкокортикоиды, метотрексат, глатирамера ацетат, интерфероны, цитокины) в виду отсутствия клинических данных об их взаимодействии.

Иммунодепрессанты. Лейковир противопоказан у иммунокомпрометированных пациентов, получавших иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию (например, метотрексат, циклофосфамид, циклоспорин, азатиоприн) или длительное лечение кортикостероидными средствами незадолго до планируемого лечения препаратом Лейковир, из-за риска аддитивных эффектов в отношении иммунной системы. Допускается краткосрочное применение системных кортикостероидных препаратов перед терапией препаратом Лейковир.

Другие болезнь-модифицирующие препараты. При использовании кладрибина с интерфероном β повышен риск развития лимфопении. Эффективность и безопасность применения препарата Лейковир в комбинации с другими препаратами для лечения рассеянного склероза не изучалась, поэтому не рекомендовано их одновременное использование.

Препараты с гематотоксическим действием. С учетом способности кладрибина снижать количество лимфоцитов предшествующее или совместное использование препарата Лейковир с другими лекарственными средствами, влияющими на гематологический профиль (например, карбамазепин), может сопровождаться аддитивными гематотоксическими эффектами. В таких случаях необходимо тщательно контролировать гематологические показатели.

Живые или живые аттенуированные вакцины. Принимая во внимание риск острой вакцинальной инфекции, терапию препаратом Лейковир следует начинать не ранее чем через 4-6 недель после вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами. Кроме того, необходимо избегать вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами во время лечения препаратом Лейковир и после его прекращения до тех пор, пока полностью не нормализуется количество лейкоцитов.

Ингибиторы переносчиков ENT1, CNT3 и BCRP. Принимая во внимание уровень абсорбции кладрибина, представляется возможным клинически значимое взаимодействие с белком устойчивости рака молочной железы (BCRP или ABCG2). Ингибирование BCRP в ЖКТ (например, с помощью элтромбопага) может повышать биодоступность и системную экспозицию кладрибина при пероральном приеме.

In vitro исследования показали, что кладрибин является субстратом равновесного (ENT1) и концентрационного (CNT3) нуклеозидных переносчиков, поэтому ингибиторы переносчиков ENT1 и CNT3 (например, дилазеп, нифедипин, нимодипин, цилостазол, сулиндак и резерпин) теоретически могут влиять на биодоступность, внутриклеточное распределение и почечную элиминацию кладрибина. Несмотря на то, что клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, в дни приема препарата Лейковир рекомендуется избегать одновременного применения с ингибиторами переносчиков ENT1, CNT3 и BCRP. При необходимости следует отдавать предпочтение альтернативным препаратам, у которых способность ингибировать переносчики ENT1, CNT3 и BCRP отсутствует или минимальна. Если это невозможно, необходимо снизить дозу препарата, содержащего эти компоненты, до минимально допустимой, принимать их в разное время и тщательно контролировать состояние пациента.

Индукторы переносчиков BCRP и P-gp. Эффекты индукторов переносчиков BCRP и P-gp на биодоступность и распределение кладрибина не изучены. Вместе с тем, возможно снижение экспозиции кладрибина при одновременном использовании препарата Лейковир с индукторами переносчиков BCRP (кортикостероидные препараты и другие) и P-gp (рифампицин, зверобой и другие).

Гормональные контрацептивы. В настоящее время неизвестно, может ли кладрибин снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому пациентки, которые их принимают, должны использовать дополнительно барьерные методы контрацепции в период лечения препаратом Лейковир и не менее 4 недель после приема последней дозы препарата.

Ингибиторы и индукторы изоферментов системы цитохрома Р450. В in vitro исследованиях с использованием микросом печени человека и крыс показано, что рибавирин не метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP). Рибавирин не является ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450, поэтому его взаимодействие с ингибиторами или индукторами цитохрома Р450 маловероятно.

Азатиоприн. Рибавирин обладает способностью ингибировать инозинмонофосфат-дегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприна и приводить к накоплению 6-метилтиоинозина монофосфата (6-МТИМФ), который обусловливает миелотоксичность при применении азатиоприна, поэтому следует избегать одновременного использования препарата Лейковир и азатиоприна. При необходимости использования данной комбинации в отдельных случаях рекомендован тщательный гематологический контроль, при выявлении признаков миелотоксичности следует незамедлительно прекратить прием препарата.

Интерферон альфа-2b. При многократном совместном применении не выявлено фармакокинетического взаимодействия между рибавирином и интерфероном альфа-2b и пегинтерфероном альфа-2b. Опыт применения препарата Лейковир с данными препаратами отсутствует.

Антациды. Биодоступность рибавирина может снижаться при совместном применении антацидных препаратов, содержащих соединения магния и алюминия или симетикон. Данное взаимодействие представляется клинически незначимым.

Аналоги нуклеозидов. Применение нуклеозидных аналогов - в монотерапии или в комбинации с другими нуклеозидами - может приводить к развитию лактат-ацидоза. В условиях in vitro рибавирин повышает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может потенцировать риск развития лактат-ацидоза, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидов (например, диданозином, абакавиром). Одновременное применение рибавирина и зидовудина может сопровождаться высоким риском развития анемии. Не рекомендовано совместное применение препарата Лейковир и диданозина.

Доказательств взаимодействия рибавирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транcкриптазы или ингибиторами протеаз не имеется.

Возможность лекарственного или иного вида взаимодействия с рибавирином может сохраняться до 2 месяцев (5×Т1/2 рибавирина) после прекращения применения.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия хранения препарата

Препарат следует хранить в защищенном от света и влаги, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Срок годности препарата

Срок годности - 3 года.

Контакты для обращений


Институт биоорганической химии НАН Беларуси ГНУ, представительство, (Республика Беларусь)

220141 Минск, ул. Академика В.Ф. Купревича, д. 5, корп. 2
Тел./факс: (375-17) 369-30-49
E-mail: info@iboch.by
http://iboch.bas-net.by

Все аналоги
Другие препараты этого производителя
КЛОФАРАБИН (ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ НАН БЕЛАРУСИ, ГНУ, Республика Беларусь)
БЕМИТОН (ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ НАН БЕЛАРУСИ, ГНУ, Республика Беларусь)
АЛЬГИНОМАКС (ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ НАН БЕЛАРУСИ, ГНУ, Республика Беларусь)
АЗАЦИТИДИН (ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ НАН БЕЛАРУСИ, ГНУ, Республика Беларусь)
ЛЕЙКЛАДИН (ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ НАН БЕЛАРУСИ, ГНУ, Республика Беларусь)
ФЛУДАРАБЕЛ (ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ НАН БЕЛАРУСИ, ГНУ, Республика Беларусь)
ДЕЦИТАБИН (ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ НАН БЕЛАРУСИ, ГНУ, Республика Беларусь)
БОРТЕЗОМИБ (ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ НАН БЕЛАРУСИ, ГНУ, Республика Беларусь)
ПЕМЕТРЕКСЕД (ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ НАН БЕЛАРУСИ, ГНУ, Республика Беларусь)
КАРБОПЛАТИН (ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ НАН БЕЛАРУСИ, ГНУ, Республика Беларусь)