A A A
Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

Инструкция по применению ЛИПОБОН® (LIPOBON®)

  • Инструкция по применению Липобон®
  • Состав препарата Липобон®
  • Показания препарата Липобон®
  • Условия хранения препарата Липобон®
  • Срок годности препарата Липобон®
Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюВозможно применение при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениВозможно применение пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: EGIS Pharmaceuticals, PLC (Венгрия)
Представительство: ЭГИС ЗАО
Активное вещество: эзетимиб
Код ATX: Сердечно-сосудистая система (C) > Гиполипидемические препараты (C10) > Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические препараты (C10A) > Прочие гиполипидемические препараты (C10AX) > Ezetimibe (C10AX09)
Клинико-фармакологическая группа: Гиполипидемический препарат

Форма выпуска, состав и упаковка


ЛИПОБОН
Препарат отпускается по рецепту таб. 10 мг: 30, 60 или 90 шт.
Рег. №: 10751/19 от 08.10.2019 - Действующее

Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоские, с фаской, с гравировкой в виде стилизованной буквы "Е" на одной стороне и номера "612" на другой стороне, без или почти без запаха.

1 таб.
эзетимиб 10 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, повидон К-25, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ЛИПОБОН® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2020 году. Дата обновления: 16.02.2020 г.

Фармакологическое действие

Фармакотерапевтическая группа: Другие гиполипидемические средства.

Механизм действия
Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических лекарственных средств, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина и некоторых растительных стеролов (фитостеролов) в кишечнике. Эзетимиб эффективен при пероральном приеме, механизм его действия отличается от механизма действия других классов гиполипидемических соединений (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (ионообменных смол), производных фиброевой кислоты и растительных стенолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов, протеин 1, подобный протеину Ниманна-Пика С1 (Niemann-Pick C1-Like 1, NPC1L1), участвующий во всасывании холестерина и фитостеролов в кишечнике.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию холестерина, что приводит к уменьшению его поступления из кишечника в печень. Статины снижают синтез холестерина в печени, и два вышеуказанных механизма оказывают синергичное действие в отношении снижения холестерина. В 2-недельном клиническом исследовании, в которое было включено 18 пациентов с гиперхолестеринемией, эзетимиб уменьшал абсорбцию холестерина в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.
Фармакодинамические эффекты
Для определения избирательности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания холестерина была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание [14С] - холестерина и не оказывал влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов А и D.
Эпидемиологические исследования установили, что заболевания сердечно-сосудистой системы и смертность от них находятся в прямой зависимости от уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП и в обратной зависимости от уровня холестерина ЛПВП.
Комбинация эзетимиба со статином эффективно понижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ИБС и ОКС в анамнезе.
Клиническая эффективность и безопасность
В ходе клинических испытаний эзетимиб, назначаемый в качестве монотерапии или в комбинации со статинами, снижал уровень общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В) и триглицеридов (ТГ) и повышал уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией.
Первичная гиперхолестеринемия
В ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого, 8-недельного исследования 769 пациентов с гиперхолестеринемией, уже получавшие лечение статинами, у которых не удалось достичь целевых значений уровня ХС ЛПНП, рекомендуемых Национальной образовательной программой по холестерину (2,6 – 4,1 ммоль/л [100 – 160 мг/дл] - в зависимости от исходных условий), рандомизировались в две группы, одна из которых получала эзетимиб в дозе 10 мг, а вторая – плацебо в дополнение к терапии статинами.
Из общего числа пациентов, получавших терапию плацебо и не достигших целевых значений ХС ЛПНП исходно (~82%), значительно большему проценту тех, кто был рандомизирован в группу эзетимиба, удалось достичь этих значений впоследствии, чем тех, кто получал плацебо (72% и 19%, соответственно). Соответствующие величины снижения ХС ЛПНП значимо различались (25% и 4% в группах эзетимиба и плацебо, соответственно). Более того, эзетимиб при добавлении к статину значимо снижал уровни ОХС, апо-В, ТГ и повышал уровень ХС ЛПВП по сравнению с плацебо. Эзетимиб и плацебо при добавлении к статину снижали средний уровень С-реактивного белка на 10% и 0% от исходного, соответственно.
В ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого, 12-недельного исследования с участием 1719 пациентов с первичной гиперхолестеринемией эзетимиб в дозе 10 мг значимо снижал уровни ОХС (13%), ХС ЛПНП (19%), апо-В (14%) и ТГ (8%), а также повышал уровень ХС ЛПВП (3%) по сравнению с плацебо. Кроме того, эзетимиб не влиял на сывороточные концентрации жирорастворимых витаминов A, D и E, протромбиновое время и, подобно другим гиполипидемическим средствам, не нарушал выработку стероидных гормонов корой надпочечников.
В ходе многоцентрового, двойного слепого, контролируемого клинического исследования (ENHANCE) 720 пациентов с гетерозиготной семейной формой гиперхолестеринемии были рандомизированы в группы, одна из которых получала 10 мг эзетимиба в комбинации с 80 мг симвастатина (n = 357), а вторая – 80 мг симвастатина (n = 363) в течение 2 лет. Основной целью исследования являлась оценка влияния комбинации эзетимиб/симвастатин на показатель толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) сонной артерии в сравнении с величиной данного показателя, наблюдаемой при проведении монотерапии симвастатином. Влияние величины этого суррогатного маркера на заболеваемость и смертность от причин, связанных с сердечно-сосудистой системой, до сих пор не продемонстрировано.
Первичная конечная точка, изменение средней ТКИМ всех шести сегментов сонной артерии, значимо не различалась (p=0,29) в двух группах лечения по данным В-режима ультразвукового исследования. При применении 10 мг эзетимиба в комбинации с 80 мг симвастатина и монотерапии 80 мг симвастатина ТКИМ за 2-летний период исследования увеличилась на 0,0111 мм и 0,0058 мм, соответственно (средние исходные значения ТКИМ сонной артерии составляли 0,68 мм и 0,69 мм, соответственно).
Применение 10 мг эзетимиба в комбинации с 80 мг симвастатина значимо более выражено снижало уровни ХС ЛПНП, ОХС, апо-В и ТГ, чем монотерапия 80 мг симвастатина. Степень повышения уровней ХС ЛПВП была идентичной в обеих группах. Нежелательные реакции, связанные с приемом 10 мг эзетимиба в комбинации с 80 мг симвастатина, согласовывались с известным профилем безопасности эзетимиба.
Клинические исследования с участием детей и подростков (в возрасте 10-17 лет)
В ходе многоцентрового, двойного слепого, контролируемого исследования 138 пациентов (52 мальчика и 79 девочек) в возрасте 6-10 лет (средний возраст 8,3 года) с гетерозиготной семейной или несемейной формой гиперхолестеринемии, с исходными уровнями ХС ЛПНП в диапазоне 3,74-9,92 ммоль/л рандомизировались в 2 группы, которые получали 10 мг эзетимиба, или плацебо.
На 12-й неделе эзетимиб в сравнении с плацебо статистически значимо понизил уровень общего холестерина (-21% и 0%), ХС ЛПНП (-28% и -1%), aпo-B (-22% и -1%), и холестерина не-ЛПВП (-26% и 0%).
В ходе многоцентрового, двойного слепого, контролируемого исследования 142 мальчика (половое созревание которых соответствовало II стадии и выше по Таннеру) и 106 девочек после менархе в возрасте 10-17 лет (средний возраст - 14,2 года) с гетерозиготной семейной формой гиперхолестеринемии и исходными уровнями ХС ЛПНП в диапазоне 4,1-10,4 ммоль/л рандомизировались в группы, которые получали 10 мг эзетимиба в комбинации с симвастатином (в дозе 10, 20 или 40 мг) или монотерапию симвастатином (в дозе 10, 20 или 40 мг) в течение 6 недель, затем эзетимиб в комбинации с 40 мг симвастатина или монотерапию 40 мг симвастатина в течение последующих 27 недель и затем демаскировано эзетимиб в комбинации с симвастатином (в дозе 10, 20 или 40 мг) – в течение последующих 20 недель.
К 6 неделе эзетимиб в комбинации с симвастатином (во всех дозах) значимо (по сравнению с монотерапией симвастатином [во всех дозах]) снижал уровни ОХС (38% против 26%), ХС ЛПНП (49% против 34%), апо-В (39% против 27%) и ХС не-ЛПВН (47% против 33%). В обеих группах отмечались одинаковые изменения уровней ТГ и ЛПВП (-17% против -12% и +7% против +6%, соответственно). Результаты, наблюдаемые на 33 неделе, согласовывались с результатами 6 недели. Значимо большее число пациентов, получавших эзетимиб в комбинации с симвастатином (62) достигло наилучших целевых значений ХС ЛПНП, определенного Национальной образовательной программой по холестерину и Американской академией педиатрии (<2.8 ммоль/л [110 мг/дл]), по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию 40 мг симвастатина (25%). К 53 неделе, концу демаскированного дополнительного периода, влияние на липидный обмен оставалось прежним.
Безопасность и эффективность применения эзетимиба с симвастатином в дозах, превосходящих 40 мг, у детей в возрасте 10-17 лет не исследовались. Долгосрочная эффективность лечения эзетимибом пациентов младше 17 лет, выражающаяся в снижении показателей заболеваемости и смертности во взрослой жизни, не изучалась.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании с активным контролем IMPROVE-IT участвовало 18 144 пациента, которые были госпитализированы в течение 10 дней по поводу острого коронарного синдрома (ОКС) (ИМ или нестабильной стенокардии (НС)). У пациентов, не получавших липидснижающей терапии, уровень холестерина ЛПНП в момент госпитализации по поводу ОКС был ≤125 мг/дл (≤3,2 ммоль/л), а у лиц, получавших липидснижающую терапию, уровень ЛПНП был ≤100 мг/дл (≤2,6 ммоль/л). Все пациенты были рандомизированы в отношении 1:1 в группу, получавшую эзетимиб/симвастатин 10 мг/40 мг (n=9067) или в группу, получавшую симвастатин 40 мг (n=9077). Медианный период наблюдения за пациентами составлял 6,0 лет.
Средний возраст пациентов – 63,6 лет. 76% - мужчины, 84% - европейцы и 27% страдали сахарным диабетом.
Средний уровень ЛПНП в момент события, послужившего причиной включения в исследование, составлял 80 мг/дл (2,1 ммоль/л) для пациентов, получавших липидснижающую терапию (n=6390), и 101 мг/дл (2,6 ммоль/л) для пациентов, не получавших такое лечение (n=11594). До госпитализации по поводу ОКС 34% пациентов получали статины. Через год в результате проводимого лечения уровень ЛПНП у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, был 53,2 мг/дл (1,4 ммоль/л), а у пациентов, получавших только симвастатин, 69,9 мг/дл (1,8 ммоль/л). Уровни липидов регулярно контролировались у пациентов, получавших предписанное исследованием лечение. Первичной комбинированной точкой исследования была смерть по сердечно-сосудистым причинам и основные коронарные события, определяемые как ИМ без летального исхода, подтвержденная нестабильная стенокардия, требовавшая госпитализации, любая процедура коронарной реваскуляризации в течение, по крайней мере, 30 дней после рандомизации, а также инсульт без летального исхода. В исследовании было показано, что добавление эзетимиба к симвастатину имело дополнительное преимущество, понижая первичную комбинированную точку исследования (смерть по сердечно-сосудистым причинам, основные коронарные события и инсульт без летального исхода) - снижение относительного риска составляло 6,4%, p=0.016). Первичная конечная точка наблюдалась у 2572 из 9067 пациентов группы эзетимиба и симвастатина (7-летняя частота по Каплану Майеру [К-М] – 32,72%) и у 2742 из 9077 пациентов группы симвастатина (7-летняя частота по Каплану Майеру [К-М] – 34,67%) (см. рис.1 и таблицу 1).
С точки зрения инсульта лечение принесло пользу, однако, наблюдалась незначительное, статистически не значимое повышение случаев геморрагического инсульта в группе, получавшей эзетимиб/симвастатин в сравнении с группой, получавшей симвастатин в качестве монотерапии (см. таблицу 1). Риск развития геморрагического инсульта при добавлении эзетимиба к более сильным статинам в долгосрочных исследованиях не изучался.
Терапевтический эффект комбинации эзетимиб/симвастатин был сходным в ряде подгрупп пациентов, включая такие параметры как пол, возраст, этническая принадлежность, наличие сахарного диабета, исходный уровень липидов, предыдущая терапия статинами, инсульт в анамнезе и гипертензия.

Рис.1 Эффект эзетимиба/симвастатина на первичную конечную точку (смерть по сердечно-сосудистым причинам, основные коронарные события и инсульт без летального исхода)

Таблица 1. Основные сердечно-сосудистые события в терапевтических группах всех рандомизированных в исследование IMPROVE-IT пациентов.

Исход Эзетимиб/ симвастатин 10/40 мгa
(N=9067)
Симвастатин
40 мгб
(N=9077)
Отношение рисков
(95% CI)
Значение p
n K-M% в n K-M% c
Первичная комбинированная точка
смерть по сердечно-сосудистым причинам, основные коронарные события и инсульт без летального исхода 2572 32.72% 2742 34.67% 0.936 (0.887, 0.988) 0.016
Вторичные комбинированные точки
смерть в результате ИБС, ИМ, срочная коронарная реваскуляризация в течение 30 дней 1322 17.52% 1448 18.88% 0.912 (0.847, 0.983) 0.016
Основные сердечно - сосудистые события, инсульт без смертельного исхода, смерть (по любой причине) 3089 38.65% 3246 40.25% 0.948 (0.903, 0.996) 0.035
Смерть по сердечно -сосудистым причинам, ИМ без смертельного исхода, нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, любая процедура реваскуляризации, инсульт без смертельного исхода 2716 34.49% 2869 36.20% 0.945 (0.897, 0.996) 0.035
Компоненты первичной комбинированной точки и избранные конечные точки эффективности (с первым проявлением в любой момент времени)
Смерть по сердечно-сосудистым причинам 537 6.89% 538 6.84% 1.000 (0.887, 1.127) 0.997
Основное коронарное событие:
ИМ без смертельного исхода 945 12.77% 1083 14.41% 0.871 (0.798, 0.950) 0.002
Нестабильная стенокардия, требующая госпитализации 156 2.06% 148 1.92% 1.059 (0.846, 1.326) 0.618
Коронарная реваскуляризация в течение 30 дней 1690 21.84% 1793 23.36% 0.947 (0.886, 1.012) 0.107
Инсульт без смертельного исхода 245 3.49% 305 4.24% 0.802 (0.678, 0.949) 0.010
Все случаи ИМ (со смертельным исходом и без такового) 977 13.13% 1118 14.82% 0.872 (0.800, 0.950) 0.002
Все случаи инсульта (со смертельным исходом и без такового) 296 4.16% 345 4.77% 0.857 (0.734, 1.001) 0.052
Негеморрагический инсультг 242 3.48% 305 4.23% 0.793 (0.670, 0.939) 0.007
Геморрагический инсульт 59 0.77% 43 0.59% 1.377 (0.930, 2.040) 0.110
Смерть по любым причинам 1215 15.36% 1231 15.28% 0.989 (0.914, 1.070) 0.782

а у 6% пациентов доза была повышена до 10/80 мг

б у 27% пациентов доза была повышена до 80 мг

в 7-летняя частота по Каплану Майеру

г включая ишемический инсульт или инсульт, тип которого неизвестен

Профилактика основных сосудистых заболеваний и хронических заболеваний почек

В многонациональном, рандомизированном, плацебо-контролируемом, двойном слепом исследовании SHARP (Study of Heart and Renal Protection) участвовало 9438 пациентов с хроническим заболеванием почек, одна треть которых уже находилась на гемодиализе в момент включения в исследование. 4650 пациентов получали комбинацию с фиксированной дозой 10 мг эзетимиба и 20 мг симвастатина и 4620 – плацебо. Медианная продолжительность периода наблюдения за пациентами составляла 4,9 лет. Средний возраст пациентов – 62 года, 63% - мужчины, 72% - европейцы и 23% страдали сахарным диабетом. У пациентов, не получавших гемодиализ, средняя расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляла 26.5 мл/мин/1.73 м2. Критерии включения в исследование на основании значений липидов крови отсутствовали. Среднее значение холестерина ЛПНП составляло 108 мг/100 мл. Через год уровень холестерина ЛПНП понизился, по сравнению с группой плацебо, на 26% в группе, получавшей только симвастатин 20 мг, и на 38% - в группе, получавшей эзетимиб 10 мг и симвастатин 20 мг (включая пациентов, переставших принимать исследуемые препараты).

Первичным параметром сравнения по протоколу исследования SHARP была оценка «основных сосудистых событий» у пациентов, завершивших исследование согласно требованиям протокола. Сосудистые события определялись как ИМ без летального исхода, смерть, связанная с заболеванием сердца, инсульт или любые процедуры реваскуляризации у пациентов, исходно рандомизированных в группу, получавшую комбинацию эзетимиб/симвастатин (n=4193) или группу, получавшую плацебо (n=4191). Вторичный анализ включал оценку той же комбинированной точки, но для всей популяции пациентов, рандомизированных в группу, получавшую комбинацию эзетимиб/ симвастатин (n=4650) или группу плацебо (n=4620) (в исходном состоянии и через год после лечения). Также анализировались и отдельные компоненты комбинированной точки исследования.

Результаты анализа первичной точки показали, что эзетимиб, назначаемый совместно с симвастатином, статистически значимо понижал риск основных сосудистых событий (749 пациентов в группе плацебо и 639 пациентов, получавших комбинированное лечение); понижение относительного риска – 16% (р=0.001). Несмотря на это структура исследования не позволяла оценить вклад монокомпонента эзетимиба с точки зрения понижения риска основных сосудистых событий при хронических заболеваниях почек. Основные компоненты всех сосудистых событий всех рандомизированных пациентов представлены в Таблице 2. Комбинация эзетимиба с симвастатином статистически достоверно понижала риск инсульта или любой реваскуляризации и недостоверно (только численно) понижала риск ИМ без летального исхода и смерти в связи с заболеваниями сердца.

Таблица 2

Основные сосудистые события в терапевтических группах у всех рандомизированных пациентов в клиническом исследовании SHARPa

Исход эзетимиб 10 мг в комбинации с симвастатином 20 мг
(N=4650)
Плацебо (N=4620) Соотношение рисков
(95% CI)
Значение P
Основные сосудистые события 701 (15.1%) 814 (17.6%) 0.85 (0.77-0.94) 0.001
ИМ без летального исхода 134 (2.9%) 159 (3.4%) 0.84 (0.66-1.05) 0.12
Смерть, связанная с болезнью сердца 253 (5.4%) 272 (5.9%) 0.93 (0.78-1.10) 0.38
Любой инсульт 171 (3.7%) 210 (4.5%) 0.81 (0.66-0.99) 0.038
Негеморрагический инсульт 131 (2.8%) 174 (3.8%) 0.75 (0.60-0.94) 0.011
Геморрагический инсульт 45 (1.0%) 37 (0.8%) 1.21 (0.78-1.86) 0.40
Любая реваскуляризация 284 (6.1%) 352 (7.6%) 0.79 (0.68-0.93) 0.004
Основные атеросклеротические заболевания б 526 (11.3%) 619 (13.4%) 0.83 (0.74-0.94) 0.002

а анализ всех пациентов, завершивших исследование в соответствии с требованием протокола (ITT), рандомизированных в группу, получавшую комбинацию эзетимиб/ симвастатин и в группу плацебо, в момент включения в исследование и через год после лечения.

б Основные атеросклеротические заболевания, определяемые как комплекс заболеваний, включающих ИМ без летального исхода, смерть, обусловленную ИБС, инсульт или любую реваскуляризацию.

Абсолютное снижение уровня холестерина ЛПНП при назначении комбинации эзетимиба с симвастатином было ниже у лиц с более низким уровнем холестерина ЛПНП (<2.5 ммоль/л) в момент включения в исследование, по сравнению с другими пациентами. Также понижение риска в этой группе было менее выраженным.

Гомозиготная семейная форма гиперхолестеринемии

В двойное слепое, рандомизированное, 12-недельное исследование было включено 50 пациентов (с диагнозом гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, установленным клинически или при помощи генотипирования), получавших аторвастатин или симвастатин (в дозе 40 мг) в комбинации с аферезом ЛПВП или без него. Добавление эзетимиба к аторвастатину (в дозе 40 или 80 мг) или симвастатину (в дозе 40 или 80 мг) значимо снижало уровень ХС ЛПНП на 15% по сравнению с повышением дозы симвастатина или аторвастатина, принимаемых в качестве монотерапии, с 40 мг до 80 мг.

Гомозиготная форма ситостеролемии (фитостеролемия)

В ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого, 8 недельного исследования 37 пациентов с гомозиготной ситостеролемией рандомизировались в группы, одна из которых получала 10 мг эзетимиба (n=30), а вторая – плацебо (n=7). Некоторые пациенты также получали другие препараты (например, статины, ионообменные смолы). Эзетимиб существенно снижал уровни двух основных растительных стеролов, ситостерола и кампестерола: на 21% и 24% от исходного, соответственно. Влияние снижения ситостерола на показатели заболеваемости и смертности в данной группе населения неизвестно.

Стеноз аортального клапана

Исследование по изучению роли симвастатина и эзетимиба в лечении стеноза аортального клапана (The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis, SEAS) являлось многоцентровым, двойным слепым, плацебо-контролируемым. Медианная продолжительность исследования составляла 4,4 года, оно включало 1 873 пациента с бессимптомным стенозом аортального клапана, установленным на основании пиковой скорости кровотока на клапане в диапазоне 2,5-5,0 м/с по данным допплерографии. В исследование включались лишь те пациенты, которым не требовалось лечение статинами с целью уменьшения сопряженного с атеросклерозом риска развития сердечно-сосудистых событий. Пациенты рандомизировались в отношении 1:1 в группы, одна из которых получала 10 мг эзетимиба в комбинации с 40 мг симвастатина, а вторая - плацебо.

Первичной конечной точкой являлся комплекс основных сердечно-сосудистых событий, включающий сердечную смерть, протезирование аортального клапана, застойную сердечную недостаточность в результате прогрессирования стеноза аортального клапана, инфаркт миокарда без летального исхода, шунтирование венечных артерий, чрескожное вмешательство на венечных артериях, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии и негеморрагический инсульт. Ключевыми вторичными конечными точками являлись комплексы подклассов первичной конечной точки.

Комбинация эзетимиб/симвастатин 10/40 мг не способствовала значимому снижению риска основных сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо. События, соответствующие первичной конечной точке, развились у 333 пациентов (35,3%) в группе эзетимиба/симвастатина и у 355 пациентов (38,2%) - в группе плацебо (отношение рисков в группе эзетимиба/симвастатина = 0,96; 95%-ный доверительный интервал: 0,83 – 1,12; p = 0,59). Протезирование аортального клапана производилось 267 пациентам (28,3%) в группе эзетимиба/симвастатина и 278 пациентам (29,9%) - в группе плацебо (отношение рисков в группе эзетимиба/симвастатина = 1,00; 95%-ный доверительный интервал: 0,84 – 1,18; p = 0,97). Сердечно-сосудистые явления ишемического характера в группе эзетимиба/симвастатина случались реже (n=148), чем в группе плацебо (n=187) (отношение рисков в группе эзетимиба/симвастатина = 0,78; 95%-ный доверительный интервал: 0,63 – 0,97; p = 0,02), главным образом, за счет меньшего числа пациентов, подвергшихся шунтированию венечных артерий.

Злокачественные новообразования в группе эзетимиба/симвастатина развивались чаще, чем в группе плацебо (105 против 70, p=0,01). Клиническая значимость данного наблюдения неясна, так как в крупномасштабном исследовании SHARP общее число пациентов, у которых развились новообразования, не отличалось (438 в группе эзетимиб/симвастатин и 439 в группе плацебо). Кроме того, в исследовании IMPROVE-IT общее число пациентов с новыми злокачественными новообразованиями также статистически не отличалось (853 в группе эзетимиб/симвастатин и 863 в группе, получавшей только симвастатин). Таким образом, результаты, полученные в исследовании SEAS, не были подтверждены в исследованиях SHARP и IMPROVE-IT.

Фармакокинетика

Всасывание: после перорального приема эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). Среднее значение максимальной концентрации в сыворотке (Сmax) эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1–2 ч, эзетимиба — через 4–12 ч. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку это соединение практически нерастворимо в водной среде, пригодной для инъекций.

Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба. Эзетимиб можно принимать как во время пищи, так и без нее.

Распределение: эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками сыворотки крови человека на 99,7 и 88–92%, соответственно.

Биотрансформация: Эзетимиб метаболизируется, главным образом, в тонкой кишке и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех исследованных биологических видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в сыворотке. Они составляют примерно 10–20 и 80–90% от общего содержания препарата в плазме крови, соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в условиях интенсивной кишечно-печеночной рециркуляции. Т1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч.

Выведение: после приема внутрь 20 мг меченого 14С-эзетимиба людьми уровень суммарного эзетимиба составлял 93% от общей радиоактивности сыворотки. Примерно 78% и 11% от общего количества принятой дозы выводилось в течение 10 дней с калом и мочой, соответственно. Через 48 ч радиоактивные следы препарата в сыворотке не выявлялись.

Особые группы пациентов:

Дети и подростки

Фармакокинетические показатели эзетимиба у детей ≥ 6 лет и взрослых не отличаются. Фармакокинетические данные для детей в возрасте до 6 лет отсутствуют. Клинический опыт применения эзетимиба у детей и подростков ограничивается пациентами с гомозиготной семейной формой гиперхолестеринемии, гетерозиготной семейной формой гиперхолестеринемии или ситостеролемии.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) концентрация суммарного эзетимиба в сыворотке примерно в 2 раза выше, чем у молодых (в возрасте от 18 до 45 лет). Степень снижения уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у пожилых и молодых пациентов, получавших эзетимиб. Таким образом, корректировки дозы у пожилых пациентов не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC для суммарного эзетимиба у больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) увеличивалось примерно в 1,7 раза по сравнению со здоровыми субъектами. В 14-дневном исследовании многократных доз эзетимиба (10 мг в день) у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC для суммарного эзетимиба была примерно в 4 раза больше по сравнению со здоровыми субъектами как в первый день, так и на 14 день исследования. Корректировки дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточностью не требуется. В связи с отсутствием данных о влиянии повышенных уровней эзетимиба, пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) назначение эзетимиба не рекомендуется (смотрите раздел Особые указания).

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелым заболеванием почек (n=8; среднее значение клиренса креатинина не более 30 мл/мин/1,73 м2), среднее значение AUC для суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Корректировки дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Еще у одного пациента в этом исследовании (перенесшего трансплантацию печени и получающего множество лекарственных средств, включая циклоспорин) отмечалось превышение уровня суммарного эзетимиба в 12 раз.

Пол

Концентрации эзетимиба в сыворотке несколько выше (примерно на 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и профиль безопасности сравнимы у мужчин и женщин, получающих лечение эзетимибом. Поэтому корректировки дозы препарата в связи с принадлежностью к мужскому или женскому полу не требуется.

Показания к применению

- Первичная гиперхолестеринемия

В комбинации с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (статином), препарат показан в качестве вспомогательной терапии к диете у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной формами), у которых не удается достичь должного контроля липидемии при помощи монотерапии статином.

Монотерапия препаратом показана в качестве вспомогательного лечения к диете у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной формами), применение статинов у которых признано неприемлемым или не переносится.

- Гомозиготная семейная форма гиперхолестеринемии

В комбинации со статином препарат показан в качестве вспомогательной терапии к диете у пациентов с гомозиготной семейной формой гиперхолестеринемии. Пациентам также может понадобиться дополнительное лечение (например, аферез ЛПНП).

- Гомозиготная форма ситостеролемии (фитостеролемия)

В качестве вспомогательной терапии к диете у пациентов с гомозиготной семейной формой ситостеролемии.

- Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В качестве вспомогательной терапии в дополнение к уже проводимой терапии статином или для начала лечения в комбинации со статином у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или с острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.

Реклама

Режим дозирования

Пациент должен изначально придерживаться надлежащей диеты и продолжать придерживаться ее во время лечения.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет одну таблетку 10 мг в день.

При совместном назначении со статином, последний должен приниматься в той же дозе (либо в рекомендуемой начальной, либо в уже достигнутой к тому моменту повышенной дозе). В подобных случаях следует руководствоваться рекомендациями по дозированию конкретного статина.

Применение у пациентов с ИБС и ОКС в анамнезе

С целью понижения риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и ОКС в анамнезе эзетимиб 10 мг можно комбинировать со статином с доказанным полезным эффектом при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Совместное назначение с секвестрантами желчных кислот

Прием эзетимиба должен осуществляться либо ≥2 часов до или ≥4 часов после приема секвестранта желчных кислот.

Пожилые пациенты

Корректировка доз при применении у пожилых пациентов не требуется (смотрите раздел Фармакокинетика).

Дети и подростки

Начало лечения должно проходить под наблюдением специалиста.

Дети и подростки в возрасте ≥6 лет: эффективность и безопасность эзетимиба у детей и подростков в возрасте 6-17 лет не установлена. Имеющиеся в настоящее время данные приводятся в разделах Особые указания, Побочное действие и Фармакокинетика, однако, на основании этих данных рекомендации по дозировке для данной возрастной группы сделать нельзя. При применении в комбинации с статином следует руководствоваться инструкциями по дозированию статина для детей и подростков.

Дети в возрасте <6 лет: отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения эзетимиба у детей младше 6 лет.

Пациенты с нарушением функции печени

Корректировка дозы препарата у пациентов с легкими нарушением функции печени средней степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Проводить лечение эзетимибом пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью не рекомендуется (смотрите разделы Особые указания и Фармакокинетика).

Пациенты с нарушением функции почек

Корректировка дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется (смотрите раздел Фармакокинетика).

Способ применения

Препарат для приема внутрь. Липобон® может приниматься в любое время суток, независимо от приема пищи.

Побочные действия

Клинические исследования

В клинических исследованиях длительностью до 112 недель эзетимиб в дозе 10 мг назначался в качестве монотерапии 2 396 пациентам, в комбинации со статином – 11 308 пациентам, в комбинации с фенофибратом – 185 пациентам. Нежелательные эффекты обычно были легкими и проходящими. Общая частота побочных эффектов при приеме эзетимиба не отличалась от данных показателей при приеме плацебо. Частота случаев отмены лечения в связи с нежелательными эффектами при приеме эзетимиба также не отличалась от данных показателей при приеме плацебо.

Монотерапия эзетимибом или комбинированная терапия со статином:

Нижеописанные нежелательные реакции чаще наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб (N = 2396), чем у пациентов, получавших плацебо (N = 1159), или у пациентов, получавших комбинацию эзетимиба со статином (N=11 308), и чаще, чем у пациентов, получавших монотерапию статином (N=9 361).

Частота развития нежелательных реакций определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1,000, но <1/100); редко (≥1/10,000, но <1/1,000) и очень редко (≥1/10,000).

Монотерапия эзетимибом
Системно-органный класс Нежелательные реакции Частота развития
Нарушения обмена веществ и питания снижение аппетита Нечасто
Нарушения со стороны сосудов приливы жара; артериальная гипертензия Нечасто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения кашель Нечасто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта боль в животе; диарея; метеоризм Часто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта диспепсия; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; тошнота Нечасто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани артралгия; мышечные спазмы; боль в шее Нечасто
Изменения лабораторных показателей повышение АЛТ и/или АСТ; повышение уровня КФК в крови; повышение гамма-глютамилтрансферазы;
отклонение результатов функциональных печеночных тестов
Нечасто
Общие расстройства и нарушения в месте введения Утомляемость Часто
Общие расстройства и нарушения в месте введения боль в грудной клетке; боль Нечасто
Дополнительные нежелательные реакции, наблюдаемые при использовании комбинации эзетимиба со статином
Системно-органный класс Нежелательные реакции Частота развития
Нарушения со стороны нервной системы головная боль Часто
Нарушения со стороны нервной системы парестезия Нечасто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта сухость во рту; гастрит Нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки зуд; сыпь; крапивница Нечасто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани миалгия Часто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани боль в спине; мышечная слабость; боль в конечностях Нечасто
Общие расстройства, нарушения и осложнения в месте введения астения; периферические отеки Нечасто
Изменения лабораторных показателей повышение АЛТ и/или АСТ Часто
Применение в пострегистрационном периоде (со статином или в качестве монотерапии)
Системно-органный класс Нежелательные реакции Частота развития
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы тромбоцитопения частота неизвестна
Нарушения со стороны иммунной системы частота неизвестна
Нарушения психики депрессия частота неизвестна
Нарушения со стороны нервной системы головокружение; парестезия частота неизвестна
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения одышка частота неизвестна
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта панкреатит; запор частота неизвестна
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей гепатит; холелитиаз; холецистит частота неизвестна
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей многоформная эритема частота неизвестна
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани миалгия; миопатия/рабдомиолиз (см. раздел Особые указания) частота неизвестна
Общие расстройства и нарушения в месте введения астения частота неизвестна

Комбинированная терапия с фенофибратом:
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе (часто).
В ходе многоцентрового, двойного слепого, плацебо-контролируемого, клинического исследования с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией 625 из них получали лечение в течение срока, достигавшего 12 недель, а 576 – до 1 года. При проведении этого испытания 172 пациента, получавшие эзетимиб с фенофибратом, завершили 12-недельный курс лечения, 230 пациентов, получавшие эзетимиб с фенофибратом (включая 109 пациентов, получавших монотерапию эзетимибом в течение первых 12 недель), завершили годичный курс лечения. Это исследование разрабатывалось с целью сравнить частоту развития нечастых явлений в двух группах. Частота развития (95%-ный доверительный интервал) клинически значимых повышений (в три раза выше верхней границы нормы) сывороточных уровней трансаминаз (скорректированная по уровням препарата) составила 4,5% (1,9-8,8%) в группе монотерапии фенофибратом и 2,7% (1,2-5,4%) – в группе комбинированного приема фенофибрата с эзетимибом. Соответствующие частоты холецистэктомии составили 0,6% (0,0-3,1%) и 1,7% (0,6-4,0%) в группах монотерапии фенофибратом и комбинированного приема фенофибрата с эзетимибом, соответственно (смотрите разделы Особые указания и Лекарственное взаимодействие).
Дети и подростки (в возрасте 6-17 лет)
В клиническом исследовании с участием детей в возрасте 6-10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной формой гиперхолестеринемии (n=138) повышение АЛТ и/или АСТ в 3 раза превышающее ВГН, отмечалось у 1,1% (1 пациента) из группы, получавшей эзетимиб, и у 0% детей, получавших плацебо. Повышение КФК (≥ 10 раз превышающее ВГН) и случаев миопатии в указанных группах не отмечалось.
В ходе исследования с участием подростков (в возрасте 10-17 лет) с гетерозиготной семейной формой гиперхолестеринемии (n=248) повышение АЛТ и/или АСТ (в 3 и более раз выше ВГН) отмечалось у 3% (4 пациентов) из получавших эзетимиб/симвастатин и у 2% (2 пациентов) из получавших монотерапию симвастатином; повышение КФК (в 10 и более раз выше ВГН) в указанных группах отмечалось у 2% (2 пациентов) и 0% (0 пациентов), соответственно. О случаях развития миопатии не сообщалось.
Эти исследования не предназначались для сравнения редких нежелательных реакций на препарат.
Пациенты с ИБС и ОКС в анамнезе
В клиническом исследовании IMPROVE-IT (см. раздел Фармакологическое действие), в котором участвовало 18 144 пациента, получавших либо эзетимиб/симвастатин 10 мг/40 мг (n=9067, у 6% доза была постепенно повышена до 10 мг/80 мг), либо симвастатин 40 мг (n=9077; у 27% доза симвастатина была постепенно повышена до 80 мг), профиль безопасности был сходным на протяжении 6-летнего медианного периода наблюдения. Частота выбывания из исследования в связи с побочным действием составляла 10,6% для пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, и 10,1% для лиц, получавших эзетимиб. Частота развития миопатии составляла 0,2% для пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, и 0,1% для лиц, получавших эзетимиб. Миопатию определяли как появление мышечной слабости или боли без видимых причин с повышением КК ≥10х ВГН или с двумя последующими повышениями КК ≥5, но >10х ВГН. Частота рабдомиолиза в группах, получавших эзетимиб/симвастатин, и только симвастатин составляла 0,1% и 0,2% соответственно. Рабдомиолиз определяли как появление мышечной слабости или боли без видимых причин с повышением КК ≥10х ВГН с признаками поражения почек, с двумя последующими повышениями КК ≥5, но >10х ВГН с признаками поражения почек или КК ≥10,000 МЕ/л без признаков поражения почек. Частота повышения трансаминаз (>3 x ВГН) у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин и только симвастатин, составляла 2,5% и 2,3% соответственно (см. раздел Особые указания). Побочное действие со стороны желчного пузыря наблюдались у 3,1% и 3,5% пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин и только симвастатин, соответственно. Частота госпитализаций по поводу холецистэктомии составляла 1,5% в обеих группах. Злокачественные новообразования (определяемые как появление любого нового злокачественного новообразования) диагностировались во время исследования у 9,4% и 9,5% пациентов соответственно.
Пациенты с хроническими заболеваниями почек
В исследовании Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (см. раздел Фармакологическое действие) 9000 пациентов получали комбинацию с фиксированной дозой эзетимиба 10 мг с симвастатином 20 мг (n=4650) или плацебо (n=4620). Медианный период наблюдения составлял 4,9 лет. За этот период времени профили безопасности в обеих группах были сходными. В данном исследовании регистрировались только серьезные побочные эффекты и отмена лечения в связи с любым побочным эффектом. Отмена лечения в связи с любым побочным эффектом была сходной в обеих группах (10,4% в группе, получавшей эзетимиб с симвастатином и 9,8% в группе плацебо). Частота развития миопатии/рабдомиолиза в группе, получавшей эзетимиб/симвастатин, составляла 0,2%, а в группе плацебо – 0,1%. Частота повышения трансаминаз (>3 x ВГН) в группе, получавшей эзетимиб/симвастатин, составляла 0,7%, а в группе плацебо – 0,6% (см. раздел Особые указания).
В данном исследовании не наблюдалось статистически значимое повышение частоты заранее предусмотренных побочных реакций, в том числе и злокачественных опухолей (9,4% в группе, получавшей эзетимиб/симвастатин и 9,5% - в группе плацебо), гепатита, холецистэктомий, появления желчных камней или панкреатита.
Лабораторные показатели
В контролируемых клинических испытаниях монотерапии частота значимого повышения сывороточного уровня трансаминаз (АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающего ВГН) была сходна при назначении эзетимиба в качестве монотерапии (0,5%) и приеме плацебо (0,3%). В исследованиях комбинированной терапии частота составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб в комбинации со статином, и 0,4% - у пациентов, принимавших статин в качестве монотерапии. Повышение ферментов в сыворотке обычно было бессимптомным, не сопровождалось возникновением холестаза и проходило как после отмены препарата, так и при продолжении лечения (смотрите раздел Особые указания).
В клинических испытаниях уровень КФК, в 10 и более раз превышавший норму, отмечался у 4 из 1 674 (0,2%) пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, у 1 из 917 (0,1%) пациентов, получавших комбинированную терапию эзетимибом со статином, и у 4 из 929 (0,4%) пациентов, получавших монотерапию статином. Частота развития миопатии или рабдомиолиза при приеме эзетимиба не превышала этого показателя среди пациентов контрольной группы (получавших плацебо или монотерапию статином) (смотрите раздел Особые указания).
Сообщение о побочных реакциях
Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

Противопоказания к применению

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому из вспомогательных веществ, приведенных в разделе Состав.

- При назначении в комбинации со статином, ознакомьтесь с краткой характеристикой последнего.

- Комбинированный прием эзетимиба и статина противопоказан в период беременности и лактации.

- Комбинированный прием эзетимиба и статина противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе или необъяснимым стойким повышением уровня сывороточных трансаминаз.

Применение при беременности и кормлении грудью

Комбинация эзетимиба и статина противопоказана в период беременности и грудного вскармливания (смотрите раздел Противопоказания). Также необходимо ознакомиться с краткой характеристикой конкретного статина.

Беременность:

Эзетимиб допустимо назначать беременной женщине только при наличии несомненной необходимости. Клинические данные, касающиеся использования эзетимиба в период беременности, отсутствуют. Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития (смотрите раздел Доклинические данные о безопасности).

Грудное вскармливание:

Эзетимиб нельзя применять в период грудного вскармливания. В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с грудным молоком. Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет.

Применение при нарушениях функции печени

Корректировка дозы препарата у пациентов с легкими нарушением функции печени средней степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Проводить лечение эзетимибом пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью не рекомендуется

Применение при нарушениях функции почек

Корректировка дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется

Применение у пожилых пациентов

Корректировка доз при применении у пожилых пациентов не требуется

Особые указания

При назначении эзетимиба в комбинации со статином ознакомьтесь с краткой характеристикой последнего.
Печеночные ферменты
В контролируемых испытаниях комбинации эзетимиба со статином наблюдалось повышение трансаминаз (в 3 и более раз выше верхней границы нормы [ВГН]). Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, контроль функционального состояния печени следует проводить до начала терапии и далее в соответствии с рекомендациями для конкретного статина (смотрите раздел Побочное действие).
В клиническом исследовании IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) 18 144 пациента с ИБС и ОКС в анамнезе были рандомизированы в группы, получавшие либо эзетимиб и симвастатин (10 мг/40 мг в день) (n=9067), либо только симвастатин 40 мг/день (n=9077). На протяжении 6-летнего медианного периода наблюдения за пациентами частота повышения трансаминаз (>3 x ВГН) в группах, получавших эзетимиб/симвастатин и только симвастатин составляла 2,5% и 2,3% соответственно (см. раздел Побочное действие).
В контролируемом клиническом исследовании более 9000 пациентов с хроническими заболеваниями почек были рандомизированы в группу, получавшие эзетимиб/ симвастатин (10 мг/20 мг в день) (n=4650) или в группу плацебо (n=4620). Медианный период наблюдения составлял 4,9 лет. Частота повышения трансаминаз (>3 x ВГН) в группе, получавшей эзетимиб/симвастатин составляла 0,7%, а в группе плацебо – 0,6% (см. раздел Побочное действие).
Скелетная мускулатура
В ходе пострегистрационного использования эзетимиба сообщалось о случаях развития миопатии и рабдомиолиза. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, получали эзетимиб в комбинации со статином. Тем не менее, только в очень редких случаях развивался рабдомиолиз у пациентов, получавших монотерапию эзетимибом или эзетимиб в комбинации с другими препаратами, применение которых сопровождается повышенным риском развития этого состояния. Если миопатия предполагается на основании мышечных симптомов или проявляется изолированным превышением уровня креатинфосфокиназы (КФК >10х ВГН), прием эзетимиба, статина и любых препаратов, способных вызывать данное нарушение, которые пациент мог параллельно использовать, должен быть немедленно прекращен. Все пациенты, начинающие лечение эзетимибом, должны быть предупреждены о риске развития миопатии и необходимости незамедлительного сообщения о возникновении необъяснимых боли и слабости в мышцах, их болезненности (смотрите раздел Побочное действие).
В клиническом исследовании IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) 18 144 пациента с ИБС и ОКС в анамнезе были рандомизированы в группы, получавшие либо эзетимиб и симвастатин (10 мг/40 мг в день) (n=9067), либо только симвастатин 40 мг/день (n=9077). На протяжении 6-летнего медианного периода наблюдения за пациентами частота миопатии в группах, получавших эзетимиб/симвастатин, и только симвастатин составляла 0,2% и 0,1% соответственно. Миопатию определяли как появление мышечной слабости или боли без видимых причин с повышением креатинкиназы (КК)≥10х ВГН или с двумя последующими повышениями КК≥5, но <10х ВГН. Частота рабдомиолиза в группах, получавших эзетимиб/ симвастатин и только симвастатин, составляла 0,1% и 0,2% соответственно. Рабдомиолиз определяли как появление мышечной слабости или боли без видимых причин с повышением КК≥10х ВГН с признаками поражения почек, с двумя последующими повышениями КК≥5, но <10х ВГН с признаками поражения почек или КК≥10,000 МЕ/л без признаков поражения почек (см. раздел Побочное действие).
В контролируемом клиническом исследовании более 9000 пациентов с хроническими заболеваниями почек были рандомизированы в группу, получавшие эзетимиб/ симвастатин (10 мг/20 мг в день) (n=4650) или в группу плацебо (n=4620). Медианный период наблюдения составлял 4,9 лет. Частота развития миопатии/рабдомиолиза в группе, получавшей эзетимиб/симвастатин составляла 0,2%, а в группе плацебо – 0,1% (см. раздел Побочное действие).
Пациенты с нарушением функции печени
Поскольку влияние повышенного уровня эзетимиба, наблюдаемого у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности, изучено мало, применять препарат у пациентов этой группы не рекомендуется (смотрите раздел Фармакокинетика).
Дети и подростки (в возрасте 6-17 лет)
Эффективность и безопасность эзетимиба у пациентов в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией изучались в клиническом исследовании с контролем плацебо продолжительностью 12 недель. Более длительные эффекты эзетимиба (>12 недель) в данной возрастной группе не изучались (см. разделы Режим дозирования, Побочное действие, Фармакокинетика, Фармакологическое действие).
Применение эзетимиба у пациентов младше 6 лет не изучалось (смотрите разделы Режим дозирования и Побочное действие).

Эффективность и безопасность комбинации эзетимиба и симвастатина у пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной формой гиперхолестеринемии исследовались в ходе контролируемого клинического испытания с участием мальчиков-подростков (половое созревание соответствовало стадии II или выше по Таннеру) и девочек, у которых после менархе прошел, по меньшей мере, год.

В этом ограниченном контролируемом исследовании, в целом, не отмечалось влияние на развитие, половое созревание у мальчиков или девочек-подростков, а также на длительность менструального цикла у девочек. Тем не менее, влияние лечения эзетимибом, период которого превышал бы 33 недели, на рост и половое созревание не изучалось (смотрите разделы Режим дозирования и Побочное действие).

Безопасность и эффективность комбинированного лечения детей и подростков в возрасте 10-17 лет эзетимибом в комбинации с симвастатином в суточных дозах, превышающих 40 мг, не изучались.

Безопасность и эффективность комбинированного лечения эзетимибом в комбинации с симвастатином у детей младше 10 лет не изучались (см. разделы Режим дозирования и Побочное действие).

Долгосрочная эффективность лечения эзетимибом пациентов младше 17 лет, выражающаяся в снижении показателей заболеваемости и смертности во взрослой жизни, не изучалась.

Фибраты

Безопасность и эффективность комбинированного применения эзетимиба и фибратов не изучались.

В случае подозрений на развитие холелитиаза у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, следует провести необходимые исследования и прекратить прием вышеуказанных препаратов (смотрите разделы Лекарственное взаимодействие и Побочное действие).

Циклоспорин

При назначении эзетимиба пациентам, получающим циклоспорин, следует соблюдать меры предосторожности. Концентрация циклоспорина должна контролироваться при одновременном приеме эзетимиба и циклоспорина (смотрите раздел Лекарственное взаимодействие).

Антикоагулянты

При назначении эзетимиба пациентам, получающим варфарин, другие антикоагулянты кумаринового ряда или флуиндион, следует надлежащим образом контролировать величину международного нормализованного отношения (МНО) (смотрите раздел Лекарственное взаимодействие).

Доклинические данные о безопасности

Исследования на животных по изучению хронической токсичности эзетимиба не выявили токсического действия на органы. У собак, получавших эзетимиб (≥0,03 мг/кг/день) в течение четырех недель, концентрация холестерина в пузырной желчи повышалась в 2,5 – 3,5 раза. Тем не менее, в ходе годичного исследования на собаках, получавших дозы эзетимиба, достигавшие 300 мг/кг/день, повышение частоты развития холелитиаза или других нарушений со стороны печени и желчевыводящих путей не отмечалось. Значимость этих данных для клинической практики неизвестна. Риск образования конкрементов, сопряженный с терапевтическим применением эзетимиба, не может быть исключен.

В исследованиях по изучению совместного приема эзетимиба и статинов наблюдались те же токсические эффекты, что характерны для статинов. Некоторые из эффектов носили более выраженный характер, чем при проведении монотерапии статинами, что связано с фармакокинетическими и фармакодинамическими взаимодействиями при применении комбинированного лечения. В клинических исследованиях подобных взаимодействий не было. Миопатии возникали у крыс лишь при применении доз, в несколько раз превосходивших терапевтические дозы для человека (величина AUC для статинов при этом была превышена приблизительно в 20 раз, величина AUC для активных метаболитов – в 500-2 000 раз).

В серии опытов in vivo и in vitro монотерапия эзетимибом или комбинированная терапия эзетимибом со статинами не оказывала генотоксического действия. Долгосрочные тесты генотоксичности эзетимиба дали отрицательный результат.

Эзетимиб не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс, не оказывал тератогенного действия на крыс и кроликов, а также не влиял на пренатальное и постнатальное развитие. Эзетимиб проникал через плацентарный барьер у беременных крыс и кроликов при введении многократных доз величиной 1 000 мг/кг/день. Комбинированная терапия эзетимибом и статинами не оказывала тератогенного действия на крыс. У беременных кроликов наблюдалось небольшое число аномалий развития скелета (слияние грудных и хвостовых позвонков, уменьшение числа хвостовых позвонков). Совместное назначение эзетимиба и ловастатина приводило к случаям смерти эмбриона.

Влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность управления транспортными средствами и механизмами не проводилось. Тем не менее, при управлении транспортными средствами и механизмами следует принимать во внимание наличие сообщений о случаях головокружения при лечении эзетимибом.

Передозировка

В клинических исследованиях, в ходе которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг в день в течение 14 дней, или 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг в день в течение 56 дней, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата. При исследовании на животных однократное пероральное введение эзетимиба в дозах 5 000 мг/кг массы тела крысам и мышам и 3 000 мг/кг массы тела – собакам не сопровождалось токсическим действием.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимибом, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае развития нежелательные явления не были серьезными. В случае возникновения передозировки следует назначать симптоматическую и поддерживающую терапию.

Лекарственное взаимодействие

В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что эзетимиб не индуцирует ферменты системы цитохрома P450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизируемыми цитохромами P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 или N-ацетилтрансферазой, не наблюдалось.

В клинических исследованиях по изучению лекарственных взаимодействий эзетимиб при совместном применении не оказывал влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин, применяемый совместно с эзетимибом, не оказывал влияния на биодоступность последнего.

Антацидные средства: Одновременный прием с антацидами снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Описанное снижение скорости всасывания признано клинически незначимым.

Холестирамин: одновременный прием с холестирамином приводил к уменьшению среднего значения показателя площади под фармакокинетической кривой (area under the curve, AUC) для суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиба глюкуронид) приблизительно на 55%. Эффект дополнительного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), достигаемый за счет добавления эзетимиба к холестирамину, может уменьшаться вследствие наличия вышеописанного взаимодействия (смотрите раздел Режим дозирования).

Фибраты: врачам следует знать о возможном развитии холелитиаза и нарушений со стороны желчного пузыря у пациентов, получающих комбинацию фенофибрата и эзетимиба (смотрите разделы Особые указания и Побочное действие).

В случае подозрений на развитие холелитиаза у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, следует провести необходимые исследования и прекратить прием вышеуказанных препаратов (смотрите раздел Побочное действие).

Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила приводил к умеренному повышению суммарной концентрации эзетимиба (в 1,5 и 1,7 раза соответственно).

Совместное назначение эзетимиба с другими фибратами не изучалось.

Фибраты способны повышать выведение холестерина с желчью, приводя к развитию холелитиаза. В исследованиях на животных эзетимиб иногда приводил к повышению содержания холестерина в желчном пузыре, но не у всех биологических видов (смотрите раздел Доклинические данные о безопасности). Риск образования конкрементов, сопряженный с терапевтическим применением эзетимиба, не может быть исключен.

Статины: при одновременном приеме эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Цисклоспорин: в специальном клиническом исследовании было выявлено, что назначение однократной дозы эзетимиба 10 мг восьми пациентам, перенесшим трансплантацию почки, с клиренсом креатинина > 50 мл/мин, получавшим постоянную дозу циклоспорина, приводило к увеличению среднего значения показателя AUC для эзетимиба в 3,4 раза (диапазон: от 2,3 до 7,9 раз) по сравнению со здоровыми контрольными субъектами из другого исследования (n=17), получавшими монотерапию эзетимибом.

В еще одном исследовании у пациента, перенесшего трансплантацию почки, с выраженной почечной недостаточностью, который получал циклоспорин и множество других лекарственных средств, отмечалось 12-кратное увеличение уровня эзетимиба по сравнению с субъектами из группы контроля, получавшими монотерапию эзетимибом.

В перекрестном исследовании с двумя периодами, в котором участвовало двенадцать здоровых субъектов, было выявлено, что ежедневное назначение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней и однократной дозы циклоспорина 100 мг на 7-й день приводило к увеличению показателя AUC для циклоспорина в среднем на 15% (диапазон: от 10%-го уменьшения до 51%-го повышения) по сравнению с величиной этого же показателя у пациентов, получивших лишь 100 мг циклоспорина однократно. Контрольное исследование по изучению влияния одновременного приема эзетимиба и циклоспорина на уровни последнего не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении эзетимиба пациентам, принимающим циклоспорин. У пациентов, получающих данную комбинацию, необходимо проводить мониторинг концентрации циклоспорина в сыворотке (смотрите раздел Особые указания).

Антикоагулянты: Одновременное назначение эзетимиба (10 мг 1 раз в день) не влияло на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием двенадцати здоровых мужчин. Тем не менее, поступали пострегистрационные сообщения о повышении значения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которые начали получать эзетимиб на фоне приема варфарина или флуиндиона. При назначении эзетимиба пациентам, получающим варфарин, другие антикоагулянты кумаринового ряда или флуиндион, следует надлежащим образом контролировать величину международного нормализованного отношения (МНО) (смотрите раздел Особые указания).

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту врача.

Условия хранения препарата

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°C, в недоступном для детей месте!

Срок годности препарата

Срок годности: 5 лет.

Контакты для обращений


ЭГИС ЗАО, представительство, (Венгрия)

ЭГИС ЗАО

Представительство в Республике Беларусь

220053 Минск, пер. Ермака 6а
Тел.: (375-17) 380-00-80, 227-35-51/52
Факс: (375-17) 227-35-53 (работает в автоматическом режиме)


Все аналоги
Аналоги препарата
ЭЗЕТРОЛ® (MERCK SHARP & DOHME IDEA, Inc., Швейцария)
Аналоги КФУ
РОЗУЛИП® ПЛЮС (EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия)
РОЗУЛИП® (EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия)
ЭЗЕТРОЛ® (MERCK SHARP & DOHME IDEA, Inc., Швейцария)
ТРАЙКОР (Laboratoires FOURNIER, S.A., Франция)
МЕРТЕНИЛ® (GEDEON RICHTER, Plc., Венгрия)
АТОРВАСТАТИН (БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, РУП, Республика Беларусь)
АТОРВАСТАТИН (КОМФАРМ, ООО, Республика Беларусь)
АТОРВОКС (PLIVA HRVATSKA, d.o.o., Хорватия)
АТОРВАСТАТИН (Борисовский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)
ОМЕКОРД-МИК (МИНСКИНТЕРКАПС, УП, Республика Беларусь)
Другие препараты этого производителя
СУПРАСТИН® (EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия)
СИНУФОРТЕ® (EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия)
ТИРЕГИС® (EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия)
ТИРЕГИС® (EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия)
ЭГИСТИНА® (EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия)
РОЗУЛИП® ПЛЮС (EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия)
РОЗУЛИП® (EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия)
ПАРЛАЗИН® НЕО (EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия)
ЛЕТИРАМ® (EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия)
АРИПЕГИС® (EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия)