A A A
Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

Инструкция по применению ЛИПРИМАР (LIPRIMAR)

  • Инструкция по применению Липримар
  • Состав препарата Липримар
  • Показания препарата Липримар
  • Условия хранения препарата Липримар
  • Срок годности препарата Липримар
Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюВозможно применение при нарушениях функции почекПротивопоказан при нарушениях функции печени
Владелец регистрационного удостоверения: PFIZER H.C.P. CORPORATION, (США)
Представительство: PFIZER EXPORT B.V.
Активное вещество: аторвастатин
Код ATX: Сердечно-сосудистая система (C) > Гиполипидемические препараты (C10) > Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические препараты (C10A) > Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (C10AA) > Atorvastatin (C10AA05)
Клинико-фармакологическая группа: Гиполипидемический препарат

Форма выпуска, состав и упаковка


ЛИПРИМАР
Препарат отпускается по рецепту таб., покр. оболочкой, 10 мг: 14 или 30 шт.
Рег. №: 3682/98/04/04/08/09/14 от 25.03.2014 - Действующее

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, круглые, с гравировкой "10" на одной стороне и "ATV" - на другой.

1 таб.
аторвастатин кальция 10.85 мг,
 что соответствует содержанию аторвастатина 10 мг

Вспомогательные вещества: кальция карбонат (E170), целлюлоза микрокристаллическая (E460), лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, полисорбат 80 (E433), гидроксипропилцеллюлоза (E463), магния стеарат (E470), опадрай белый (Opadry White) YS-1-7040 (гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид, тальк), симетиконовая эмульсия (эмульгаторы стеарата, симетикон, загустители, бензойная кислота, сорбиновая кислота, вода).

7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.



ЛИПРИМАР
Препарат отпускается по рецепту таб., покр. оболочкой, 20 мг: 14 или 30 шт.
Рег. №: 3682/98/04/04/08/09/14 от 25.03.2014 - Действующее

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, круглые, с гравировкой "20" на одной стороне и "ATV" - на другой.

1 таб.
аторвастатин кальция 21.7 мг,
 что соответствует содержанию аторвастатина 20 мг

Вспомогательные вещества: кальция карбонат (E170), целлюлоза микрокристаллическая (E460), лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, полисорбат 80 (E433), гидроксипропилцеллюлоза (E463), магния стеарат (E470), опадрай белый (Opadry White) YS-1-7040 (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид, тальк), симетикона эмульсия (эмульгаторы стеарата, симетикон, загустители, бензойная кислота, сорбиновая кислота, вода).

7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.



ЛИПРИМАР
Препарат отпускается по рецепту таб., покр. оболочкой, 40 мг: 14 или 30 шт.
Рег. №: 3682/98/04/04/08/09/14 от 25.03.2014 - Действующее

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, круглые, с гравировкой "40" на одной стороне и "ATV" - на другой.

1 таб.
аторвастатин кальция 43.4 мг,
 что соответствует содержанию аторвастатина 40 мг

Вспомогательные вещества: кальция карбонат (E170), целлюлоза микрокристаллическая (E460), лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, полисорбат 80 (E433), гидроксипропилцеллюлоза (E463), магния стеарат (E470), опадрай белый (Opadry White) YS-1-7040 (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, титана диокисд, тальк), симетикона эмульсия (эмульгаторы стеарата, симетикон, загустители, бензойная кислота, сорбиновая кислота, вода).

7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ЛИПРИМАР основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2013 году. Дата обновления: 27.02.2013 г.

Фармакологическое действие

Гиполипидемический препарат группы статинов. Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат – предшественник стероидов, включая холестерин.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает содержание в плазме в крови общего холестерина (Хс), Хс-ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В), а также содержание Хс-ЛПОНП и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение уровня Хс-ЛПВП различной степени выраженности.

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП. Вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов, в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц. Снижает уровень Хс-ЛПНП у больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин и некоторые его метаболиты обладают фармакологической активностью в человеческом организме. Первичным местом действия аторвастатина является печень, где в основном происходит синтез холестерина и клиренс ЛПНП. Снижение уровня холестерина ЛПНП в большей степени коррелирует с дозой препарата, чем с его системной концентрацией. Индивидуальная дозировка препарата должна основываться на терапевтическом ответе.

В ходе исследования доза-эффект аторвастатин (10-80 мг) снижал уровень общего Хс (30-46%), уровень Хс-ЛПНП (41-61%), апо В (34-50%) и ТГ (14-33%). Эти результаты согласуются с таковыми у пациентов с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

У пациентов с изолированой гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего Хс, уровень Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, апо В, ТГ,Хс-ЛПнеВП и повышает уровень Хс-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень Хс-ЛППП.

По суммарным результатам 24 контролируемых испытаний у пациентов с гиперлипопротеинемиейтипа IIa и IIb по Фредриксону средний процент повышения Хс-ЛПВП от исходного уровня при использовании дозы аторвастатина 10-80 мг составил 5.1-8.7% независимо от дозы. Кроме того, анализ этих объединенных данных продемонстрировал значимое зависимое от дозы снижение соотношений общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП в диапазоне от 29% до 44% и от 37% до 55%, соответственно.

В ходе исследования MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering - Уменьшение Ишемии Миокарда при Агрессивном Снижении уровня Холестерина) было изучено воздействие аторвастатина на развитие симптомов ишемии и общую смертность. В данном многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-кон фолируемом исследовании принимало участие 3086 пациентов с острым коронарным синдромом; нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q. На протяжении 16 недель пациенты получали стандартный курс лечения, который включал диету и прием аторвастатина в дозе 80 мг/сут или плацебо. Уровни Хс-ЛПНП, общего Хс, Хс-ЛПВП и ТГ в группе больных, получавших аторвастатин, составили 72, 147, 48, 139 мг/дл, а в группе плацебо соответственно 135, 217, 46 и 187 мг/дл. Аторвастатин достоверно снижал риск развития ишемических проявлений и летального исхода на 16%. Риск повторной госпитализации по поводу стенокардии напряжения с документально подтвержденной ишемией миокарда достоверно снижался на 26%. Аторвастатин снижал риск развития ишемических проявлений и летального исхода в равной степени на всем диапазоне исходного уровня Хс-ЛПНП. Кроме того, аторвастатин снижал риск развития ишемических проявлений и летального исхода в равной степени у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и при нестабильной стенокардии, а также у пациентов мужского и женского пола и в возрасте ≤ 65 и >65 лет

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В ходе исследования ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm - Англо-скандинавское исследование исходов сердечно-сосудистых заболеваний, гиполипидемическая ветвь) с участием 10 305 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 40-80 лет (средний возраст - 63 года), у которых в анамнезе не было инфаркта миокарда, а уровень общего холестерина (ОХс) составлял < 6.5 ммоль/л (251 мг/дл), изучалось влияние аторвастатина на фатальную и нефатальную ИБС. Кроме того, у всех пациентов было не менее 3 из следующих факторов сердечно-сосудистого риска:

  • мужской пол, возраст > 55 лет, курение, сахарный диабет, ИБС в анамнезе у родственника первой степени родства, соотношение Хс/ЛПВП >6, заболевание периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, наличие предшествующих цереброваскулярных симптомов, специфичное отклонение ЭКГ от нормы, протеинурия/альбуминурия. В ходе данного двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования пациенты получали антигипертензивную терапию (целевое АД < 140/90 мм рт.ст. для пациентов без сахарного диабета, < 130/80 мм рт.ст. у пациентов с сахарным диабетом), а также либо аторвастатин 10 мг/сут (n =5168) либо плацебо (n=5137). Т.к. эффект лечения аторвастатином по сравнению с плацебо превысил порог значимости во время промежуточного анализа, то исследование ASCOT-LLA было завершено раньше, через 3.3 года вместо 5 лет. Кроме того, АД хорошо контролировалось, и было одинаковым у пациентов, получавших аторвастатин и плацебо. Эти изменения сохранялись на протяжении периода лечения.

Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений под влиянием атровастатина представлено в следующей таблице.

Осложнения Снижение риска Число проявлений (аторвастатин по сравнению c плацебо) Значение р
Коронарные осложнения (ИБС со смертельным исходом и нефатальный ИМ) 36% 100 по сравнению с 154 0.0005
Общее количество сердечно-сосудистых осложнений и операций по реваскуляризации 20% 389 по сравнению с 483 0.0008
Общее количество коронарных осложнений 29% 178 по сравнению с 247 0.0006

Существенного снижения общей и сердечно-сосудистой смертности не отмечалось, хотя наблюдались положительные тенденции.

Во время исследования CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study - Объединенное исследование влияния аторвастатина на пациентов с сахарным диабетом) изучалось влияние аторвастатина на фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые заболевания у 2838 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в возрасте 40-75 лет, без наличия сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе и уровнем ЛПНП ≤4/14 ммоль/л (160 мг/дл) и ТГ ≤6/78 ммоль/л (600 мг/дл). Кроме этого, у всех пациентов отмечался, по меньшей мере, один фактор риска:

  • артериальная гипертензия, курение в настоящее время, ретинопатия, микроальбуминурия или макроальбуминурия.

В ходе рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового, плацебо-контролируемого исследования пациенты получали аторвастатин в дозе 10 мг/сут (n=1428) или плацебо (n=1410) с медианой наблюдения 3.9 лет. Поскольку эффективность лечения аторвастатином по основной конечной точке достигала установленных показателей, то исследование CARDS было завершено на 2 года ранее предполагаемого срока.

Влияние аторвастатина на развитие сердечно-сосудистых осложнений представлено в таблице.

Осложнения Снижение относительного риска Отсутствие осложнений (аторвастатин по сравнению с плацебо) Значение р
Основные сердечно-сосудистые осложнения (фатальный и нефатальный острый ИМ, скрытый ИМ, внезапная коронарная смерть, нестабильная стенокардия, АКШ, чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика, реваскуляризация, инсульт) 37% 83 по сравнению с 127 0.001
Инфаркт миокарда (фатальный и нефатальный острый ИМ, скрытый ИМ) 42 % 38 по сравнению с 64 0.001
Инсульт (фатальный и нефатальный) 48 % 21 по сравнению с 39 0.001

Эффект препарата не зависел от пола, возраста пациента или исходного уровня Хс-ЛПНП.

Наблюдалось снижение относительного риска смерти на 27% (82 случая в группе плацебо по сравнению с 61 случаем в группе лечения) с пограничной величиной статистической значимости (p=0.0592). Общая частота побочных реакций или тяжелых побочных реакций в группах лечения была одинаковой.

Атеросклероз

В ходе исследования REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study - Обратное развитие атеросклероза при интенсивной гиполипидемической терапии) с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ), проводимого во время ангиографии, сравнивалась эффективность применения аторвастатина в дозе 80 мг и правастатина в дозе 40 мг в лечении коронарного атеросклероза у пациентов с ИБС. В этом рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, контролируемом клиническом исследовании ВСУЗИ было выполнено в начале лечения и через 18 месяцев у 502 пациентов. В группе аторвастатина (n=253) медиана изменения общего объема атеросклеротической бляшки от исходного уровня в процентах (первичный критерий исследования) составила -0.4% (р=0.98), а в группе правастатина (n=249) +2.7% (р=0.001). По сравнению с правастатином эффекты аторвастатина являлись статистически значимыми (р=0.02).

В группе аторвастатина Хс-ЛПНП снизился в среднем на 2.04 ммоль/л ± 0.8 (78.9 мг/дл ± 30) от исходного уровня 3.89 ммоль/л ± 0.7 (150 мг/дл ± 28), а в группе правастатина Хс-ЛПНП снизился в среднем на 2.85 ммоль/л ± 0.7 (110 мг/дл ± 26) от исходного уровня 3.89 ммоль/л ± 0.7 (150 мг/дл ± 26) (р<0.0001). Аторвастатин также значимо снижал средний уровень общего Хс на 34.1% (правастатин: -18.4%, р<0.0001), средний уровень ТГ на 20% (правастатин: -6.8%, р<0.0009) и средний уровень апо-В на 39.1% (правастатин: -22%, р<0.0001). Аторвастатин повышал средний уровень Хс-ЛПВП на 2.9% (правастатин:

  • +5.6%, р=NS). В группе аторвастатина содержание С-реактивного белка снизилось в среднем на 36.4% по сравнению со снижением на 5.2% в группе правастатина (р<0.0001).

Профили безопасности и переносимости препаратов в двух группах лечения были сравнимы.

Повторный инсульт

В ходе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - Профилактика инсульта путем интенсивного снижения уровня холестерина) изучалось влияние аторвастатина в дозе 80 мг/сут и плацебо на инсульт у 4731 пациента, перенесшего инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), без ИБС в анамнезе в течение 6 месяцев до исследования. 60% пациентов были лицами мужского пола, возраст пациентов варьировал от 21 года до 92 лет (средний возраст составил 63 года), средний исходный уровень ЛПНП составлял 133 мг/дл (3.4 ммоль/л). При лечении аторвастатином средний уровень Хс-ЛПНП составлял 73 мг/дл (1.9 ммоль/л) и 129 мг/дл (3.3 ммоль/л) при приеме плацебо. Медиана продолжительности последующего наблюдения составила 4.9 года.

Прием аторвастатина в дозе 80 мг в сутки уменьшал риск первичной конечной точки в виде фатального или нефатального инсульта на 15% (отношение рисков 0.85; 95% ДИ, 0.72-1.00; р=0.05 или 0.84; 95% ДИ, 0.71-0.99; р=0.03 после поправки на исходные факторы) по сравнению с плацебо. Аторвастатин в дозе 80 мг значимо снижал риск серьезных коронарных осложнений (ОР 0.67; 95% ДИ, 0.51-0.89; р=0.006), и симптомов ИБС (ОР 0.60; 95% ДИ, 0.48-0.74; р<0.001), а также операций по реваскуляризации (ОР 0.57; 95% ДИ, 0.44-0.74; р<0.001).

В дополнительном последующем (post-hoc) анализе аторвастатин в дозе 80 мг снижал частоту ишемического инсульта (218/2365, 9.2% по сравнению с 274/2366, 11.6%, р=0.01) и повышал частоту геморрагического инсульта (55/2365, 2.3% по сравнению с 33/2366, 1.4%, р=0.02) по сравнению с плацебо. Частота фатального геморрагического инсульта была одинаковой в двух группах (17 в группе аторвастатина по сравнению с 18 в группе плацебо). Снижение риска сердечно-сосудистых проявлений при применении аторвастатина в дозе 80 мг/сут было продемонстрировано во всех группах, за исключением пациентов, которые были включены в исследование с геморрагическим инсультом или имели рецидивирующий геморрагический инсульт (7 в группе аторвастатина по сравнению с 2 в группе плацебо).

У пациентов, получавших лечение аторвастатином в дозе 80 мг/сут, наблюдалось меньше инсультов любого типа (265 в группе аторвастатина по сравнению с 311 в группе плацебо) и меньше проявлений ИБС (123 в группе аторвастатина по сравнению с 204 в группе плацебо). Общая смертность была одинаковой в группах лечения (216 в группе аторвастатина по сравнению с 211 в группе плацебо). Общая частота побочных реакций и тяжелых побочных реакций была одинаковой в обеих группах.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

В ходе исследования TNT (Treating to New Targets Study - Новое целевое исследование) сравнивалось влияние аторвастатина в дозе 80 мг/сут и 10 мг/сут на снижение сердечно-сосудистых явлений у 10 001 пациента (94% - европейцы, 81% - мужчины, 38% - в возрасте ≥ 65 лет) с клинически подтвержденной ИБС, которые достигли целевого уровня Хс-ЛПНП <130 мг/дл после завершения 8-недельного открытого вступительного периода лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут. Пациентов рандомизированно распределяли в группы лечения аторвастатином или по 10 мг/сут, или по 80 мг/сут и наблюдали в последующем на протяжении 4.9 лет (медиана). Средние уровни холестерина Хс-ЛПНП, общего Хс, ТГ, Хс-неЛПВП и Хс-ЛПВП через 12 недель составляли 73, 145, 128, 98 и 47 мг/дл при лечении аторвастатином в дозе 80 мг и 99, 177, 152, 129 и 48 мг/дл - при лечении аторвастатином в дозе 10 мг.

При лечении аторвастатином в дозе 80 мг/сут наблюдалось значимое снижение частоты серьезных сердечно-сосудистых осложнений (434 осложнения в группе, получавшей 80 мг/сут по сравнению с 548 осложнениями в группе, получавшей 10 мг/сут) со снижением относительного риска на 22%.

Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений при применении аторвастатина в дозе 80 мг представлено в следующей таблице.

Значимая конечная точка Аторвастатин10 мг (n=5006) Аторвастатин 80 мг
(n=4995)
ОРa (95% ДИ)
ПЕРВИЧНАЯ КОНЕЧНАЯ ТОЧКА* n % n %
Впервые - серьезное сердечно-сосудистое осложнение 548 10.9 434 8.7 0.78 (0.69, 0.89)
Компоненты первичной конечной точки
ИМ без летального исхода, не связанный с процедурой 308 6.2 243 4.9 0.78 (0.66, 0.93)
Инсульт (с летальным исходом и не летальный) 155 3.1 117 2.3 0.75 (0.59, 0.96)
ВТОРИЧНЫЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ**
Впервые - ЗСН с госпитализацией 164 3.3 122 2.4 0.74 (0.59, 0.94)
Впервые - АКШ или другая процедура по реваскуляризации коронарных артерийb 904 18.1 667 13.4 0.72 (0.65, 0.80)
Конечная точка впервые документально подтвержденной стенокардииb 615 12.3 545 10.9 0.88 (0.79, 0.99)

a аторвастатин 80 мг:аторвастатин 10 мг;

b компонент других вторичных конечных точек;

* конечная точка - серьезное сердечно-сосудистое осложнение - летальный исход вследствие ИБС, ИМ без летального исхода, остановка сердца с успешной реанимацией, инсульт с или без летального исхода;

** вторичные конечные точки не включены в первичную конечную точку;

ОР - отношение рисков; ДИ - доверительный интервал; ИМ - инфаркт миокарда; ЗСН - застойная сердечная недостаточность; АКШ - аортокоронарное шунтирование.

Доверительные интервалы для вторичных конечных точек не корректировались для множественных сравнений.

Значимого различия между группами лечения по смертности от всех причин не было:

  • 282 (5.6%) в группе с дозой аторвастатина 10 мг/сут по сравнению с 284 (5.7%) в группе с дозой аторвастатина 80 мг/сут. Доля пациентов, у которых зарегистрирована смерть от сердечно-сосудистых причин, включая компоненты смерти от ИБС и инсульт со смертельным исходом, была численно меньше в группе с дозой аторвастатина 80 мг по сравнению с группой, получавшей аторвастатин в дозе 10 мг. Доля пациентов, у которых зарегистрирована смерть, не связанная с сердечно-сосудистыми причинами, была численно больше в группе, получавшей аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с группой лечения аторвастатином в дозе 10 мг.

В ходе исследования IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering Study - Пошаговое снижение конечных точек при агрессивной гиполипидемической терапии) сравнивалось лечение аторвастатином в дозе 80 мг/сут с лечением симвастатином в дозе 20-40 мг/сут у пациентов (n=8888) в возрасте до 80 лет с наличием в анамнезе ИБС с целью оценки возможности достижения снижения сердечно-сосудистого риска. Пациенты в основном были мужчинами (81%), европейцами (99%) и имели средний возраст 61.7 лет и средний уровень Хс-ЛПНП 121.5 мг/дл на момент рандомизации; 76% получали лечение статинами. В этом проспективном, рандомизированном открытом со слепой конечной точкой исследовании (PROBE) без вступительного периода пациенты наблюдались на протяжении периода 4.8 года (медиана). Средние уровни Хс-ЛПНП, общего Хс, ТГ, Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП через 12 недель составляли 78, 145, 115, 45 и 100 мг/дл при лечении аторвастатином в дозе 80 мг и 105, 179, 142, 47 и 132 мг/дл при лечении симвастатином в дозе 20-40 мг.

Значимого различия между группами лечения по первичной конечной точке не было, частота первого крупного коронарного проявления (смертельный исход ИБС, нефатальный ИМ и реанимация при остановке сердца) составляла:

  • 411 (9.3%) в группе аторвастатина в дозе 80 мг/сут по сравнению с 463 (10.4%) в группе симвастатина в дозе 20-40 мг/сут, ОР 0.89, 95% ДИ (0.78, 1.01), p=0.07.

Значимого различия между группами лечения по смертности от всех причин не было:

  • 366 (8.2%) в группе аторвастатина в дозе 80 мг/сут по сравнению с 374 (8.4%) в группе симвастатина в дозе 20-40 мг/сут. Доли пациентов, у которых была зарегистрирована смерть от сердечно-сосудистых причин и смерть, не связанная с сердечно-сосудистыми причинами, были схожими в группе аторвастатина в дозе 80 мг и в группе симвастатина в дозе 20-40 мг.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей и подростков

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с последующей открытой фазой 187 мальчиков и девочек после менархе в возрасте 10-17 лет (средний возраст 14.1 лет) с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией рандомизировали с последующим назначением в течение 26 недель аторвастатина (n=140) или плацебо (n=47), а затем в течение еще 26 недель все получали аторвастатин. Для включения в исследование были использованы следующие критерии:

  • 1) исходный уровень Хс-ЛПНП≥190 мг/дл или 2) исходный уровень Хс-ЛПНП≥160 мг/дл и наличие в наследственном анамнезе гетерозиготной гиперхолестеринемии либо зарегистрированные ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой и второй степени родства. Среднее исходное значение Хс-ЛПНП составляло 218.6 мг/дл (диапазон 138.5-385 мг/дл) в группе, получавшей аторвастатин, по сравнению с 230 мг/дл (диапазон 160-324.5 мг/дл) в группе плацебо. Доза аторвастатина (1 раз/сут) составляла 10 мг в течение первых 4 недель с последующим титрованием до 20 мг в том случае, если уровень холестерина ЛПНП был > 130 мг/дл. Количество принимавших аторвастатин пациентов, которым потребовалось титрование дозы до 20 мг после 4 недели лечения в период двойной слепой фазы исследования, составило 80 (57.1%).

Аторвастатин достоверно снижал уровень общего холестерина, Хс-ЛПНП, ТГ и апо-В в плазме крови в течение 26 недель двойной слепой фазы исследования.

Гиполипидемический эффект аторвастатина у мальчиков и девочек подросткового возраста с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией и тяжелой гиперхолестеринемией представлен в таблице (средний процент изменений от исходного уровня на момент конечной точки в популяции, подлежащей лечению).

Группы пациентов Общий Хс Хс-ЛПНП Хс-ЛПВП ТГ апо-В
Плацебо (n=47) – 1.5 – 0.4 – 1.9 1.0 0.7
Аторвастатин (n=140) – 31.4 – 39.6 2.8 – 12 – 34

Среднее достигнутое значение Хс-ЛПНП составило 130.7 мг/дл (диапазон 70-242 мг/дл) в группе пациентов, принимавших аторвастатин, по сравнению с 228.5 мг/дл (диапазон 152-385 мг/дл) в группе пациентов, получавших плацебо, в ходе 26 недельной двойной слепой фазы исследования.

Контролируемые клинические исследования по использованию аторвастатина у пациентов препубертатного возраста или у пациентов в возрасте моложе 10 лет не проводились. Безопасность и эффективность доз, превышающих 20 мг, в контролируемых исследованиях на детях не изучалась. Долговременная эффективность терапии аторвастатином в детском возрасте в отношении снижения заболеваемости и смертности во взрослом состоянии не установлена.

Фармакокинетика

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; Cmax достигается через 1-2 ч. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме повышается пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность таблеток аторвастатина в сравнении с растворами составляет 95-99%. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 14%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы составляет приблизительно 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Несмотря на то, что пища уменьшает скорость и степень всасывания препарата примерно на 25% и 9% соответственно при оценке с помощью значений AUC и Cmax, снижение Хс-ЛПНП при приеме аторвастатина с пищей и натощак было аналогичным. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время уровни его в плазме ниже (Cmax и AUC примерно на 30%), чем после приема в утренние часы, снижение уровня Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимался препарат.

Распределение

Средний Vd аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы составляет 98%. Соотношение эритроцитов к плазме, равное примерно 0.25, указывает на слабое проникновение препарата в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин экстенсивно метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилирированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro показали, что аторвастатин метаболизируется печеночный изоферментом 3А4 цитохрома Р450, что подтверждается повышением концентрации аторвастатина в плазме при совместном употреблении препарата с эритромицином, известным инбигитором данного изофермента. Исследования in vitro показали также, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома P450 3A4. Совместный прием с аторвастатином не оказывает клинически значимый эффект на концентрацию в плазме терфенадина, вещества, метаболизируемого цитохромом P450 3A4. Поэтому маловероятно, что аторвастатин способен существенно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома P450 3A4. У животных орто-гидроксиметаболиты подвергаются дальнейшей глюкуронизации.

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводится с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации. Однако, препарат не подвергается энтерогепатической рециркуляции. Средний T1/2 аторвастатина у человека равен примерно 14 ч, но ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч благодаря вкладу активных метаболитов. Менее 2% от принятой перорально дозы аторвастатина выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У здоровых людей пожилого возраста (в возрасте ≥65 лет) концентрация аторвастатина в плазме выше (примерно на 40% для Cmax и на 30% для AUC), чем у молодых взрослых людей. Исследование ACCESS было разработано специально для оценки эффективности препарата у пожилых людей с учетом достижения целевых значений в соответствии с рекомендациями Национальной образовательной программы по холестерину. Исследование включало 1087 пациентов в возрасте до 65 лет, 815 пациентов в возрасте старше 65 лет и 185 пациентов в возрасте старше 75 лет. Не было отмечено каких-либо различий в отношении безопасности, эффективности или достижения целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов и в общей популяции.

Исследования по изучению фармакокинетики у детей не проводились.

Концентрации аторвастатина в плазме у женщин отличаются от таковых у мужчин (примерно на 20% выше для Cmax и на 10% ниже для AUC). Однако, клинически значимых различий в отношении влияния на липиды у мужчин и женщин нет.

Болезнь почек не влияет на концентрацию в плазме и гиполипидемическое действие аторвастатина. Поэтому коррекция дозировки у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Несмотря на то, что исследования на пациентах с конечной стадией заболевания почек не проводились, ожидается, что гемодиализ не вызовет значимого увеличения клиренса аторвастатина, поскольку препарат экстенсивно связывается белками плазмы.

У пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд Пью) концентрации аторвастатина в плазме значительно повышаются (Cmax примерно в 16 раз и AUC - в 11 раз).

SLOC1B1 полиморфизм:

  • печеночный метаболизм всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, осуществляется при участии переносчика ОАТР1В1. У пациентов с SLOC1B1 полиморфизмом существует риск повышенного воздействия аторвастатина, что может привести к повышенному риску рабдомиолиза. Полиморфизм, генетически кодируемый ОАТР1В1 (SLC01Blc.521CC), ведет к 2.4 кратному увеличению AUC аторвастатина по сравнению с таковым у людей, не имеющих названного генетического варианта (с.521ТТ). Генетический дефект метаболизма аторвастатина также возможен у этой группы пациентов. Возможные последствия влияния на эффективность не известны.

Ниже приведена суммарная информация по влиянию одновременно принимаемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина, а также влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно принимаемых лекарственных средств.

Влияние одновременно принимаемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно принимаемые лекарственные средства и режим приема препаратов Аторвастатин
Доза (мг) Изменения AUC1 Изменения Cmax1
2Циклоспорин 5.2 мг/кг/сут, постоянная доза 10 мг 1 раз/сут в течение 28 дней 7.7 кратное увеличение 9.7 кратное увеличение
Типранавир 500 мг 2 раза/сут/ритонавир 200 мг 2 раза/сут, 7 дней Не рекомендуется совместный прием 8.4 кратное увеличение 7.6 кратное увеличение
Телапревир 750 мг каждые 8 ч, 10 дней Не рекомендуется совместный прием 6.9 кратное увеличение 9.6 кратное увеличение
2,3Саквинавир 400 мг 2 раза/сут/ритонавир 400 мг 2 раза/сут, 15 дней Доза не должна превышать 20 мг/сут 2.9 кратное увеличение 3.3 кратное увеличение
2Кларитромицин 500 мг 2 раза/сут, 9 дней 80 мг 1 раз/сут в течение 8 дней 3.4 кратное увеличение 4.4 кратное увеличение
2Дарунавир 300 мг 2 раза/сут/ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 9 дней Доза не должна превышать 20 мг/сут 2.4 кратное увеличение 1.3 кратное увеличение
2Итраконазол 200 мг 1 раз/сут, 4 дня 40 мг однократно 2.3 кратное увеличение 0.2 кратное увеличение
2Фосампренавир 700 мг 2 раза/сут/ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 14 дней Доза не должна превышать 20 мг/сут 1.5 кратное увеличение 1.8 кратное увеличение
2Фосампренавир 1400 мг 2 раза/сут, 14 дней Доза не должна превышать 20 мг/сут 1.3 кратное увеличение 3 кратное увеличение
2Нелфинавир 1250 мг 2 раза/сут, 14 дней Доза не должна превышать 20 мг/сут 0.74 кратное увеличение 1.2 кратное увеличение
2Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в день* 40 мг однократно 0.37 кратное увеличение 0.16 кратное увеличение
Дилтиазем 240 мг 1 раз/сут, 28 дней 40 мг однократно 0.51 кратное увеличение 0 кратное
Эритромицин 500 мг 4 раза/сут, 7 дней 10 мг однократно 0.33 кратное увеличение 0.38 кратное увеличение
Амлодипин 10 мг, однократно 80 мг однократно 0.15 кратное увеличение 0.12 кратное уменьшение
Циметидин 300 мг 2 раза/сут, 4 недели 10 мг 1 раз/сут в течение 2 недель 0.001 кратное уменьшение 0.11 кратное уменьшение
Колестипол 10 мг 2 раза/сут, 28 недель 40 мг 1 раз/сут в течение 28 недель Не установлено 0.26 кратное уменьшение**
Маалокс ТС® 30 мл 1 раз/сут, 17 дней 10 мг 1 раз/сут в течение 15 дней 0.33 кратное уменьшение 0.34 кратное уменьшение
Эфавиренз 600 мг 1 раз/сут, 14 дней 10 мг в течение 3 дней 0.41 кратное уменьшение 0.01 кратное уменьшение
2Рифампин 600 мг 1 раз/сут, 7 дней (одновременно)*** 40 мг однократно 0.3 кратное увеличение 1.72 кратное увеличение
2Рифампин 600 мг 1 раз/сут, 5 дней (по отдельности)*** 40 мг однократно 0.8 кратное уменьшение 0.4 кратное уменьшение
2Гемфиброзил 600 мг 2 раза/сут, 7 дней 40 мг однократно 0.35 кратное увеличение 0.004 кратное уменьшение
2Фенофибрат 160 мг 1 раз/сут, 7 дней 40 мг однократно 0.03 кратное увеличение 0.02 кратное увеличение

1 "кратное" изменение = степень изменения [(I-В)/В], где I = значение фармакокинетического параметра во время фазы взаимодействия и В = значение фармакокинетического параметра в течение исходной фазы.

2 См. раздел "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие" для получения информации о клинической значимости.

* При значительном употреблении грейпфрутового сока (≥750 мл - 1.2 л в день) были зарегистрированы более выраженные повышения AUC (до 1.5 раз) и/или Сmах(до 0.71 раза).

** Однократно взятый образец спустя 8-16 ч после приема препарата.

*** Вследствие двойственного механизма действия рифампина, рекомендуется одновременное сочетанное назначение аторвастатина и рифампина, т.к. назначение аторвастатина после назначения рифампина сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме.

3 Доза саквинавир плюс ритонавир, использованная в данном исследовании, не применяется в клинической практике. При клиническом применении увеличение воздействия аторвастатина вероятно более выражено по сравнению с наблюдавшимся в данном исследовании. Следовательно, следует соблюдать осторожность и использовать минимальную требуемую дозировку.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно принимаемых лекарственных средств

Аторвастатин Одновременно принимаемое лекарственное средство и режим приема препарата Изменение AUC1 Изменение Cmax1
80 мг 1 раз/сут в течение 15 дней Антипирин, 600 мг однократный прием 0.03 кратное увеличение 0.11 кратное уменьшение
80 мг 1 раз/сут в течение 14 дней 2Дигоксин 0.25 мг 1 раз/сут, 20 дней 0.15 кратное увеличение 0.2 кратное увеличение
40 мг 1 раз/сут в течение 22 дней Оральный контрацептив 1 раз/сут, 2 месяца - норэтиндрон 1 мг - этинилэстрадиол 35 мкг 0.28 кратное увеличение
0.19 кратное увеличение
0.23 кратное увеличение
0.30 кратное увеличение
10 мг однократно Типранавир 500 мг 2 раза/сут/ритонавир 200 мг 2 раза/сут, 7 дней Без изменений Без изменений
10 мг 1 раз/сут в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза/сут, 14 дней 0.27 кратное уменьшение 0.18 кратное уменьшение
10 мг 1 раз/сут в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза/сут/ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 14 дней Без изменений Без изменений

1 "кратное" изменение = степень изменения [(I-В)/В], где I = значение фармакокинетического параметра во время фазы взаимодействия и В = значение фармакокинетического параметра в течение исходной фазы.

2 См. раздел "Лекарственное взаимодействие" для получения информации о клинической значимости.

Показания к применению

  • в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения уровня Хс-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (наследственной гетерозиготной и ненаследственной гиперхолестеринемией) и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона), у которых диета не оказывает достаточного эффекта;
  • для снижения уровней общего холестерина и Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией в дополнение к другим методам лечения, снижающим содержание липидов (например, ЛПНП-аферез), или в случае, когда использование других методов недостаточно.
  • Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

    У пациентов без клинически выраженных симптомов сердечно-сосудистых заболеваний, с наличием или отсутствием дислипидемии, но с множественными факторами риска ИБС, такими как курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкий уровень Хс-ЛПВП в плазме крови или раннее развитие ИБС в семейном анамнезе, показано применение аторвастатина для:

    • снижения риска фатальной ИБС и нефатального инфаркта миокарда;
    • снижения риска развития инсульта;
    • снижения риска необходимости выполнения процедур реваскуляризации и риска развития стенокардии.
    • Пациентам с клиническими признаками сердечно-сосудистого заболевания показано применение аторвастатина для:

      • снижения риска нефатального инфаркта миокарда;
      • снижения риска развития фатального и нефатального инсульта;
      • снижения риска необходимости выполнения процедур реваскуляризации;
      • снижения риска госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности;
      • снижения риска развития стенокардии.
      • Применение у детей (пациенты в возрасте 10-17 лет)

        Аторвастатин показан в качестве дополнения к диете для снижения уровня общего холестерина, Хс-ЛПНП, апо-В у мальчиков и девочек в постменархиальный период в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, если даже при условии соблюдения адекватной диеты:

        • уровень Хс-ЛПНП остается ≥190 мг/дл или
        • уровень Хс-ЛПНП остается ≥160 мг/дл и при этом:

        1) имеется наследственная предрасположенность к раннему развитию сердечнососудистых заболеваний или

        2) на данный момент у ребенка имеются 2 или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Режим дозирования

Перед началом лечения Липримаром следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у больных ожирением, а также лечением основного заболевания.

Во время лечения пациент должен соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету.

Дозу препарата подбирают индивидуально с учетом исходных уровней Хс-ЛПНП, цели терапии и реакции больного на лечение.

Взрослым Липримар назначают в дозе от 10 мг до 80 мг 1 раз/сут. Препарат можно принимать в любое время суток, вместе с едой или натощак.

В начале лечения и/или при титровании дозы Липримара необходимо каждые 2-4 недели контролировать уровни липидов в плазме и соответствующим образом корректировать дозу.

При первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) гиперлипидемии для большинства пациентов доза Липримара составляет 10 мг 1 раз/сут. Терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума в течение 4 недель. При длительном лечении эффект сохраняется.

При гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии (данные по применению ограничены) назначается доза от 10 мг до 80 мг в сутки. Аторвастатин назначается в комбинации с другими гиполипидемическими методами лечения (ЛПНП-аферез) или при отсутствии указанных методов.

При гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемии начальная доза составляет 10 мг 1 раз/сут. Дозы подбираются индивидуально и корректируются каждые 4 недели до достижения 40 мг/сут. После чего доза может увеличиваться до максимальной 80 мг/сут или может быть назначено комбинированное лечение секвестрантами желчных кислот и 40 мг аторвастатина 1 раз/сут.

Для профилактики сердечно-сосудистых осложнений применялась доза 10 мг/сут. Доза может увеличиваться при необходимости до достижения соответствующих уровней Хс-ЛПНП в соответствии с современными руководствами.

Тяжелые дислипидемии у детей: лечение аторвастатином должен назначать опытный педиатр, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением. Рекомендуемая начальная доза аторвастатина для пациентов старше 10 лет составляет 10 мг/сут. Доза аторвастатина может увеличиваться до 20 мг/сут в зависимости от реакции на лечение и переносимости препарата. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от рекомендованной цели лечения. Изменение дозы следует проводить с интервалами 4 недели или более. Данные о безопасности применения в педиатрии дозы, превышающей 20 мг (0.5 мг/кг), ограничены. Опыт применения у детей ограничен небольшим числом пациентов в возрасте 6-10 лет. Аторвастатин не показан для лечения пациентов младше 10 лет.

При нарушениях функции печени препарат следует применять в соответствии с информацией, представленной в разделах "Противопоказания" и "Особые указания".

Нарушение функции почек не оказывает влияния на уровень аторвастатина в плазме или степень снижения содержания Хс-ЛПНП при применении Липримара, поэтому изменение дозы препарата не требуется.

При применении препарата у пациентов пожилого возраста различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось.

В случае необходимости одновременного применения аторвастатина и циклоспорина и комбинации дарунавир/ритонавир доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут; в комбинациях с фозампренавиром/ритонавиром, саквинавиром/ритонавиром и фозампренавиром доза аторвастатина также не должна превышать 20 мг/сут; нелфинавир при одновременном приеме с аторвастатином должен назначаться в дозе не превышающей 40 мг/сут; комбинацию лопинавир/ритонавир с аторвастатином рекомендуется приеменять с осторожностью в минимальной эффективной дозе; не рекомендуется совместный прием аторвастатина с телапревиром или комбинацией типранавира/ритонавира.

Побочные действия

Аторвастатин в основном хорошо переносится. Нежелательные реакции, как правило, слабо выраженные и преходящие. В базе данных плацебо-контролируемых клинических исследований с аторвастатином, включавшей 16 066 пациентов (8755 - прием липримара в сравнении с 7311 - прием плацебо), принимавших лечение в течение медианы - 53 недели, 5.2% пациентов, принимавших аторвастатин, прекратили лечение в связи с развитием нежелательных явлений по сравнению с 4% пациентами, получавшими плацебо.

В контролируемых клинических исследованиях чаще всего регистрировались следующие нежелательные реакции (≥1%), связанные с приемом аторвастатина:

Инфекционные и паразитарные заболевания:

  • назофарингит.

Со стороны обмена веществ и питания:

  • гипергликемия, гипогликемия.

Со стороны дыхательной системы:

  • фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ:

  • диарея, диспепсия, тошнота, метеоризм, запор, рвота.

Со стороны костно-мышечной системы:

  • артралгия, боль в конечности, костно-мышечная боль, спазмы мышц, миалгия, отечность суставов.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:

  • нарушения показателей, отражающих функцию печени, увеличение уровня КФК.

В ходе клинических исследований аторвастатина были отмечены следующие дополнительные нежелательные проявления:

Со стороны нервной системы:

  • кошмарные сновидения, бессонница.

Со стороны органа зрения:

  • ухудшение зрения.

Со стороны органа слуха:

  • звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны ЖКТ:

  • дискомфорт в животе, отрыжка.

Со стороны печени и желчевыводяших путей:

  • гепатит, холестаз, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

  • крапивница, сыпь, зуд, алопеция, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы:

  • мышечная слабость, боль в области шеи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

  • недомогание, гипертермия.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:

  • лейкоцитурия.

Со стороны репродуктивной системы:

  • гинекомастия.

При этом причинно-следственная связь с приемом аторвастатина установлена не для всех перечисленных выше реакций.

Дети

Как правило, профиль нежелательных реакций у пациентов, принимавших аторвастатин был аналогичен профилю, наблюдаемому у пациентов, принимавших плацебо. Чаще всего в обеих группах, вне зависимости от причины, регистрировались инфекционные заболевания. Клинические данные включают 249 пациентов, принимавших аторвастатин, из которых 7 человек - младше 6 лет, 14 человек - от 6 до 9 лет, и 228 - от 10 до 17 лет.

Со стороны нервной системы:

  • головная боль.

Со стороны ЖКТ:

  • боль в области живота.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:

  • повышение уровней АЛТ, КФК.

При анализе данных, полученных в период пострегистрационного наблюдения, дополнительно были отмечены следующие нежелательные реакции.

Со стороны системы кроветворения:

  • тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

  • аллергические реакции (включая анафилактические).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

  • разрыв сухожилий.

Со стороны обмена веществ и питания:

  • увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы:

  • гипестезия, амнезия, головокружение, нарушения вкуса, головная боль, парестезии, периферическая невропатия.

Со стороны ЖКТ:

  • панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

  • синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, буллезные высыпания.

Со стороны костно-мышечной системы:

  • рабдомиолиз, боли в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

  • боли в груди, периферические отеки, усталость.

При назначении некоторых статинов отмечались следующие реакции: сексуальная дисфункция, депрессия, исключительные случаи интерстициальной пневмонии при длительном лечении, сахарный диабет (вероятность возникновения зависит от факторов риска:

  • уровень глюкозы натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия).

Противопоказания к применению

  • заболевания печени в активной фазе или стабильное повышение активности сывороточных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН, неясного генеза;
  • женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции;
  • беременность;
  • лактация (грудное вскармливание);
  • повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Аторвастатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Аторвастатин можно назначать женщине репродуктивного возраста только в том случае, если достоверно известно, что она не беременна и проинформирована о потенциальной опасности препарата для плода.

Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. Сведений о выведении аторвастатина с грудным молоком нет. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение препарата при активных заболеваниях печени или повышении активности сывороточных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) неясного генеза.

Применение при нарушениях функции почек

Нарушение функции почек не оказывает влияния на уровень аторвастатина в плазме или степень снижения содержания Хс-ЛПНП при применении Липримара, поэтому изменение дозы препарата не требуется.

Особые указания

Действие на печень

Как и при приеме других липидснижающих препаратов того же класса, при применении аторвастатина отмечались случаи умеренного повышения уровней (более чем в 3 раза превышающие ВГН) трансаминаз в сыворотке крови. Показатели функции печени контролировались как в ходе домаркетинговых, так и при постмаркетинговых клинических исследованиях аторвастатина, применяемого в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг. У 0.7 % больных, получавших аторвастатин в данных клинических исследованиях, наблюдалось стойкое повышение содержания трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза превышающее ВГН в двух или более случаях). Подобные отклонения имели место в 0.2%, 0.2%, 0.6% и 2.3% случаях при приеме 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг аторвастатина, соответственно. Данные случаи повышения уровня трансаминаз не сопровождались развитием желтухи или других клинических проявлений. При снижении дозы аторвастатина, перерыве или полном прекращении приема препарата уровень трансаминаз возвращался к значениям, наблюдаемым до лечения. Большинство пациентов продолжило лечение меньшей дозой аторвастатина без последствий.

Контроль функции печени следует осуществлять до начала лечения и периодически во время курса лечения. В случае возникновения любых проявлений или симптомов, свидетельствующих о нарушении функции печени, необходимо провести функциональные печеночные тесты. В случае повышения активности трансаминаз их уровень следует контролировать до тех пор, пока он не придет в норму. При повышении уровня АЛТ или ACT более чем в 3 раза по сравнению с ВГН, рекомендуется снизить дозу аторвастатина или отменить его прием. Аторвастатин может вызывать повышение уровня трансаминаз.

Аторвастатин должен с осторожностью применяться у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Заболевание печени в активной фазе или персистентное повышение уровня сывороточных трансаминаз неясного генеза являются противопоказанием для применения аторвастатина. Необходимо контролировать уровень активности трансаминаз и других ферментов печени в сыворотке крови до начала терапии статинами, и по клиническим показаниям во время применения. Если серьезные поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией, желтухой появляются во время приема, применение статинов необходимо прекратить. Если другая причина развития серьезного поражения печени не установлена, применение статинов не следует возобновлять.

Влияние на скелетную мускулатуру

У пациентов, принимавших аторвастатин, были зафиксированы случаи миалгии. У пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением уровня КФК, следует заподозрить развитие миопатии, проявляющейся болями в мышцах или мышечной слабостью в сочетании с повышением уровня КФК, более чем в 10 раз по сравнению с ВГН. Пациентов следует предупредить о том, что они должны незамедлительно сообщать своему врачу о необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. При повышении уровня КФК более чем в 5 раз, а также в случае подтверждения или подозрения на миопатию лечение аторвастатином следует прекратить. Риск развития миопатии в процессе лечения лекарственными средствами данного класса увеличивается при одновременном применении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты, азольных противогрибковых препаратов, колхицина, телапревира или комбинации типранавир/ритонавир. Большая часть данных препаратов ингибирует метаболизм, опосредованный цитохромом Р450 3А4, и/или транспортировку лекарственных средств. Известно, что изофермент цитохрома CYP3A4 - основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Врачи, рассматривающие вопрос о проведении комбинированной терапии аторвастатином и производными фибриновой кислоты, эритромицином, иммунодепрессантами, противогрибковыми азольными препаратами или ниацином в гиполипидемической дозировке, должны тщательно взвесить предполагаемую пользу и риски, и должны тщательно контролировать состояние пациентов с целью выявления любых признаков и симптомов мышечной боли, болезненности или слабости, особенно в течение первых месяцев терапии и во время подбора дозы каждого из этих препаратов. Следовательно, в случае необходимости комбинированной терапии следует рассмотреть возможность применения более низких начальных и поддерживающих дозировок аторвастатина. Временная отмена аторвастатина может быть целесообразной во время лечения фузидовой кислотой. В подобных ситуациях необходимо периодически определять активность КФК, однако такой контроль не гарантирует предотвращения развития тяжелой миопатии. Аторвастатин может вызывать повышение уровня КФК.

При применении аторвастатина, как и других препаратов данного класса, были описаны редкие случаи рабдомиолиза с вторичной острой почечной недостаточностью, вызванной миоглобинурией. Наличие почечной недостаточности в анамнезе может представлять собой фактор риска развития рабдомиолиза. Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов на предмет развития проявлений со стороны скелетной мускулатуры. Терапию аторвастатином следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное оперативное вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги). С осторожностью аторвастатин должен назначаться пациентам с гипотиреозом, заболеваниями скелетной мускулатуры в индивидуальном или наследственном анамнезе, заболеваниями печени или злоупотребления алкоголя в анамнезе, пациентам старше 70 лет с факторами риска развития рабдомиолиза и особым группам пациентов, включая генетические субпопуляции.

Геморрагический инсульт

Рost-hoc анализ клинического исследования, проведенного с участием 4371 пациента без ИБС, перенесшего инсульт или ТИА не более чем за 6 месяцев до назначения аторвастатина в дозе 80 мг, выявил более высокую частоту развития геморрагического инсульта в группе, принимавшей аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с группой, принимавшей плацебо (55 в группе аторвастатина по сравнению с 33 в группе плацебо). Повышенный риск отмечен в начале исследования у пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт (7 в группе аторвастатина по сравнению с 2 в группе плацебо). Соотношение риска и пользы при приеме аторвастатина в дозе 80 мг пациентами, перенесшими геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт, неопределенно, и потенциальный риск геморрагического инсульта должен учитываться перед началом лечения.

Эндокринная функция

При приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, отмечали повышение уровня HbA1c и гликемии натощак. Тем не менее, снижение сосудистого риска при приеме статинов перевешивает риск развития гипергликемии. При этом необходимо контролировать уровень глюкозы пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия).

Сообщалось об исключительных случаях интерстициальной пневмонии при назначении некоторых статинов, особенно при длительном лечении. Симптомы могут включать диспноэ, непродуктивный кашель, общие признаки ухудшения состояния (слабость, потеря веса, лихорадка). При возникновении интерстициальной пневмонии лечение аторвастатином следует прекратить.

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы или дефицитом лактазы или мальабсорбции глюкозы-галактозы не рекомендуется принимать препарат.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние аторвастатина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами незначительно.

Передозировка

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Учитывая активное связывание аторвастатина с белками плазмы, гемодиализ вряд ли способен существенно увеличить клиренс аторвастатина. Специфического антидота нет.

Лекарственное взаимодействие

Риск миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, никотиновой кислоты в липидомодифицирующих дозах, ингибиторов изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицина, противогрибковых препаратов производных азола).

Аторвастатин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. При одновременном применении аторвастатина и ингибиторов изофермента CYP3A4 возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови. Выраженность взаимодействия и потенцирование эффектов зависит от вариабельности воздействия на CYP3A4.

Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами переносчика - полипептида, транспортирующего органические анионы 1B1 (ОАТР1B1). Ингибиторы ОАТР1B1 (в т.ч. циклоспорина) способны повышать биодоступность аторвастатина. Одновременный прием аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5.2 мг/кг/сут приводит к усилению интенсивности действия аторвастатина в 7.7 раза.

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), которые ингибируют CYP3А4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме.

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы CYP3А4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме.

Не рекомендуется совместный прием аторвастатина с телапревиром или комбинацией типранавира/ритонавира.

При одновременном применении аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) повышалась концентрация аторвастатина в плазме крови.

В исследовании по изучению взаимодействия аторвастатина с циметидином не отмечено клинически значимых проявлений при одновременном применении этих препаратов.

Одновременное применение аторвастатина (в дозе от 20 до 40 мг) и итраконазола (200 мг) сопровождалось повышением AUC аторвастатина.

Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повышать концентрации аторвастатина в плазме, особенно при избыточном употреблении этого сока (более 1.2 л/сут).

Сочетанное применение аторвастатина и индукторов изофермента CYP3A4 (в т.ч. эфавиренза, рифампицина) может привести к различной выраженности снижения концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за двойственного механизма взаимодействия рифампицина (индукция изофермента CYP3A4) и ингибирование переносчика ОАТР1B1, обеспечивающего захват гепатоцитами), рекомендуется одновременное сочетанное назначение аторвастатина и рифампицина, т.к. назначение аторвастатина после назначения рифампицина сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

При одновременном приеме внутрь аторвастатина и суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксиды, снижались концентрации аторвастатина в плазме примерно на 35%, однако степень уменьшения уровня Хс-ЛПНП при этом не менялась.

При одновременном применении аторвастатин не влияет на фармакокинетику антипирина, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, маловероятны.

При одновременном применении колестипола концентрации аторвастатина в плазме снижались примерно на 25%. Однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата по отдельности.

При многократном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг Css дигоксина в плазме не менялась. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Пациентам, получающим дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуется контроль врача.

При одновременном применении аторвастатина (10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (500 мг 1 раз/сут) концентрация аторвастатина в плазме не менялась.

При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтиндрон и этинилэстрадиол, наблюдалось повышение AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин.

При одновременном назначении аторвастатина в дозе 80 мг с варфарином было выявлено небольшое снижение протромбинового времени (около 1.7 секунд) на протяжении первых 4 дней приема, которое возвращалось к норме в течение 15 дней. Несмотря на то, что клинически значимые случаи взаимодействия очень редки, необходимо контролировать протромбиновое время перед началом, во время и по окончании лечения аторвастатином пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, а так же при изменении дозы аторвастатина.

Несмотря на то, что исследования взаимодействия аторвастатина и колхицина не проводились, при одновременном применении аторвастатина и колхицина были зарегистрированы случаи развития миопатии. При совместном назначении аторвастатина с колхицином следует соблюдать осторожность.

В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых лиц одновременный прием аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг приводил к увеличению воздействия аторвастатина на 18%, которое не имело клинической значимости.

Несмотря на то, что специальных исследований взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводилось, в период пострегистрационного наблюдения были получены сообщения о развитии серьезных проблем со стороны мышц, таких как рабдомиолиз, при одновременном приеме данных препаратов. Следует тщательно контролировать состояние пациентов и при необходимости приостановить прием аторвастатина.

В клинических исследованиях аторвастатин применяли вместе с антигипертензивными средствами и в ходе эстрогензаместительной терапии. Клинически значимого взаимодействия выявлено не было. Исследования взаимодействия с отдельными средствами не производились.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия хранения препарата

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Срок годности препарата

Срок годности - 3 года.

Контакты для обращений


PFIZER EXPORT B.V., представительство, (Королевство Нидерландов)

PFIZER EXPORT B.V.

Представительство Частной компании с ограниченной ответственностью «Pfizer Export B.V.» в Республике Беларусь

220036 Минск
пр-т Дзержинского 8, оф. 403
Тел.: (375-17) 309-38-13, 309-38-00
Факс: (375-17) 309-38-19


Все аналоги
Аналоги препарата
АТОРВАСТАТИН (БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, РУП, Республика Беларусь)
АТОРВАСТАТИН (Борисовский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)
АТОРВАСТАТИН (КОМФАРМ, ООО, Республика Беларусь)
АТОРВОКС (PLIVA HRVATSKA, d.o.o., Хорватия)
АТОХОЛ (AARYA LIFESCIENCES, Pvt.Ltd., Индия)
ЛИПРОМАК-ЛФ (ЛЕКФАРМ, СООО, Республика Беларусь)
АТОРИС (KRKA, d.d., Словения)
ТОРВАКАРД (ZENTIVA PHARMA, LLC, Россия)
ТОРВАКАРД (ZENTIVA k.s., Чешская Республика)
ЛИПОФОРД (OXFORD Laboratories, Pvt. Ltd., Индия)
Аналоги КФУ
РОЗУЛИП® ПЛЮС (EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия)
РОЗУЛИП® (EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия)
ЛИПОБОН® (EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия)
ЭЗЕТРОЛ® (MERCK SHARP & DOHME IDEA, Inc., Швейцария)
ТРАЙКОР (Laboratoires FOURNIER, S.A., Франция)
Мертенил® (GEDEON RICHTER, Plc., Венгрия)
АТОРВАСТАТИН (БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, РУП, Республика Беларусь)
АТОРВАСТАТИН (Борисовский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)
АТОРВАСТАТИН (КОМФАРМ, ООО, Республика Беларусь)
АТОРВОКС (PLIVA HRVATSKA, d.o.o., Хорватия)
Другие препараты этого производителя
ВИАГРА (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
Простин E2 (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ПРЕПИДИЛ (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
КСАЛАКОМ (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ЦЕЛЕБРЕКС (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ТРУМЕНБА (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ПРОВЕРА (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
КСАЛАТАН (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ФРАГМИН (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ВИБРАМИЦИН (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)