Инструкция по применению ЛИЗИНОПРИЛ-ФАРМЛЭНД (LISINOPRIL-PHARMLAND)

Ингибитор АПФ, блокирует преобразование ангиотензина I в ангиотензин II. Снижает концентрацию в крови уровня ангиотензина II и альдостерона, уменьшает образование аргинин-вазопрессина и эндотелина-I, обладающих вазоконстрикторными свойствами. Препятствует деградации брадикинина и увеличивает концентрацию эндогенных простагландинов, обладающих сосудорасширяющей активностью. Ингибирует тканевую ренин-ангиотензиновую систему сердца. При длительном применении предупреждает гипертрофию миокарда и дилятацию левого желудочка или способствует их обратному развитию. В результате постепенно снижаются АД, ОПСС, пред- и постнагрузка на сердце, давление в малом круге кровообращения и сопротивление сосудов легких, что приводит к увеличение минутного объема крови и повышению толерантности миокарда к физическим нагрузкам у больных с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Играет определенную роль в восстановлении функции эндотелия, поврежденного в результате гипергликемии. Уменьшает альбуминурию за счет изменений гемодинамики и гистологии гломерулярного аппарата почек.

Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка после инфаркта миокарда, не осложненного сердечной недостаточностью.

Продолжительность эффекта зависит от величины дозы. Гипотензивное действие наблюдается через 1 ч после приема препарата внутрь, достигая максимума через 6-7 ч и сохраняется в течение 24 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 месяца. При длительном лечении эффективность не снижается. При резком прекращении лечения синдрома "отмены" с резким повышением АД не возникает.

Всасывание

При пероральном приеме лизиноприла C_max в сыворотке крови достигается через 7 ч. Судя по количеству, выделяющемуся с мочой, средняя скорость всасывания лизиноприла составляет приблизительно 25% при приеме дозы 5-80 мг. Вариабельность показателей между пациентами может составлять от 6 до 60%. Абсолютная биодоступность лизиноприла уменьшается приблизительно до 16% у пациентов с NYHA класса II-IV сердечной недостаточности. Прием пищи не влияет на всасывание лизиноприла.

Распределение

Кроме связывания с АПФ, лизиноприл не связывается с другими белками сыворотки крови. Как показывают исследования на крысах, лизиноприл в небольшой степени проникает через ГЭБ.

Метаболизм и выведение

Лизиноприл не подвергается метаболизму и выводится исключительно через почки в неизменном виде. После увеличения дозы эффективный T_1/2 составляет 12.6 ч. Клиренс лизиноприла составляет приблизительно 50 мл/мин у здоровых испытуемых. После выведения значительного количества свободного активного вещества следует более медленное выведение фракции, связанной с АПФ.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла замедляется в зависимости от нарушения функции печени приблизительно на 30% (как определено при выделении с мочой). С другой стороны, его выведение уменьшается и ведет к увеличению эффективности лизиноприла на 50%.

Уменьшение выведения лизиноприла почками при нарушении их функции имеет клиническое значение только в случае, если уровень гломерулярной фильтрации составляет менее 30 мл/мин. Если КК составляет 30-80 мл/мин, средняя AUC увеличивается только на 13%. Если КК составляет от 5 до 30 мл/мин, средняя AUC увеличивается в 4.5 раза по сравнению с нормой. Лизиноприл может быть выведен с помощью диализа.

При наличии сердечной недостаточности воздействие лизиноприла увеличивается по сравнению со здоровыми пациентами (AUC увеличивается примерно на 25%). С другой стороны, абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно до 16% у пациентов с сердечной недостаточностью.

Сравнение фармакокинетического профиля лизиноприла, исследованного на 29 пациентах детского возраста от 6 до 16 лет, страдающих гипертензией, имеющих скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1.73 м² показало, что при приеме дозы от 0.1 до 0.2 мг/кг установившееся значение концентрации лизиноприла в плазме, достигнутое в течение 6 ч, а также степень всасывания, основанная на выведении с мочой, составляла приблизительно 28%. Значения отличались от значений, полученных у взрослых пациентов. Значения AUC и C_max у детей в данном исследовании совпадают со значениями, полученными у взрослых.

Уровень лизиноприла у пациентов пожилого возраста, как правило, выше по причине нарушения функции почек; AUC приблизительно на 60% выше, чем у более молодых пациентов.

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными лекарственными средствами);
• сердечная недостаточность (в качестве дополнения к терапии сердечными гликозидами и/или диуретиками);
• диабетическая нефропатия (лизиноприл уменьшает альбуминурию при сахарном диабете 2 типа, осложненном гипертензией и начальной нефропатией).

Пациентам старше 18 лет следует назначать внутрь 1 раз/сут, в утренние часы, независимо от приема пищи, предпочтительно в одно и то же время.

При эссенциальной гипертензии рекомендованная начальная доза для пациентов, не принимающих другие гипотензивные средства, составляет 10 мг/сут, обычная поддерживающая доза – 20 мг/сут, она может быть увеличена до 40 мг/сут в зависимости от реакции АД. Если приема препарата в данной дозе недостаточно, лечение Лизиноприлом-Фармлэнд может быть дополнено другими гипотензивными средствами. Для достижения полного гипотензивного эффекта необходимо от 2 до 4 недель терапии – эффект достигается при накоплении дозы.

Так как лизиноприл выводится через почки, при почечной недостаточности начальная доза определяется в зависимости от КК: при КК 30-80 мл/мин - 5-10 мг/сут, при КК 10-30 мл/мин - 2.5-5 мг/сут, при КК менее 10 мл/мин, в т.ч. для пациентов, находящиеся на гемодиализе – 2.5 мг/сутки. Поддерживающая доза определяется в зависимости от АД, под контролем функции почек, концентрации калия и натрия в сыворотке крови.

Максимальная доза лизиноприла составляет 40 мг/сут.

При сердечной недостаточности (одновременно с сердечными гликозидами и/или диуретиками) по возможности следует снизить дозу диуретика до начала приема лизиноприла. Начальная доза составляет 2.5 мг, она может быть постепенно увеличена до обычной поддерживающей дозы 5-20 мг/сут.

Рекомендованный коэффициент увеличения дозы через 2 недели – не более 10 мг.

Максимальная суточная доза лизиноприла составляет 35 мг/сут.

До начала и во время лечения необходим контроль АД, функции почек, концентрации калия и натрия в сыворотке крови во избежание развития артериальной гипотензии, сопровождаемой нарушениями функции почек.

Диабетическая нефропатия

Для пациентов с сахарным диабетом 2 типа, осложненным гипертензией и начальной стадией нефропатии, суточная доза составляет 10 мг 1 раз/сут. Доза может быть увеличена до 20 мг/сут для снижения диастолического АД ниже 90 мм. рт. ст.

Препарат Лизиноприл-Фармлэнд не предназначен для лечения реноваскулярной гипертензии или других нарушений, связанных с повышенной активностью РААС, т.к. рекомендованная начальная доза при этих заболеваниях составляет 2.5-5 мг/сут и сопровождается строгим контролем АД, функции почек, уровня калия в сыворотке. Поддерживающая доза должна титроваться без прерывания строгого контроля – в соответствии с наблюдаемой реакцией АД.

При применении Лизиноприла-Фармлэнд, как и других ингибиторов АПФ, может возникать ряд побочных эффектов со следующей частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (не могут быть оценены на основании доступных данных).

Со стороны системы кроветворения: редко - снижение уровня гемоглобина и гематокрита; очень редко - угнетение костного мозга, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфоаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - парестезии, вертиго, головокружение, расстройство вкуса, изменение настроения, нарушение сна; редко - спутанность сознания, обонятельные расстройства; частота не известна - симптомы депрессии, обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатические эффекты, включая гипотензию; нечасто - учащенное сердцебиение, тахикардия, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - ринит; очень редко - бронхоспазм, синусит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота; нечасто - тошнота, боль в животе, диспепсия; редко - сухость во рту; очень редко - панкреатит, кишечный ангионевротический отек, гепатит, гепатоцеллюлярная или холестатическая желтуха и печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - аллергическая сыпь; нечасто - аллергический/ангионевротический отек (лица, губ, языка, глотки и/или гортани, конечностей), эритема, зуд; редко - крапивница, алопеция, псориаз; очень редко - потливость, пузырчатка, токсический эпидермальный некролиз, Синдром Стивенcа-Джонсона, полиморфная эритема, псевдолимфома кожи.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная дисфункция; редко - уремия, почечная недостаточность; очень редко - олигурия/анурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - импотенция; редко - гинекомастия.

Со стороны организма в целом: нечасто - усталость, астения.

Со стороны лабораторных исследований: нечасто - повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня сывороточного креатинина, повышение активности печеночных ферментов, гиперкалиемия; редко - повышение уровня сывороточного билирубина, гипонатриемия.

• ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. при применении других ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• почечная недостаточность с КК менее 30 мл/мин;
• II и III триместры беременности;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к лизиноприлу или вспомогательным компонентам препарата.

А также:

• значительный, с точки зрения гемодинамики, стеноз аорты или митрального клапана или гипертрофическая кардиомиопатия;
• кардиогенный шок;
• гемодинамически нестабильное состояние после острого инфаркта миокарда.

С осторожностью следует применять препарат при выраженных нарушениях функции почек, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией, состоянии после трансплантации почки, почечной недостаточности, азотемии, гиперкалиемии, стенозе устья аорты, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, первичном гиперальдостеронизме, артериальной гипотензии, цереброваскулярных заболеваниях (в т.ч. недостаточности мозгового кровообращения), при ИБС, коронарной недостаточности, аутоиммунных системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. склеродермия, СКВ), при угнетении костно-мозгового кроветворения, при соблюдении диеты с ограничением натрия, гиповолемических состояниях (в т.ч. в результате диареи, рвоты), а также у пациентов пожилого возраста.

Не рекомендуется принимать ингибиторы АПФ в I триместре беременности. Прием ингибиторов АПФ противопоказан во II и III триместрах беременности.

Прием лизиноприла во II и III триместрах беременности оказывает токсическое воздействие на плод человека (почечная недостаточность, олигогидрамнион, гипоплазия костей черепа) и новорожденных (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если воздействие ингибиторов АПФ наблюдается во II триместре беременности, рекомендовано проведение ультразвукового исследования функции почек и черепа.

Пациенткам, планирующим беременность, следует заменить лечение ингибиторами АПФ на прием других гипотензивных средств, безопасных для использования при беременности. При установлении беременности следует незамедлительно прервать лечение ингибиторами АПФ и при необходимости начать альтернативное лечение.

В период лактации лечение лизиноприлом противопоказано из-за выделения его с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Предпочтительно альтернативное лечение препаратами с лучшим профилем безопасности в период грудного вскармливания особенно новорожденных и недоношенных детей.

Значительное снижение АД, сопровождаемое симптоматической гипотензией, может возникать у пациентов с гиповолемией и/или уменьшением объема межклеточной жидкости, происходящих в результате лечения мочегонными средствами, ограничения потребления соли, повышенного потоотделения, диареи, длительной рвоты, диализа, а также в случае сердечной недостаточности. Следует придать пациенту горизонтальное положение и обязательно рекомендовано в/в вливание физиологического раствора. Преходящая гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего лечения, однако требуется корректировка во временном снижении дозы.

В случае нарушения мозгового кровообращения или ИБС резкое начальное падение АД может быть причиной инсульта или инфаркта миокарда.

В случае развития острого инфаркта миокарда запрещено применять лизиноприл, если лечение сосудорасширяющими препаратами может ухудшить гемодинамический статус пациента (систолическое АД ≤100 мм. рт. ст.) или в случае кардиогенного шока. Если систолическое АД ≤120 мм.рт.ст. низкие дозы (2.5 мг/сут) следует применять в первые 3 суток после инфаркта, поддерживающие дозы следует снизить до 5 мг или временно до 2.5 мг. При устойчивой гипотензии (систолическое АД 90 мм.рт.ст. в течение более 1 ч) лечение лизиноприлом следует приостановить.

Аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия: следует применять лизиноприл с осторожностью в виду предшествовавшей обструкции путей оттока.

Нарушение функции почек: гипотензия, развившаяся при приеме лизиноприла, в случае наличия у пациента двустороннего стеноза или стеноза артерии единственной почки, может привести к развитию острой почечной недостаточности, обратимой после прерывания терапии.

Неоходимо проявлять особую осторожность и постоянный контроль за функцией почек у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 30 мл/мин).

Не следует начинать лечение в случае развития острого инфаркта миокарда, если функция почек пациента находится в зоне риска (уровень креатинина в сыворотке >177 мкмоль/моль и/или альбуминурия выше 500 мг/24 ч).

В случае нарушения функции почек во время лечения лизиноприлом (уровень креатинина в сыворотке >265 мкмоль/моль или вдвое выше по сравнению с первоначальным уровнем) – лечение должно быть прервано.

При развитиии повышенной чувствительности, ангионевротического отека следует ввести 0.3-0.5 мл раствора эпинефрина 0.1% (0.3-0.5 мл эпинефрина) п/к или 0.1 мл медленно в/в, необходимо применение ГКС, антигистаминных средств.

Аферез ЛПНП. Во время ЛПНП-афереза с применением сульфата декстрана у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, могут развиваться анафилактоидные реакции, представляющие угрозу для жизни. По этой причине во время афереза следует их заменить другими препаратами.

Десенсибилизация, вызванная ядом насекомых, относится к анафилактоидным реакциям у некоторых пациентов, принимающим ингибиторы АПФ. Данных, создающих угрозу для жизни реакций, можно избежать посредством отказа от применения ингибиторов АПФ.

Гемодиализ. Во избежание анафилактоидных реакций у пациентов, проходящих диализ с использованием полиакрилонитриловых мембран с высокой интенсивностью потока (например, AN69) и одновременно принимающих ингибитор АПФ, следует использовать диализную мембрану другого типа или заменить ингибитор АПФ на антигипертензивное средство другого класса.

При обширных хирургических вмешательствах, проводимых под общей анестезией, а также при применении других лекарственных средств, вызывающих снижение АД, лизиноприл, блокируя образование ангиотензина II, может вызывать выраженное непрогнозируемое снижение АД, устраняемое посредством восполнения объема жидкостей.

Нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. Данные патологии в редких случаях наблюдались в ходе лечения ингибиторами АПФ у пациентов с гипертензией, с нормальной функцией почек и при отсутствии других осложнений и исчезали после прекращения лечения ингибиторами АПФ.

С особой осторожностью следует применять Лизиноприл-Фармлэнд у пациентов с нарушением функции почек, в частности при заболеваниях, поражающих сосудистую систему обеих почек и соединительные ткани (например, СКВ или склеродермия), а также во время сопутствующей иммуносупрессивной терапии (например, кортикостероидами, цитотоксическими средствами, антиметаболитами). У таких пациентов во время лечения следует периодически контролировать уровень лейкоцитов в крови, а также информировать врача о возникновении любых инфекций.

У пациентов с печеночной недостаточностью очень редко прием ингибиторов АПФ связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирует до молниеносного некроза и иногда смерти. Механизм этого синдрома неясен. Пациентам, получающим Лизиноприл-Фармлэнд, у которых развивается желтуха или заметное повышение уровня печеночных ферментов, необходимо прекратить прием лизиноприла и продолжить лечение альтернативными препаратами.

Гиперкалиемия. Лечение лизиноприлом может сопровождаться развитием гиперкалиемии, в частности, при почечной и/или сердечной недостаточности. Восполнение калия назначением калийсберегающих диуретиков не рекомендуется, т.к. может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке. При обязательности одновременного приема вышеуказанных препаратов рекомендован частый контроль калия в сыворотке.

У больных пожилого возраста от одной и той же дозы лизиноприла может создаваться более высокая концентрация его в крови, поэтому следует определять дозу с особой осторожностью и с учетом состояния функции почек пациента. Несмотря на это, между пожилыми и молодыми пациентами не было различий в гипотензивной эффективности лизиноприла.

Кашель. Появляющийся во время лечения кашель, как правило, сухой, без мокроты, и прекращался после окончания лечения.

Сахарный диабет. Необходим более тщательный контроль уровня глюкозы в первый месяц лечения ингибиторами АПФ дополнительно к предшествующему лечению инсулином или пероральными гипогликемическими препаратами.

Препараты лития. Не рекомендовано сочетать препараты лития и лизиноприл.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Лизиноприл может влиять на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами (в частности, в начале лечения). Вследствие этого, доза и режим дозирования должны определяться индивидуально и не должны оказывать негативного влияния на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные действия.

Симптомы (возникают при однократном приеме в дозе 50 мг и выше): гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, тахикардия, брадикардия, беспокойство, кашель.

Лечение: помимо общих мероприятий необходим непрерывный контроль уровня электролитов в сыворотке и концентрации креатинина. Рекомендованно в/в введение стандартного солевого раствора и восполнение ОЦК (при отсутствии результата - в/в введение катехоламина). Необходимо также принимать во внимание лечение ангиотензином II.

Брадикардия может быть уменьшена путем применения атропина. При развитии устойчивой к лечению брадикардии следует рассмотреть возможность установки кардиостимулятора.

Лизиноприл может быть выведен из организма с помощью гемодиализа (без использования полиакрилонитриловых мембран с высокой плотностью потока).

При одновременном применении Лизиноприла-Фармлэнд

— с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратами калия, заменителями соли и БАД к пище, содержащими калий, возможно развитие гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек. При применении таких комбинаций требуется регулярный контроль содержания калия в крови и функции почек.

— с другими диуретиками возможно резкое снижение АД.

— с другими антигипертензивными препаратами; с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами; с анестетиками, трициклическими антидепрессантами и нейролептиками возможно увеличение гипотензивного действия лизиноприла.

— с НПВС (например, ацетилсалициловой кислотой при противовоспалительном режиме дозирования, ингибиторами ЦОГ-2 и неселективными НПВС) возможно снижение гипотензивного эффекта лизиноприла, ухудшение функции почек, включая возможность острой почечной недостаточности, а также увеличение концентрации калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Эти эффекты обычно обратимы. Комбинации ингибиторов АПФ и НПВС следует назначать с осторожностью, особенно у пожилых людей. Пациенты должны поддерживать адекватный водный баланс; после проведения курса терапии необходимо проверить функцию почек.

— с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитическими препаратами, бета-блокаторами и/или нитратами требуется наблюдение врача.

— с препаратами золота в виде инъекций возможны нитратоподобные реакции (симптомы вазодилатации, в т.ч. приливы, тошнота, головокружение и гипотензия, которые могут быть очень тяжелыми).

— с симпатомиметиками возможно снижение гипотензивного эффекта лизиноприла.

— с препаратами лития возможно обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Одновременное применение тиазидных диуретиков может дополнительно повысить риска токсичности лития. Одновременный прием лизиноприла с литием не рекомендуется, но если такая комбинация необходима, требуется тщательный мониторинг содержания лития в сыворотке крови.

— с гипогликемическими препаратами возможно усиление гипогликемического эффекта инсулина и сульфонилмочевины, что повышает риск развития симптоматической гипогликемии. Тем не менее, повышение толерантности к глюкозе может снижать необходимую дозу инсулина или сульфонилмочевины. Данное взаимодействие, как правило, проявляется в первую неделю комбинированного лечения у пациентов с почечной недостаточностью.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С.

ФАРМЛЭНД СП ООО, представительство, (Республика Беларусь)

Представительство в Минске
Белорусско-голландского совместного предприятия общества с ограниченной ответственностью "Фармлэнд"

220113 Минск, ул. Восточная, д. 129, эт. 3
Тел./факс: (375-17) 373-31-90
E-mail: mail@pharmland.by
http://www.pharmland.by

Адрес производства:
222603 Минская область, г. Несвиж
ул. Ленинская, д. 124, к. 3
Тел.: (375-1770) 5-93-59