Инструкция по применению ЛОДИГРЕЛ^® (LODIGREL^®)

Механизм действия

Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел метаболизируется с помощью ферментов CYP450 с образованием активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела избирательно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на тромбоцитах P2Y12 с последующей АДФ-опосредованной активацией комплекса гликопротеинов GPIIb/IIIa, тормозя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.

Благодаря необратимому связыванию тромбоциты, контактировавшие с клопидогрелом, остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении всей жизни клетки (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как активный метаболит формируется ферментами CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или подвержены подавлению другими лекарственными средствами, не у всех пациентов наблюдается адекватное подавление функции тромбоцитов.

Фармакодинамический эффект

Повторные дозы по 75 мг в сутки вызывали значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов с первого дня; эффект затем нарастал и достигал стабильного уровня на 3-7 день. В стабильном состоянии при ежедневном приеме по 75 мг средний эффект торможения агрегации тромбоцитов составлял от 40% до 60%. После отмены препарата агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходным уровням обычно в течение 5 дней.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность клопидогрела были исследованы в 5 двойных слепых клинических испытаниях с участием свыше 88 000 пациентов: в испытании CAPRIE, в котором проведено сравнение клопидогрела и АСК, а также в испытаниях CURE, CLARITY и COMMIT, в которых сравнивали клопидогрел с плацебо (оба препарата назначались в сочетании с АСК и другими стандартными методами лечения).

Недавно перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), недавно перенесенный инсульт или диагностированное заболевание периферических артерий

В испытании CAPRIE участвовали 19 185 пациентов с атеротромбозом, проявившемся при недавно перенесенном инфаркте миокарда (менее 35 дней), недавно перенесенном инсульте (от 7 дней до 6 месяцев) или диагностированном заболевании периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы в группы, получающие клопидогрел по 75 мг в сутки или АСК по 325 мг в сутки. Длительность периода наблюдения составила от 1 до 3 лет. В подгруппе пациентов с инфарктом миокарда большинство получало АСК в течение нескольких первых дней после острого инфаркта миокарда.

Клопидогрел значительно снижал частоту новых ишемических явлений (комбинированная конечная точка инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смерти от сосудистых заболеваний) по сравнению с АСК. При анализе популяции, получившей хотя бы одну дозу препарата, в группе клопидогрела было обнаружено 939 эпизодов, а в группе АСК - 1020 явлений (снижение относительного риска (СОР) 8.7% [95% ДИ: 0.2-16.4]; р=0.045), что соответствует 10 [ДИ: 0-20] дополнительным пациентам, у которых предотвращено новое ишемическое событие на каждые 1 000 пациентов, получающих лечение в течение 2 лет, 10 [ДИ: 0-20] дополнительным пациентам, у которых предотвращено новое ишемическое явление. Анализ общей смертности как вторичной конечной точки не выявил значительного различия между группами клопидогрела (5.8%) и АСК (6.0%).

При анализе подгрупп по оцениваемому состоянию (инфаркт миокарда, ишемический инсульт или заболевания периферических артерий (ЗПА)) наибольшее преимущество (достигающее статистической значимости при р=0.003) выявлено у пациентов, включенных в испытание по поводу ЗПА (особенно при наличии инфаркта миокарда в анамнезе) (СОР=23.7%, ДИ: 8.9-36.2), меньшее преимущество (значительно не отличающееся от АСК) – у пациентов, перенесших инсульт (СОР=7.3%; ДИ: -5.7-18.7 [р=0.258]). У пациентов, включенных в исследование по поводу недавно перенесенного инфаркта миокарда, клопидогрел дал более низкие численные результаты, статистически не отличающиеся от АСК (СОР=-4.0%; ДИ: -22.5 до 11.7 [р=0.639]). Кроме того, анализ разных возрастных подгрупп показал, что преимущество клопидогрела у пациентов старше 75 лет было меньше, чем у пациентов моложе 75 лет.

Поскольку доказательная сила испытания CAPRIE была недостаточной для оценки эффективности в отдельных подгруппах, неясно, являются ли различия снижения относительного риска между оцениваемыми состояниями реальными или случайными.

Острый коронарный синдром
В исследовании CURE приняли участие 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q), имеющих срок не более 24 часов после начала самого последнего приступа боли в груди или симптомов ишемии. Требовалось, чтобы у пациентов присутствовали изменения ЭКГ, вызванные недавней ишемией, либо повышение ферментов миокарда или тропонина I или Т, не менее, чем до двукратного значения верхней границы нормы. Пациенты были рандомизированы в группы, получающие клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующим приемом по 75 мг в сутки (N=6 259) или плацебо (N=6 303). В обеих группах клопидогрел назначался в сочетании с АСК (75-325 мг один раз в день) или с другим стандартным лечением. Пациенты получали препараты в течение до 1 года. В испытании CURE совместную терапию антагонистом рецепторов GP IIb/IIIа получали 823 (6.6%) пациента. Гепарины вводили более чем 90% пациентов, и относительная частота кровотечений в группах клопидогрела и плацебо существенно не изменялась при сопутствующем лечении гепарином.
Число пациентов, имеющих первичную конечную точку (смерть от сердечно-сосудистых нарушений, инфаркт миокарда или инсульт), составило 582 (9.3%) в группе клопидогрела и 719 (11.4%) в группе плацебо, что означает 20% снижение относительного риска (95%> ДИ 10%-28%, р=0.00009) для группы клопидогрела (17% снижение относительного риска при консервативном лечении пациентов, 29% – в случае выполнения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики [ЧТКА] со стентированием или без него, и 10% – при выполнении аортокоронарного шунтирования [АКШ]). Новые сердечно-сосудистые эпизоды (первичная конечная точка) были предотвращены со снижением относительного риска на 22% (ДИ: 8.6, 33.4), 32% (ДИ: 12.8, 46.4), 4% (ДИ: -26.9, 26.7), 6% (ДИ: -33.5, 34.3) и 14% (ДИ: -33.5, 34.3) соответственно на протяжении интервала 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев данного исследования. Таким образом, после 3 месяцев лечения преимущество группы, получающей клопидогрел+АСК в дальнейшем не повышалось, а риск кровотечения сохранялся (см. раздел «Особые указания»).
Применение клопидогрела в исследовании CURE сопровождалось снижением потребности в тромболитической терапии (СОР=43.3%, ДИ: 24.3%, 57.5%) и ингибиторах GP IIb/IIIа (СОР=18.2%; ДИ: 6.5%, 28.3%).
Комбинированная первичная конечная точка (смерть в результате сердечно-сосудистого нарушения, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия) в группе клопидогрела выявлена у 1 035 пациентов (16.5%), а в группе плацебо у 1 187 пациентов (18.8%), что означает 14% снижение относительного риска (95% доверительный интервал 6-21%, р=0.0005) для группы клопидогрела. Это преимущество в большей части обусловлено статистически достоверным снижением частоты ИМ (287 случаев или 16% в группе клопидогрела и 363 случая или 5.8% в группе плацебо). Не обнаружено различий в частоте повторных госпитализаций с нестабильной стенокардией.
Результаты исследования пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q, низкий или высокий уровень риска, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и так далее) соответствовали результатам первичного анализа. В частности, при проведении апостериорного (post-hoc) анализа множественных сравнений у 2 172 пациентов (17% всех участников исследования CURE), которым были установлены стенты (Stent-CURE), было установлено, что клопидогрел в сравнении с плацебо имел значительный СОР 26.2% в пользу клопидогрела по сопутствующей первичной конечной точке (смерть от сердечно-сосудистого нарушения, ИМ, инсульт), а также значительный СОР 23.9% по второй сопутствующей конечной точке (смерть от сердечно-сосудистых событий, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывал никаких сомнений. Таким образом, результаты этой подгруппы соответствуют результатам исследования в целом.
Обнаруженные преимущества клопидогрела не зависели от применения других средств с быстрым или длительным действием на сердечно-сосудистую систему (например, гепарина или его низкомолекулярных препаратов, антагонистов GP IIb/IIIа, антилипидемических препаратов, бета-блокаторов и ингибиторов АПФ). Эффективность клопидогрела была зарегистрирована независимо от дозы АСК (75-325 мг один раз в день).
У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность клопидогрела оценивались в рамках 2 рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых клинических испытаний CLARITY и COMMIT.
В испытании CLARITY участвовало 3 491 пациент с давностью ИМ с подъемом интервала ST не более 12 часов, которые должны были пройти тромболитическую терапию. Пациенты получали клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующим приемом по 75 мг в сутки, n=1 752) или плацебо (n=1 739), в обеих группах в сочетании с АСК (ударная доза 150-325 мг с последующим приемом по 75-162 мг в день), фибринолитическим препаратом, а при необходимости также и с гепарином. Пациентов наблюдали в течение 30 дней. Первичной комплексной конечной точкой была окклюзия артерии, на ангиограмме перед выпиской, смерть или рецидив ИМ до ангиографии коронарных артерий. Для пациентов, у которых не была выполнена ангиография, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до восьмого дня или выписки из больницы. Популяция пациентов на 19.7% состояла из женщин, и 29.2% пациентов были не моложе 65 лет. Из всех пациентов 99,7% получали фибринолитические препараты (фибрин-специфичные – 68.7%, не фибрин-специфичные – 31.1%), 89.5% получали гепарин, 78.7% бета-блокаторы, 54.7% ингибиторы АПФ и 63% статины.
Первичной конечной точки достигли 15% пациентов, получавших клопидогрел и 21.7% получавших плацебо, что означает абсолютное снижение на 6.7% и 36% снижение вероятности в пользу клопидогрела (95% ДИ 24.47%; р < 0.001), в основном за счет снижения частоты окклюзии инфаркт-связанной артерии. Это преимущество было постоянным во всех подгруппах пациентов, в том числе с учетом возраста, пола, локализации инфаркта и типа примененного фибринолитика или гепарина.
2x2 факториальный дизайн исследования COMMIT включал 45 852 пациента, включенных в исследование не позднее 24 ч после начала симптомов подозреваемого ИМ, подтвержденного изменениями ЭКГ (подъем ST, депрессия ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг в день, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в сочетании с АСК (162 мг в день) на протяжении 28 дней или до выписки из больницы. Сопутствующими первичными конечными точками были смерть от любой причины и первый случай инсульта, смерти или рецидива инфаркта. В исследуемой популяции было 27,8% женщин, 58,4% пациентов были не моложе 60 лет, 26% не моложе 70 лет) и 54,5% пациентов получали фибринолитические препараты.
Клопидогрел значимо снижал относительный риск смерти от любой причины на 7% (р=0,029) и относительный риск сочетания рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9% (р=0,002), что означало абсолютное снижение соответственно на 0,5% и 0,9%. Это преимущество было постоянным во всех подгруппах пациентов, в том числе с учетом возраста, пола, применения или неприменения фибринолитических средств; преимущество наблюдалось уже через 24 часа.
Де-эскалация ингибиторов P2Y12 при остром коронарном синдроме (ОКС)
Переход с более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12 на клопидогрел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) после острой фазы ОКС изучалось в двух рандомизированных исследованиях, с оценкой клинических исходов, спонсором которых были исследователи TOPIC и TROPICAL-ACS.
Клинические преимущества при применении более мощных ингибиторов P2Y12 - тикагрелора и прасугрела – на основании результатов решающих клинических исследований, обусловлено значимым снижением рецидивов ишемических эпизодов (включая острые и подострые тромбозы стента, инфаркт миокарда (ИМ) и экстренную реваскуляризацию). Эффект лечения был постоянным на протяжении первого года лечения, тем не менее, более выраженное снижение рецидивов ишемических эпизодов после ОКС наблюдалось в первые дни после начала терапии. Напротив, результаты анализа post-hoc выявили статистически значимое повышение риска кровотечений при применении более мощных ингибиторов P2Y12 в периоде поддерживающей терапии, в первый месяц после ОКС. Целью исследований TOPIC и TROPICAL-ACS был поиск возможности уменьшить эпизоды кровотечений в фазе поддерживающей терапии.

Исследование TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
В этом рандомизированном открытом исследовании приняли участие пациенты с ОКС, которым было необходимо выполнение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Часть пациентов, получавших АСК и более мощный ингибитор P2Y12 и не имевших нежелательных реакций через один месяц лечения переключали на препарат с фиксированной дозой АСК и клопидогрела (де-эскалационная двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ)), другая часть пациентов продолжала начатую ранее терапию.
Были проанализированы данные 645 из 646 пациентов с МИ с подъемом сегмента ST или без его подъема, а также пациентов с нестабильной стенокардией (группа де-эскалационной ДАТ (n=322) и группа неизмененной ДАТ (n=323)). Наблюдение за пациентами продолжалось в течение одного года – 316 пациентов (98.1%) в группе де-эскалационной ДАТ и 318 пациентов (98.5%) в группе неизмененной ДАТ. Медианный период наблюдения за пациентами обеих групп составлял 359 дней. Характеристики исследуемой популяции пациентов были сходными в обеих группах.
Комбинированной первичной конечной точкой являлась: сердечно-сосудистая смертность, инсульт, экстренная реваскуляризация и развитие кровотечений по классификации консорциума академических исследователей BARC (Bleeding Academic Research Consortium) ≥ 2 спустя один год после ОКС. Первичной точки достигло 43 (13.4%) пациента из группы де-эскалационной ДАТ и 85 пациентов (26.3%) из группы неизмененной ДАТ (p <0.01).
Исследование TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)
В этом рандомизированном открытом исследовании приняло участие 2 610 пациентов с ОКС, и наличием биомаркеров, после успешного выполнения ЧКВ. Пациенты были рандомизированы либо в группу, получающую прасугрел в дозе 5-10 мг/сутки (0-14 дней) (n=1 306), либо в группу, получающую прасугрел (n=1 304) в суточной дозе 5-10 мг в течение первых 7 дней с последующей де-эскалацией (8-14 день) на клопидогрел (75 мг/день) и АСК (<100 мг/сутки). На 14-й день проводилась оценка функции тромбоцитов. Пациенты, получавшие только прасугрел, продолжали лечение в течение 11.5 месяцев.
Пациентам, получавшим де-эскалационное лечение, проводили тестирование высокой реактивности тромбоцитов (HPR). Если значение HPR ≥ 46 единиц, пациенты возвращались на лечение прасугрелом в дозе 5-10 мг/сутки в течение 11.5 месяцев. Если значение HPR < 46 единиц, то пациенты продолжали лечение клопидогрелом в дозе 75 мг/сутки в течение 11.5 месяцев. Таким образом, пациенты из направляемой де-эскалационной группы получали как прасугрел (40%), так и клопидогрел (60%). Все пациенты принимали АСК, а период последующего наблюдения составлял 1 год.
По первичной комбинированной конечной точке - сердечно-сосудистой смертности, ИМ, инсульта и развития кровотечений по классификации BARC ≥ 2 спустя 12 месяцев, было показано, что ни один из видов лечения не уступает другому («non-inferiority»). Клинические эпизоды наблюдались у 95 (7%) пациентов из группы направляемой де-эскалации и у 118 пациентов (9%) из контрольной группы (non inferiority=0.0004). Направляемая де-эскалация не привела ни к повышению комбинированного риска ишемических эпизодов (2.5% в группе направляемой де-эскалации против 3.2% в контрольной группе; non inferiority=0.0115), ни к повышению кровотечений по классификации BARC ≥ 2, являвшихся вторичной конечной точкой (5% в группе направляемой де-эскалации против 6% в контрольной группе; p=0.23). Кумулятивная частота всех эпизодов кровотечения (BARC классы от 1 до 5) составляла 9% (114 эпизодов) в группе направляемой де-эскалации против 11% (137 эпизодов) в контрольной группе (p=0.14).
Фибрилляция предсердий
В исследования ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые являются отдельными клиническими испытаниями программы ACTIVE, были включены больные с фибрилляцией предсердий (ФП), имеющие по крайней мере один фактор риска. На основании критериев включения клиницисты включали больных-кандидатов для лечения антагонистом витамина К (АВК), таким как, например, варфарин, в исследование ACTIVE-W. В исследование ACTIVE-А входили больные, которые не могли или не хотели получать лечение АВК.
Результаты исследования ACTIVE-W показали, что лечение антикоагулянтами типа АВК было более эффективным, чем применение клопидогрела+АСК.
В многоцентровом, рандомизированном, двойном-слепом исследовании с контролем плацебо ACTIVE-А (n=7 554) сравнивали эффективность клопидогрела 75 мг/день+АСК (n=3 772) и плацебо+АСК (n=3 782). Рекомендуемая доза АСК составляла 75-100 мг/день. Пациенты получали лечение продолжительностью до 5 лет.
В программу ACTIVE рандомизировались пациенты с документированной ФП, то есть лица с постоянной ФП или имевшие хотя бы 2 эпизода интермитирующей ФП за последние 6 месяцев и имеющие по крайней мере один из следующих факторов риска: возраст 75 лет и старше или возраст от 55 до 74 лет, но страдающие либо сахарным диабетом, который требует медикаментозного лечения, либо перенесшие документированный МИ или коронарную болезнь сердца; больные, получавшие лечение по поводу гипертонии; лица, перенесшие инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), больные с системной тромбоэмболией вне центральной нервной системы (ЦНС); больные с нарушением функции левого желудочка с фракцией выброса левого желудочка меньше 45%; больные с диагностированным заболеванием периферических артерий. Среднее количество баллов по шкале CHADS2 (Cardiac Failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke) составляло 2.0 (интервал 0-6).
Основными критериями невключения в клиническое исследование были: пептическая язвенная болезнь в течение последних 6 месяцев, ранее перенесенное внутричерепное кровоизлияние, выраженная тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 50х109/л), необходимость лечения клопидогрелом или пероральными антикоагулянтами, непереносимость к компонентам терапии.
73% больных, включенных в исследование ACTIVE, не могли получать лечение АВК по медицинским показаниям, ввиду невозможности проходить мониторинг с целью определения международного нормализированного отношения (INR), предрасположенности к падениям и травмам головы или ввиду специфического риска кровотечений. 26% отказались от лечения АВК.
В исследовании принимало участие 41.8% женщин. Средний возраст составлял 71 год, 41.6% больных были в возрасте 75 лет или старше. 23% всех больных принимало антиаритмические препараты, 52.1% - бета-блокаторы, 54.6% - ингибиторы АПФ и 25.4% - статины.
832 пациента (22.1%) в группе, получавшей клопидогрел+АСК, достигли первичной точки исследования (время до первого инсульта, МИ, системной тромбоэмболии вне центральной нервной системы или смерть, обусловленная сосудистыми заболеваниями). В группе плацебо+АСК первичной точки достигло 924 (24.4%) больных (снижение относительного риска 11.1%, 95% ДИ 2.4-19.1%; р=0.013), что, прежде всего, связано со значительным снижением частоты инсульта: 296 случаев (7.8%) в группе, получавшей клопидогрел+АСК, и 408 случаев (10.8%) в группе плацебо+АСК. Понижение ОР 28.4%; 95% ДИ 16.8-38.3%; р=0.00001).
Дети
В клиническом исследовании PICOLО изучался эффект эскалации дозы клопидогрела (0.01, 0.1 и 0.2 мг/кг) у 86 новорожденных и детей в возрасте до 24 месяцев с риском развития тромбоза, и кроме того, у новорожденных изучалась эффективность одной дозы клопидогрела 0.15 мг/кг. Было показано, что клопидогрел в дозе 0.2 мг/кг приводил к 49.3% средней ингибиции тромбоцитов (агрегация тромбоцитов, вызванная 5 µМ АДФ), что было сопоставимо с эффектом, наблюдаемым у взрослых, принимающих клопидогрел в дозе 75 мг/день.
В рандомизированном, двойном-слепом исследовании с параллельными группами (CLARINET) с участием 906 новорожденных и детей с врожденными заболеваниями сердца с цианозом, которым была проведена хирургическая паллиация с помощью системно-легочного шунта, пациенты были рандомизированы на две группы: получавших клопидогрел в дозе 0.2 мг/кг (n=467), и получавших плацебо (n=439) в сочетании с обычным базовым лечением вплоть до второго этапа хирургического вмешательства. Средний промежуток времени между хирургической паллиацией и первым получением медицинского препарата составлял 20 дней. Около 88% больных также получали АСК (от 1 до 23 мг/кг/день). Не было установлено достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной точки исследования (смерть, тромбирование анастомоза, или вмешательство, связанное с функцией сердца, до возраста в 120 дней после эпизодов тромботического характера): 89 (19.1%) в группе, получавшей клопидогрел и 90 (20.5%) в группе плацебо (см. раздел «Режим дозирования»). Кровотечение было самой часто наблюдаемой нежелательной реакцией в группе клопидогрела и плацебо. В то же время, с точки зрения кровотечений, не было выявлено достоверных различий между группами. В долгосрочном наблюдении по безопасности терапии 26 из этих больных в возрасте одного года, у которых шунт еще не был удален, продолжали получать клопидогрел до возраста 18 месяцев. По ходу этого долгосрочного наблюдения не возникло новых проблем, связанных с безопасностью препарата.
В клинических исследованиях CLARINET и PICOLО применялся специально созданный раствор клопидогрела. Результаты исследования относительной биодоступности у взрослых показали, что в результате применения такого раствора клопидогрела уровень циркулирующего главного неактивного метаболита сопоставим или, даже, несколько превышает его концентрацию, определяемую при приеме обычных таблеток.

Всасывание

Клопидогрел быстро всасывается как после однократного, так и после многократного приема внутрь в дозе 75 мг в день. Средняя максимальная концентрация неизмененного клопидогрела в плазме (приблизительно 2.2-2.5 мг/мл после однократного приема дозы в 75 мг) достигается приблизительно через 45 минут после дозирования. Определение экскреции метаболитов клопидогрела с мочой показало, что всасывается не менее 50% дозы.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека (соответственно 98% и 94%). Это связывание не достигает насыщения in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел в значительной степени метаболизируется в печени. In vitro и in vivo, клопидогрел метаболизируется двумя основными метаболическими путями: первый – посредством эстеразы, с последующим гидролизом с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% циркулирующих метаболитов). Второй метаболический путь опосредован несколькими цитохромами P450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Дальнейший метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. Активные метаболиты, формируются, прежде всего, с участием CYP2С19, в меньшей мере, с помощью CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2, CYP2В6 и CYP3А4. Активный тиоловый метаболит, который был изолирован in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.

Максимальная концентрация (C_max) активного метаболита после приема 300 мг ударной дозы клопидогрела в два раза выше концентрации после четырехдневного приема 75 мг поддерживающей дозы. C_max достигается приблизительно через 30-60 минут после приема дозы.

Выведение

После приема внутрь 14С-меченого клопидогрела организм человека выделяет примерно 50% дозы с мочой и примерно 46% дозы с калом на протяжении 120 ч после приема. После однократного приема пероральной дозы в 75 мг период полувыведения составляет 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного или многократного приема.

Фармакогенетика

CYP2C19 участвует в образовании как активного, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарное действие активного метаболита клопидогрела, согласно анализам агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полному функциональному метаболизму, в то время как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 объясняют большинство аллелей с низкой функциональностью у кавказцев (85%) и азиатов (99%), которые являются медленными метаболизаторами. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают CYP2C19*4, *5, *6, *7, и *8. Установленная встречаемость генотипов медленного метаболизатора CYP2C19 составляет приблизительно 2% у кавказцев, 4% у темнокожих и 14% у китайцев. Возможно проведение анализов для определения генотипа CYP2C19 пациента.

В перекрестном исследовании, проведенным у 40 добровольцев (по 10 человек с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента СYP2C19) изучали фармакокинетический и антиагрегантный эффекты клопидогрела после загрузочной дозы 300 мг, с последующими поддерживающими дозами 75 мг/день в течение 5 дней или после загрузочной дозы 600 мг, с последующими поддерживающими дозами 150 мг/день в течение 5 дней (равновесное состояние). Не было выявлено каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у лиц с очень высоким, высоким, промежуточным и низким метаболизмом. У добровольцев с низким уровнем метаболизма экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71%, по сравнению с добровольцами с высоким метаболизмом. При режиме дозировки 300 мг/75 мг антиагрегантный эффект у лиц с низким метаболизмом понижался - средние значения ИАТ (5 μМ АДФ) составляли 24% (24 часа) и 37% (5 день дозировки препарата), по сравнению с ИАТ 39% (24 часа) и 58% (5 день дозировки препарата), определяемым у добровольцев с высокой активностью метаболизма и 37% (24 часа) и 60% (5 день дозировки препарата) у лиц с промежуточной активностью.

Когда добровольцы с низким уровнем метаболизма получали схему лечения 600 мг/150 мг, экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме того, их значения ИАТ 32% (24 часа) и 61% (5 день дозировки препарата) были выше, чем у лиц с низким уровнем метаболизма, получавшим 300 мг/75 мг и сходной со значениями ИАТ, определяемыми у лиц с другими не-низкой активностью изофермента СYP2C19, получавших дозировку 300 мг/75 мг. Не было проведено клинических исследований, результатом которых было бы определение адекватных режимов дозировки препарата в этих популяциях больных.

С учетом вышеприведенных результатов при проведении мета-анализа, включающего 6 исследований 335 пациентов в стабильном состоянии, принимающих клопидогрел, было установлено, что системное воздействие (AUC) активного метаболита было снижено на 28% у промежуточных метаболизаторов, и на 72% у медленных метаболизаторов, в то время как торможение агрегации тромбоцитов (5 μM АДФ) было снижено, с разницей в ИАТ в 5.9% и 21.4% соответственно по сравнению с интенсивными метаболизаторами.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты пациентов, принимающих клопидогрел, не изучалось в перспективных, рандомизированных, контролируемых испытаниях. Однако был проведен ряд ретроспективных анализов для оценки роли генотипа у пациентов, которым было проведено генотипирование. Результаты по генотипам выглядят следующим образом: CURE (n=2 721), CHARISMA (n=2 428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1 477), и ACTIVE-A (n=601), а также множество опубликованных групповых исследований.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 групповых исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) в комбинированных группах пациентов, имеющих статус промежуточных или медленных метаболизаторов, наблюдался более высокий уровень сердечно-сосудистых событий (приведших к смерти, инфаркту миокарда и инсульту) или случаев тромбоза стента по сравнению с интенсивными метаболизаторами.

В исследовании CHARISMA и одном групповом исследовании (Simon) повышенный риск наблюдался только у медленных метаболизаторов в сравнении с интенсивными метаболизаторами.

В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из групповых исследований (Trenk) повышенный риск не зависел от статуса метаболизатора.

Количество пациентов ни в одном из указанных анализов не позволяло дать оценку различий результатов у медленных метаболизаторов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела не определялась в отношении особых групп пациентов.

После повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым заболеванием почек (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%), по сравнению со здоровыми пациентами, однако, увеличение времени кровотечения было сходным с таковым, наблюдаемым у здоровых добровольцев, получающих клопидогрел в дозе 75 мг в день. Кроме того, у всех пациентов обнаружена хорошая клиническая переносимость препарата.

После многократного приема клопидогрела по 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов соответствовало уровню, наблюдаемому у здоровых пациентов. Увеличение среднего времени кровотечения также было сходным для двух групп.

Преобладание аллелей CYP2C19, которое приводит к промежуточному и медленному метаболизму CYP2C19, различно у представителей различных этнических групп (см. раздел «Фармакогенетика»). В литературе имеются ограниченные данные в отношении лиц азиатского происхождения для оценки клинической значимости генотипа CYP на клинические результаты.

Данные доклинической безопасности

Во время доклинических исследований у крыс и павианов наиболее частыми эффектами были изменения функции печени. Они наблюдались при дозах, составляющих не менее чем 25-кратную экспозицию у человека при дозировании препарата по 75 мг в сутки, и являлись следствием его действия на печеночные метаболизирующие ферменты. У человека в условиях приема терапевтических доз клопидогрела никаких эффектов на печеночные метаболизирующие ферменты не обнаружено.

При очень высоких дозах у крыс и павианов была также отмечена плохая желудочная переносимость (гастрит, эрозии желудка и/или рвота).

Не обнаружено канцерогенного эффекта клопидогрела при его введении в течение 78 недель мышам и 104 недель крысам в дозах до 77 мг/кг в сутки (не менее чем 25-кратная величина воздействия на человека, получающего препарат в клинической дозе по 75 мг в сутки).

Генотоксические эффекты клопидогрела не обнаружены в широком спектре испытаний in vitro и in vivo.

Не обнаружено воздействия клопидогрела на репродуктивную функцию самцов и самок крыс; не обнаружено также тератогенного эффекта у крыс и кроликов. При введении крысам в период лактации клопидогрел вызывал незначительную задержку развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования, проведенные с радиомеченым клопидогрелом, показали, что основное вещество или его метаболиты выделяются в молоко. Поэтому невозможно исключить прямое (слабая токсичность) или косвенное воздействие (снижение вкусовых качеств).

Вторичная профилактика атеротромботических нарушений у взрослых в следующих случаях:

• Инфаркт миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев) или диагностированное заболевание периферических артерий.

• Острый коронарный синдром у взрослых пациентов:

- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым установлен стент путем чрескожного коронарного вмешательства в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК);

- острый инфаркт миокарда с подъемом интервала ST – препарат назначают в сочетании с АСК пациентам, получающим консервативное лечение и допущенным к тромболитической терапии.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических эпизодов при фибрилляции предсердий:

• У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий, имеющих, по крайней мере, один фактор сосудистого риска, которым нельзя назначать лечение антагонистами витамина К (АВК), с низким риском кровотечений клопидогрел показан в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) с целью профилактики атеротромботических и тромбоэмболических эпизодов, включая инсульт.

Способ применения

Для приема внутрь. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза для взрослых (включая пациентов пожилого возраста) составляет 75 мг 1 раз/сут.

Пациентам с острым коронарным синдромом:

— при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильной стенокардии или инфаркте миокарда без формирования зубца Q) прием клопидогрела следует начинать с однократной ударной дозы 300 мг, а затем продолжать прием по 75 мг один раз в день в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК, 75-325 мг в день). Поскольку применение более высоких доз АСК связано с повышенным риском кровотечения, рекомендуется назначать АСК в дозах не выше 100 мг. Оптимальная продолжительность курса лечения еще официально не установлена. Данные клинических испытаний свидетельствуют о возможности применения препарата до 12 месяцев, а максимальный клинический эффект отмечается через 3 месяца (см. раздел «Фармакологическое действие»).

— при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел следует принимать по 75 мг один раз в день; лечение следует начать с ударной дозы 300 мг и сочетать с приемом АСК и тромболитиков или без тромболитиков. Пациентам старше 75 лет курс клопидогрела следует назначать без первоначальной ударной дозы. Комбинированная терапия должна начинаться как можно раньше после развития симптомов и продолжаться не менее четырех недель. Преимущество сочетания клопидогрела с АСК за пределами четырехнедельного срока в этих условиях не изучено (см. раздел «Фармакологическое действие»).

Пациентам с фибрилляцией предсердий

Лодигрел^® следует назначать в дозе 75 мг один раз в день, параллельно следует начать лечение АСК в дозе 75-100 мг в день и продолжать его в сочетании с клопидогрелом (см. раздел «Фармакологическое действие»).

Если пропущена доза препарата

Если прошло менее 12 часов после обычного времени приема, следует немедленно принять пропущенную дозу, а затем принять следующую таблетку в обычное время.

Если прошло более 12 часов, следует просто принять следующую таблетку в обычное время. Нельзя удваивать дозу.

Нарушение функции почек

Опыт применения у пациентов с нарушением функции почек ограничен (см. раздел «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Опыт применения препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени, у которых может быть геморрагический диатез, ограничен (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Эффективность клопидогрела у детей и подростков до 18 лет не установлена (см. раздел «Фармакологическое действие»).

Резюме профиля безопасности

Безопасность клопидогрела исследована с участием более чем 44 000 пациентов – участников клинических испытаний; в том числе более 12 000 пациентов получали клопидогрел в течение 1 года или более. В целом эффект клопидогрела в дозе 75 мг в день в исследовании CAPRIE был сравним с АСК по 325 мг в день независимо от возраста, пола и расы. Клинически существенные нежелательные реакции, зарегистрированные в испытаниях CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT, представлены ниже. Кроме данных, полученных в клинических исследованиях, имеются одиночные сообщения о неблагоприятных реакциях.

Кровотечение – наиболее частая реакция, отмеченная как в клинических испытаниях, так и в пострегистрационном периоде; чаще всего она встречается на протяжении первого месяца приема препарата.

В ходе исследования CAPRIE пациенты получали клопидогрел или АСК; при этом общая частота любого кровотечения составила 9.3%. Частота возникновения серьезного кровотечения одинакова при приеме клопидогрела и АСК (1.4% в группе клопидогрела и 1.6% в группе АСК).

В ходе исследования CURE не наблюдалось увеличения частоты значительных кровотечений в группе, получающей клопидогрел+АСК в течение 7 дней после аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших прием препарата более чем за пять дней до операции (4.4% в группе клопидогрела+АСК и 5.3% в группе плацебо+АСК). У пациентов, продолжавших принимать клопидогрел на протяжении пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота возникновения кровотечений составляла 9.6% в группе клопидогрела+АСК по сравнению с 6.3% в группе плацебо+АСК.

В испытании CLARITY было отмечено общее повышение частоты кровотечений в группе клопидогрела+АСК по сравнению с группой плацебо+АСК. Частота значительных кровотечений была одинаковой в обеих группах. Это наблюдалось во всех подгруппах пациентов, выделенных по исходным характеристикам и типам применяемых фибринолитических средств и гепаринов.

В испытании COMMIT общая частота не церебральных значительных кровотечений или кровоизлияний в головной мозг была низкой и одинаковой в обеих группах.

В клиническом исследовании ACTIVE-A частота значительных кровотечений была выше в группе пациентов, получавших клопидогрел+АСК, по сравнению с группой плацебо+АСК (6.7% против 4.3%). По своему происхождению, в обеих группах большинство выраженных кровотечений было экстракраниальным (5.3% в группе клопидогрел+АСК и 3.5% в группе плацебо+АСК), в основном из желудочно-кишечного тракта (3.5% против 1.8%). В группе пациентов, получавших клопидогрел+АСК наблюдалось больше внутричерепных кровоизлияний, по сравнению с группой плацебо+АСК (1.4% против 0.8%). По частоте кровотечений со смертельным исходом (1.1% в группе клопидогрел+АСК и 0.7% в группе плацебо+АСК) и геморрагического инсульта различий между группами не установлено (0.8% в группе клопидогрел+АСК и 0.6% в группе плацебо+АСК).

Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических испытаниях или спонтанных сообщениях, представлены ниже.

Частота их возникновения указана согласно следующим определениям MedDRA: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неизвестно (частота не может быть оценена по доступным данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, в т.ч. тяжелая нейтропения; очень редко и неизвестно - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП, см. раздел «Особые указания»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко и неизвестно - сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестные реакции гиперчувствительности на тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел) (см. раздел «Особые указания»)*, аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с субтипом HLA DRA4 (более часто встречается у японцев)*.

Со стороны психики: очень редко и неизвестно - галлюцинации, спутанное состояние сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепное кровоизлияние (описаны случаи со смертельным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко и неизвестно - расстройства вкусовых ощущений, агевзия.

Со стороны органа зрения: нечасто -кровоизлияние в глаз (конъюнктиву, глаз, сетчатку).

Со стороны органа слуха и лабиринта: редко - системное головокружение (вертиго).

Со стороны сердца: очень редко и неизвестно - синдром Куниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический ИМ как реакция гиперчувствительности на клопидогрел*.

Со стороны сосудов: часто - гематомы; очень редко и неизвестно - серьезное кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение; очень редко и неизвестно - кровотечение из дыхательного тракта (кровохаркание, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны ЖКТ: часто - желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто - язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко - забрюшинное кровотечение; очень редко и неизвестно - желудочно-кишечное и забрюшинное кровотечение со смертельным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко и неизвестно - острая печеночная недостаточность, гепатит, аномалии функциональных проб печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кровоподтеки; нечасто - сыпь, зуд, пурпура; очень редко и неизвестно - буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, острый генерализованный экзантемный пустулез), ангионевротический отек, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная кожная сыпь в сочетании с эозинофилией, и системными симптомами (DRESS синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко и неизвестно- кровоизлияния в мышцы и кости (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия; очень редко и неизвестно- гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - кровотечения в месте введения; очень редко и неизвестно - лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов.

* Информация о клопидогреле с неизвестной частотой нежелательных реакций.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• тяжелое нарушение функции печени;
• активное патологическое кровотечение, например, при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии.

Беременность

Из-за отсутствия клинических данных по применению клопидогрела во время беременности, а также из соображений предосторожности, не следует назначать клопидогрел во время беременности.

В исследованиях у животных не выявили прямого или опосредованного вредного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды или постнатальное развитие (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Лактация

Нет сведений о выделении клопидогрела в грудное молоко у человека. Исследования, проведенные на животных, выявили экскрецию клопидогрела в молоко. В качестве меры предосторожности следует прекратить грудное вскармливание во время приема препарата Лодигрел^®.

Фертильность

В исследованиях, проведенных у животных, клопидогрел не оказал влияния на репродуктивную функцию.

При тяжелой печеночной недостаточности применение противопоказано. Опыт применения препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени, у которых может быть геморрагический диатез, ограничен.

Препарат следует назначать с осторожностью при следующих заболеваниях и состояниях:

Кровотечения и гематологические заболевания

В связи с риском кровотечения и возникновения неблагоприятных гематологических реакций следует немедленно назначить исследование клеточного состава крови и/или другие соответствующие исследования при возникновении клинических симптомов кровотечения во время курса приема препарата (см. раздел «Побочное действие»). Как и другие антитромбоцитарные препараты, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с риском усиленного кровотечения при травме, хирургическом вмешательстве или другом патологическом состоянии, а также у пациентов, получающих АСК, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, нестероидные противовоспалительные средства, (в том числе ингибиторы ЦОГ-2 (Сох-2)), а также селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или лекарственные средства, повышающие риск кровотечений, такие как пентоксифиллин (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Пациентов следует тщательно наблюдать для выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно на протяжении первых недель приема препарата и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургических операций. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как оно может усилить кровотечение (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Если пациенту предстоит элективная операция, и антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, прием клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам и стоматологам, что они принимают клопидогрел до планирования любого хирургического вмешательства и до приема любого нового лекарственного препарата. Клопидогрел продлевает время кровотечения; его следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повреждения, склонные к кровотечению (особенно желудочно-кишечные и внутриглазные).

Пациентов следует предупредить, что во время приема клопидогрела (в сочетании с АСК или без нее) остановка кровотечения может занять больше времени, а обо всех необычных (по месту или продолжительности) кровотечениях следует сообщать врачу.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

В очень редких случаях после приема клопидогрела, а иногда даже после кратковременного приема, возникала тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Это состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологическими признаками, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП – потенциально смертельное состояние, требующее немедленного лечения, в том числе с применением плазмафереза.

Приобретенная гемофилия А

Имеются сообщения о развитии приобретенной гемофилии А после приема клопидогрела. В случаях подтвержденного удлинения только активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) с кровотечением или без кровотечений следует учитывать возможность развития приобретенной гемофилии А. Пациентов с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны вести и назначать лечение специалисты, а клопидогрел следует отменить.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

Из-за отсутствия достаточного количества данных не рекомендуется принимать клопидогрел на протяжении первых 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)

У пациентов, которые являются медленными метаболизаторами CYP2C19, из клопидогрела в рекомендуемых дозах формируется меньшее количество его активного метаболита, таким образом, клопидогрел оказывает меньшее воздействие на тромбоцитарную функцию. Существуют тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента.

Так как клопидогрел метаболизируется до его активного метаболита частично с помощью CYP2C19, предполагается, что применение лекарственных средств, ингибирующих активность данного фермента, приведет к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. В качестве меры предосторожности не следует допускать совместного приема сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (список ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе «Лекарственное взаимодействие», также см. раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты СYР2С8

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении клопидогрела и лекарственных средств субстратов CYP2C8 (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Перекрестные аллергические реакции на другие тиенопиридины

Необходимо опросить пациента на наличие гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (например, тиклопидин, празугрел) в анамнезе, так как зарегистрирована перекрестная аллергическая реактивность между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные – тяжелые аллергические реакции, такие как зуд, ангионевротический отек, или гематологические перекрестные реакции, такие как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых зарегистрированы реакции гиперчувствительности к другим тиенопиридинам в анамнезе и/или гематологические реакции на конкретный тиенопиридин, имеют повышенный риск развития аналогичной или иной аллергической реакции на другой тиенопиридин. Пациенты с выявленными аллергическими реакциями на тиенопиридины должны находиться под тщательным контролем с целью своевременного выявления признаков повышенной чувствительности к клопидогрелу во время лечения.

Нарушение функции почек

Опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушением функции почек ограничен. Поэтому таким пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. раздел «Режим дозирования»).

Нарушение функции печени

Опыт применения препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени, у которых может быть геморрагический диатез, ограничен. Поэтому таким пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. раздел «Режим дозирования»).

Вспомогательные вещества с известным эффектом

Настоящий лекарственный препарат содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Лодигрел^® не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Симптомы: передозировка клопидогрела может увеличить время кровотечения и привести к осложнениям, связанным с кровотечением. При обнаружении кровотечения следует назначить соответствующее лечение.

Лечение: специфический антидот отсутствует. При необходимости быстрого сокращения продолжительности времени кровотечения переливание тромбоцитов может обратить действие клопидогрела.

Лекарственные средства, повышающие риск кровотечений: в связи с возможной суммацией эффектов повышается риск кровотечения. Одновременное применение препаратов, связанных риском кровотечения, требует осторожности (см. раздел «Особые указания»)

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как оно может усилить кровотечение (см. раздел «Особые указания»). Хотя прием клопидогрела по 75 мг/день не изменяет ни фармакокинетику S-варфарина, ни международное нормализованное отношение МНО (INR) у пациентов, проходящих длительное лечение варфарином, совместное применение клопидогрела и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за их независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеинов GP IIb/IIIа: клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, получающих совместное лечение ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa (см. раздел «Особые указания»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не влияет на вызванное клопидогрелом торможение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Однако одновременный прием 500 мг АСК два раза в день в течение одного дня не вызывало значительного усиления эффекта (увеличения времени кровотечения) под действием клопидогрела. Возможно фармакодинамическое взаимодействие клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты, повышающее риск кровотечения. Поэтому совместное применение этих средств требует осторожности (см. раздел «Особые указания»). Вместе с тем, совместно клопидогрел и АСК применяли до одного года (см. раздел «Фармакологическое действие»).

Гепарин: в клиническом исследовании с участием здоровых испытуемых клопидогрел не требовал изменения дозы гепарина и не изменял действие гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не влияло на вызванное клопидогрелом торможение агрегации тромбоцитов. Возможно фармакодинамическое взаимодействие клопидогрела и гепарина, повышающее риск кровотечения. Поэтому одновременное применение этих средств требует осторожности (см. раздел «Особые указания»).

Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических и фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепаринов оценивалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота возникновения клинически значимых кровотечений существенно не отличалась от той, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Побочное действие»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременное введение клопидогрела и напроксена повысило скрытую потерю крови из желудочно-кишечного тракта. Однако вследствие отсутствия исследований взаимодействия с другими НПВП в настоящее время не ясно, повышается ли риск желудочно-кишечного кровотечения в случае применения любых НПВП. Поэтому одновременное применение клопидогрела с НПВП, в том числе с ингибиторами Сох-2, требует осторожности (см. раздел «Особые указания»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): так как препараты СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, одновременное применение клопидогрела с СИОЗС требует осторожности.

Другая сопутствующая терапия

Индукторы CYP2C19

Так как клопидогрел метаболизируется до его активного метаболита частично с помощью CYP2C19, предполагается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность данного фермента, приведет к снижению уровня активного метаболита клопидогрела.

Рифампицин является мощным индуктором CYP2C19, он повышает уровень активного метаболита клопидогрела и усиливает ингибирование агрегации тромбоцитов, что может повысить риск кровотечений. В качестве меры предосторожности не следует допускать совместного приема сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы CYP2C19

Так как клопидогрел метаболизируется до его активного метаболита частично с помощью CYP2C19, предполагается, что применение лекарственных средств, ингибирующих активность данного фермента, приведет к понижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость данного взаимодействия неизвестна. В качестве меры предосторожности не следует допускать совместного приема сильных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

К сильным и средним ингибиторам CYP2C19 относятся: омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Прием омепразола 80 мг один раз в день одновременно с клопидогрелом или в 12-часовой промежуток между приемом двух лекарственных средств снижает воздействие активного метаболита на 45% (ударная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39% (ударная доза) и 21% (поддерживающая доза) уменьшением торможения агрегации тромбоцитов. Предполагается, что эзомепразол взаимодействует с клопидогрелом аналогичным образом.

При проведении как обсервационных, так и клинических исследований были получены противоречивые данные о клинических аспектах этого фармакокинетического/фармакодинамического (ФК/ФД) взаимодействия с точки зрения серьезных сердечно-сосудистых осложнений. В качестве меры предосторожности одновременное применение омепразола или эзомепразола не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Менее выраженное снижение воздействия метаболита наблюдалось при приеме пантопразола и лансопразола.

Концентрация активного метаболита в плазме была снижена на 20% (ударная доза) и 14% (поддерживающая доза) во время совместного приема пантопразола 80 мг один раз в день. Это было связано со снижением среднего торможения агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Полученные результаты указывают, что клопидогрел можно комбинировать с пантопразолом.

Не существует доказательств того, что другие лекарственные средства, снижающие выработку желудочной кислоты, такие как H2-блокаторы, или антациды влияют на антитромбоцитарное действие клопидогрела.

Другие лекарственные средства

Во многих других клинических исследованиях изучено совместное применение клопидогрела и других лекарственных средств с целью оценки возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия. Не обнаружено клинически значимых фармакодинамических взаимодействий в случаях одновременного применения клопидогрела с атенололом, нифедипином или сочетанием атенолола с нифедипином. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела не существенно изменялась при одновременном применении фенобарбитала или эстрогенов.

Фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменялась при одновременном применении клопидогрела. Антацидные препараты не влияют на всасывание клопидогрела.

Данные испытания САРRIЕ показывают, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2C9, можно безопасно применять совместно с клопидогрелом.

Лекарственные средства субстраты CYP2C8: было установлено, что у здоровых добровольцев клопидогрел повышает системную экспозицию репаглинида. В исследованиях in vitro было показано, что повышение системной экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием цитохрома CYP2C8 метаболитом – глюкуронидом клопидогрела. В связи с риском повышения его концентрации в плазме крови, одновременное применение клопидогрела с препаратами, выводящимися из организма, главным образом, с помощью метаболизма, опосредованного CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел) требует осторожности (см. раздел «Особые указания»).

Кроме специальной информации по лекарственным взаимодействиям, приведенной выше, не было проведено исследований по взаимодействию клопидогрела и некоторых других препаратов, обычно назначаемых пациентам с атеротромботическими нарушениями. Однако пациенты, включенные в клинические испытания клопидогрела, получали много разных сопутствующих препаратов, в том числе диуретики, бета-блокаторы, ИАПФ, антагонисты кальция, антихолестеринемические, расширяющие коронарные сосуды, противодиабетические (в том числе инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GP IIb/IIIа без признаков клинически существенных нежелательных взаимодействий.

Усиленная анти-ретровиральная терапия: для пациентов с ВИЧ инфекцией, получающих анти-ретровиральную терапию (АРТ), усиленную ритонавиром или кобицистатом, характерно более низкое системное воздействие активного метаболита клопидогрела и пониженная ингибиция тромбоцитов. Несмотря на то, что клиническая значимость этих наблюдений до конца не исследована, поступали спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших усиленную терапию АРТ, у которых наблюдались случаи повторной окклюзии после восстановления кровотока или развивался тромбоз на фоне нагрузочной дозы клопидогрела. Системное воздействие клопидогрела и ингибиция тромбоцитов могут понижаться при совместном применении с ритонавиром. Таким образом, не следует поощрять совместное применение ритонавира с усиленной терапией АРТ.

Как и в случае применения с другими ингибиторами цитохрома P2Y12, совместное применение с опиоидными агонистами может отсрочить и понизить всасывание клопидогрела, вероятно, вследствие замедления опустошения желудка. Клиническая значимость этого неизвестна. Следует взвесить возможность совместного применения парентерального антитромботического препарата с морфином или другими опиоидными агонистами у пациентов с острым коронарным синдромом.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить при температуре не выше 25°С.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата и другие манипуляции с препаратом

Специальных требований нет. Удаление любых количеств неиспользованного препарата или отходов следует выполнять в соответствии с местными требованиями.

.

ЭГИС ЗАО, представительство, (Венгрия)

Представительство в Республике Беларусь

220053 Минск, пер. Ермака 6а
Тел.: (375-17) 380-00-80, 227-35-51/52
Факс: (375-17) 227-35-53 (работает в автоматическом режиме)

info@egis.by