БЕНКОМ
(Sandoz Pharmaceuticals, d.d., Словения)
ЛЕВОДОПА/БЕНСЕРАЗИД
(SABA ILAC SANAYII VE TICARET A.S., Турция)
таб. 200 мг+50 мг: 100 шт.Таблетки бледно-красного цвета с небольшими вкраплениями, цилиндрические, двояковыпуклые; на одной стороне таблетки крестообразная риска, гравировка "ROCHE" и шестиугольник; на другой - крестообразная риска; диаметр таблетки 11.6-12.4 мм, толщина 4.2-5.2 мм.
| 1 таб. | |
| леводопа | 200 мг |
| бенсеразид | 50 мг |
| в виде бенсеразида гидрохлорида 57 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол - 103.2 мг, кальция гидрофосфат безводный - 100 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 38.6 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный - 20.0 мг, кросповидон тип В - 20 мг, этилцеллюлоза - 3.0 мг, железа оксид красный - 1.5 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 1.0 мг, докузат натрия - 0.2 мг, магния стеарат - 5.5 мг.
100 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.
капс. 100 мг+25 мг: 100 шт.Капсулы твердые желатиновые №2, непрозрачные, с корпусом светло-розового цвета и крышечкой светло-голубого цвета, с маркировкой "ROCHE" черного цвета; содержимое капсул - мелкий гранулированный порошок светло-коричневого цвета с желтоватым оттенком, иногда скомковавшийся.
| 1 капс. | |
| леводопа | 100 мг |
| бенсеразид | 25 мг |
| в виде бенсеразида гидрохлорида 28.5 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 13.5 мг, тальк - 6.5 мг, повидон К 90 - 1.0 мг, магния стеарат - 0.5 мг.
Состав крышечки капсулы: краситель индигокармин (Е132) - 0.01 мг, титана диоксид (Е171) - 0.5 мг, желатин - 21.0 мг.
Состав корпуса капсулы: краситель железа оксид красный (Е172) - 1.12 мг, титана диоксид (Е171) - 1.12 мг, желатин - 31.2 мг. Состав чернил для нанесения маркировки на капсулы: шеллак, пропиленгликоль, калия гидроксид, железа оксид черный (Е172).
100 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.
капс. с модифицир. высвобождением 100 мг+25 мг: 30 или 100 шт.Капсулы с модифицированным высвобождением твердые желатиновые №1, непрозрачные, с корпусом светло-голубого цвета и крышечкой темно-зеленого цвета, с маркировкой "ROCHE" чернилами красного цвета; содержимое капсул - мелкий гранулированный порошок белого или слегка желтоватого цвета, иногда скомковавшийся.
| 1 капс. | |
| леводопа | 100 мг |
| бенсеразид | 25 мг |
| в виде бенсеразида гидрохлорида 28.5 мг |
Вспомогательные вещества: гипромеллоза - 115 мг, масло растительное гидрогенизированное - 30.0 мг, кальция гидрофосфат безводный - 27.5 мг, маннитол - 18 мг, повидон К 30 - 6.0 мг, тальк - 10.0 мг, магния стеарат - 5.0 мг.
Состав крышечки капсулы: краситель индигокармин (Е132) - 0.09 мг, железа оксид желтый (Е172) - 0.53 мг, титана диоксид (Е171) - 0.31 мг, желатин - 25.3 мг.
Состав корпуса капсулы: краситель индигокармин (Е132) - 0.02 мг, титана диоксид (Е171) - 0.92 мг, желатин - 38.3 мг. Состав чернил для нанесения маркировки на капсулы: шеллак, пропиленгликоль, калия гидроксид, железа оксид черный (Е172)
30 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.
100 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.
Комбинированный противопаркинсонический препарат, содержащий предшественник допамина и ингибитор периферической допа-декарбоксилазы.
При паркинсонизме нейромедиатор головного мозга допамин образуется в базальных ганглиях в недостаточных количествах. Заместительная терапия проводится путем назначения леводопы, непосредственного метаболического предшественника допамина, поскольку последний плохо проникает через ГЭБ.
Леводопа или L-ДОФА (3,4 -дигидрофенилаланин) является метаболическим предшественником допамина. В отличие от допамина леводопа хорошо проникает через ГЭБ. После того, как леводопа проникает в ЦНС, она превращается в допамин с помощью декарбоксилазы ароматических аминокислот.
После приема внутрь леводопа быстро декарбоксилируется в допамин как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях. В результате большая часть леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический допамин часто вызывает побочные явления. Следовательно, необходимо блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы. Это достигается путем одновременного введения леводопы и бенсеразида, ингибитора периферической декарбоксилазы. Мадопар представляет собой комбинацию данных веществ в оптимальном соотношении 4:1 и обладает такой же эффективностью, как большие дозы леводопы.
При синдроме "беспокойных ног" точный механизм действия не известен, но допаминергическая система играет важную роль в патогенезе данного заболевания.
Всасывание
Леводопа всасывается главным образом в верхних отделах тонкой кишки.
После приема внутрь Мадопара в капсулах 125 мг или таблетках 250 мг Cmax леводопы в плазме достигается приблизительно через 1 ч после приема. Cmax и AUC леводопы возрастают пропорционально дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг). Прием пищи уменьшает скорость и степень абсорбции леводопы. При назначении Мадопара после обычного приема пищи Cmax леводопы в плазме на 30% меньше и достигается позже. Степень всасывания леводопы уменьшается на 15%. Капсулы Мадопар 125 и таблетки Мадопар 250 биоэквивалентны. Абсолютная биодоступность леводопы в капсулах Мадопар 125 и таблетках Мадопар 250 составляет 98% (от 74% до 112%).
Мадопар ГСС обладает иными фармакокинетическими свойствами, чем вышеуказанные формы выпуска. После приема препарата внутрь активные вещества высвобождаются в желудке медленно. Cmax в плазме на 20-30% меньше, чем при приеме Мадопара в форме капсул 125 и таблеток 250, и достигается через 3 ч после приема. Динамика концентрации в плазме характеризуется более продолжительным периодом полужизни (отрезок времени, в течение которого концентрация в плазме превышает или равна половине максимальной), чем при приеме Мадопара в форме капсул 125 и таблеток 250, что свидетельствует о непрерывном модифицируемом высвобождении. Биодоступность препарата Мадопар ГСС составляет 50-70% от биодоступности Мадопара в форме капсул 125 и таблеток 250 и не зависит от приема пищи. Прием пищи не влияет на Cmax леводопы, которая достигается через 5 ч после приема внутрь Мадопара ГСС.
Распределение
Леводопа проникает через ГЭБ посредством насыщаемой транспортной системы. Не связывается с белками плазмы. Vd составляет 57 л. AUC леводопы в спинномозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме.
Бенсеразид в терапевтических дозах не проникает через ГЭБ. Он накапливается, главным образом, в почках, легких, тонкой кишке и печени.
Метаболизм
Леводопа метаболизируется двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя побочными путями (трансаминирование и окисление).
Декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает леводопу в допамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.
КОМТ метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. T1/2 этого основного метаболита из плазмы равняется 15-17 ч, и у пациентов, получающих Мадопар в терапевтических дозах, происходит его накопление.
Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы при совместном назначении с бенсеразидом, приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким плазменным концентрациям катехоламинов (допамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты).
В слизистой оболочке кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина, который является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.
Выведение
На фоне ингибирования периферической допа-декарбоксилазы T1/2 леводопы составляет около 1.5 ч. Плазменный клиренс леводопы составляет около 430 мл/мин.
Бенсеразид почти полностью выводится путем метаболизма. Метаболиты выводятся главным образом с мочой - 64% и в меньшей степени, с калом - 24%.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов старческого возраста (65-78 лет) с болезнью Паркинсона T1/2 и AUC леводопы увеличиваются на 25% (это не является клинически значимым изменением, изменения режима дозирования не требуется).
Болезнь Паркинсона, в т.ч.:
Синдром "беспокойных ног":
Лечение следует начинать постепенно, индивидуально подбирая дозы до достижения оптимального терапевтического эффекта. Приведенные ниже указания по режиму дозирования следует рассматривать как общие рекомендации.
Мадопар капсулы 125 мг следует проглатывать целиком, не разжевывая. Мадопар таблетки 250 мг можно размельчать для облегчения глотания. Капсулы Мадопар ГСС нельзя открывать перед употреблением, иначе эффект модифицированного высвобождения активного вещества теряется.
Стандартный режим дозирования
Болезнь Парксинсона
Препарат следует принимать не менее чем за 30 мин до или через 1 ч после еды.
Начальное лечение. На ранней стадии болезни Паркинсона рекомендуется начинать лечение с приема Мадопара в дозе, содержащей 50 мг леводопы + 12.5 мг бенсеразида 3-4 раза/сут. При хорошей переносимости дозу следует постепенно увеличивать, в зависимости от реакции пациента (например, 4 раза в сутки вместо 3-х). Если пациент находится под непосредственным наблюдением врача, коррекцию дозы можно проводить каждые 2-3 дня.
Оптимальный эффект достигается, как правило, при суточной дозе, содержащей 300-800 мг леводопы + 75-200 мг бенсеразида, в 3 или более приемов. Для достижения оптимального эффекта может потребоваться от 4 до 6 недель. Дальнейшее увеличение суточной дозы, в случае необходимости, следует проводить с интервалами в 1 месяц.
Поддерживающее лечение. Средняя поддерживающая доза составляет 125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида) 3-6 раз/сут. Частота приема (не менее 3 раз) в течение дня должна быть распределена так, чтобы обеспечить оптимальный эффект.
Для оптимизации эффекта можно заменить Мадопар капсулы 125 мг и таблетки 250 мг на Мадопар ГСС.
Мадопар ГСС предназначен для лечения всех стадий болезни Паркинсона не зависимо от ее степени тяжести и длительности. Эта лекарственная форма специально разработана для терапии всех видов моторных флуктуаций у пациентов с любыми типами колебаний действия леводопы, а именно, "феномена застывания" и "феномена истощения эффета дозы" ("феномен конца дозы").
Синдром "беспокойных ног"
Препарат следует принимать за 1 ч до сна, с небольшим количеством жидкости либо выпечки. Перед приемом препарата не ркомендуется принимать богатую белками пищу. Максимальная суточная доза - 500 мг Мадопара (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида).
Идиопатический синдром "беспокойных ног" с нарушениями засыпания
Рекомендуется назначать Мадопар в форме капсул 125 мг или таблеток 250 мг.
Начальная доза Мадопара составляет 62.5 мг (50 мг леводопы + 12.5 мг бенсеразида) - 125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида). При недостаточном эффекте дозу Мадопара следует увеличить до 250 мг (200 мг леводопы + 50 мг бенсеразида).
Идиопатический синдром "беспокойных ног" с нарушениями засыпания и сна
Начальная доза - Мадопар ГСС 1 капсула и Мадопара 1/2 таблетки 250 мг за 1 ч до сна. При недостаточном эффекте дозу Мадопара ГСС следует увеличить до 250 мг (2 капсулы).
Идиопатический синдром "беспокойных ног" с нарушениями засыпания и сна, а также с нарушениями в течение суток
Дополнительно при жалобах в течение дня: Мадопар 1 капсула 125 мг, максимальная суточная доза Мадопара - 500 мг (400 мг леводопы и 100 мг бенсеразида).
Синдром "беспокойных ног" у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих диализ
Препарат назначают в дозе капсулы Мадопар 125 мг (1-2 капсулы) за 30 мин до начала диализа.
Режим дозирования в особых случаях
Болезнь Паркинсона
Мадопар можно комбинировать с другими противопаркинсоническими средствами, по мере продолжения лечения может потребоваться уменьшение дозы других препаратов или их постепенная их отмена.
Переход на Мадопар ГСС лучше начинать с утренней дозы, сохраняя суточную дозу и схему приема Мадопара в форме капусл 125 мг или таблеток 250 мг.
Через 2-3 дня дозу постепенно увеличивают примерно на 50%. Пациента следует предупредить о том, что его состояние может временно ухудшиться. Из-за своих фармакокинетичесих свойств Мадопар ГСС начинает действовать несколько позже. Клинического эффекта можно достичь быстрее, назначив Мадопар ГСС вместе с Мадопаром в форме капсул 125 мг. Это может оказаться особенно полезным в случае первой утренней дозы, которая должна быть несколько выше, чем последующие. Индивидуальную дозу Мадопара ГСС следует подбирать медленно и тщательно, интервал между изменениями дозы должен составлять не менее 2-3 дней. У пациентов с ночной симптоматикой положительного эффекта удавалось достичь путем постепенного повышения вечерней дозы Мадопара ГСС до 250 мг (2 капсулы) перед сном.
Для устранения выраженного эффекта Мадопара ГСС (дискинезии) более эффективно увеличение интервалов между приемами, чем уменьшение разовой дозы. Если Мадопар ГСС недостаточно эффективен, рекомендуется вернуться к прежнему лечению Мадопаром в форме капсул 125 мг и таблеток 250 мг.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется.
Мадопар хорошо переносится пациентами, получающими сеансы гемодиализа. При длительной терапии возможно появление эпизодов "застывания", "феномена истощения дозы", феномена "включения-выключения". При эпизодах "застывания" и "феномене истощения дозы" прибегают к дроблению дозы препарата (уменьшению разовой дозы или сокращению интервала между приемами препарата), а при появлении феномена "включения-выключения" - к увеличению разовой дозы при снижении числа приемов. Затем можно попробовать вновь увеличить дозу для усиления эффекта лечения.
Синдром "беспокойных ног"
Для исключения нарастания симптомов синдрома "беспокойных ног" (раннее появление в течение дня, усиление степени тяжести и вовлечение других частей тела) не следует превышать рекомендуемую максимальную дозу Мадопара - 500 мг (400 мг леводопы+100 мг бенсеразида).
При нарастании клинической симптоматики следует уменьшить дозу леводопы или постепенно отменить леводопу и назначить другую терапию.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота и диарея; иногда - транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ; в отдельных случаях - потеря или изменение вкусовых ощущений, сухость слизистой оболочки полости рта.
Со стороны нервной системы и психики: возможны ажитация, тревога, бессонница, галлюцинации, бред, временная дезориентация (особенно у пожилых пациентов и у пациентов, у которых наблюдались данные симптомы в анамнезе), депрессия, головная боль, головокружение; на более поздних стадиях лечения иногда - самопроизвольные движения (типа хореи или атетоза), эпизоды "застывания", ослабления эффекта к концу периода действия дозы (феномен "истощения"), феномен "включения-выключения", выраженная сонливость, эпизоды внезапной сонливости, усиление проявлений синдрома "беспокойных ног".
Дерматологические реакции: редко - зуд, сыпь.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны аритмии, ортостатическая гипотензия (уменьшается после снижения дозы Мадопара), артериальная гипертензия.
Со стороны системы кроветворения: в редких случаях - гемолитическая анемия, транзиторная лейкопения и тромбоцитопения.
Со стороны дыхательной системы: возможны ринит, бронхит.
Прочие: инфекция с повышением температуры тела, повышение азота мочевины в крови, изменение цвета мочи до красного, темнеющего при стоянии.
Мадопар противопоказан при беременности, в период лактации (грудного вскармливания) и женщинам детородного возраста, не применяющим надежные методы контрацепции.
Если на фоне лечения Мадопаром возникает беременность, препарат следует немедленно отменить.
Неизвестно, выделяется ли бенсеразид с грудным молоком. При необходимости применения Мадопара в период лактации грудное вскармливание следует прекратить, т.к. нельзя исключить нарушения развития скелета у ребенка.
Противопоказано применение при декомпенсированных нарушениях функций печени.
Противопоказано применение при декомпенсированных нарушениях функций почек (за исключением пациентов с синдромом "беспокойных ног", получающих диализ).
Противопоказан в возрасте до 25 лет.
У лиц с повышенной чувствительностью возможно развитие соответствующих реакций.
Пациентам с открытоугольной глаукомой рекомендуется регулярно измерять внутриглазное давление, поскольку теоретически леводопа может повысить внутриглазное давление.
Побочные реакции со стороны пищеварительной системы, возможные на начальной стадии лечения, можно в значительной степени устранить, если принимать Мадопар с небольшим количеством пищи или жидкости, а также, если увеличивать дозу медленно.
В период лечения следует контролировать функцию почек, печени и картину периферической крови.
У пациентов с сахарным диабетом необходимо часто контролировать уровень глюкозы в крови и, соответственно, корректировать дозу гипогликемических препаратов.
Мадопар нельзя отменять резко во избежание развития ЗНС (повышение температуры, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение КФК в сыворотке), который может представлять угрозу для жизни. При возникновении таких симптомов пациент должен находиться под наблюдением врача (при необходимости быть госпитализированным) и получать соответствующую симптоматическую терапию. После соответствующей оценки состояния больного возможно повторное назначение Мадопара.
Депрессия может быть как клиническим проявлением основного заболевания (паркинсонизм, синдром "беспокойных ног"), так и может возникать на фоне терапии Мадопаром. Пациента следует тщательно наблюдать в плане возможного появления психических побочных реакций.
У некоторых пациентов с болезнью Паркинсона отмечено появление поведенческих и когнитивных расстройств в результате неконтролируемого увеличения дозы препарата, несмотря на рекомендации врача, и значительного превышения терапевтической дозы.
При необходимости проведения хирургического вмешательства с общей анестезией терапию Мадопаром следует продолжать вплоть до операции, за исключением общей анестезии с галотаном. Поскольку у пациента, получающего Мадопар во время галотанового наркоза, могут возникать колебания АД и аритмии, прием Мадопара следует отменить за 12-48 ч до оперативного вмешательства. После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу препарата до прежнего уровня.
Возможно влияние леводопы на результаты лабораторного определения содержания катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и глюкозы.
У больных, получающих Мадопар, проба Кумбса может давать ложноположительные результаты.
Прием препарата одновременно с богатой белками пищей может нарушить всасывание леводопы из ЖКТ.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
При возникновении сонливости, внезапных эпизодов сонливости пациент должен отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами. При появлении этих симптомов следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены терапии.
Симптомы: усиление побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмии), психической сферы (спутанность сознания, бессонница), со стороны пищеварительной системы (тошнота и рвота), патологические непроизвольные движения.
Лечение: контроль жизненно важных функций. Проведение симптоматической терапии - дыхательные аналептики, антиаритмические средства, в соответствующих случаях - нейролептики.
При применении капсул с модифицированным высвобождением активных веществ Мадопар ГСС следует предотвратить дальнейшую абсорбцию препарата.
Фармакокинетическое взаимодействие
Тригексифенидил (антихолинергический препарат) уменьшает скорость, но не степень всасывания леводопы. Назначение тригексифенидила вместе с Мадопаром ГСС не влияет на фармакокинетику леводопы.
Антациды снижают степень всасывания леводопы на 32% при назначении с Мадопаром ГСС.
Сульфат железа снижает Cmax в плазме крови и AUC леводопы на 30-50%; эти изменения в некоторых случаях являются клинически значимыми.
Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы.
Леводопа не вступает в фармакокинетическое взаимодействие с бромокриптином, амантадином, селегилином и домперидоном.
Фармакодинамическое взаимодействие
Нейролептики, агонисты опиоидных рецепторов и антигипертензивные препараты, содержащие резерпин, подавляют действие Мадопара.
При необходимости назначения Мадопара пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, интервал после окончания приема ингибитора МАО до начала приема Мадопара должен составлять не менее 2 недель. Однако селективные ингибиторы МАО типа В (такие как селегилин или разагилин) и селективные ингибиторы МАО типа А (такие как моклобемид) можно назначать на фоне лечения Мадопаром. При этом рекомендуется скорректировать дозу леводопы в зависимости от индивидуальной потребности пациента в плане эффективности и переносимости. Сочетание ингибиторов МАО типа А и МАО типа В эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобную комбинацию не следует назначать одновременно с Мадопаром.
Мадопар не следует назначать одновременно с симпатомиметиками (такими препаратами, как адреналин, норадреналин, изопротеренол, амфетамин), поскольку леводопа может потенцировать их действие. При необходимости одновременного применения следует тщательно контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и при необходимости - уменьшить дозы симпатомиметиков.
Допускается комбинированное применение препарата с другими противопаркинсоническими средствами (антихолинергическими, амантадином, агонистами допамина), однако это может усиливать не только терапевтическое действие, но и нежелательные эффекты. Может потребоваться уменьшение дозы Мадопара или другого препарата. Если к лечению добавляют ингибитор КОМТ, может потребоваться уменьшение дозы Мадопара. Если начато лечение Мадопаром, антихолинергические препараты не следует отменять резко, поскольку леводопа начинает действовать не сразу.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом месте, в плотно закрытом флаконе; в форме капсул 125 мг и капсул ГСС - при температуре не выше 30°С, в форме таблеток 250 мг - при температуре не выше 25°С.
ИООО "Рош Продактс Лимитед"
в Республике Беларусь
220073 Минск, 1-й Загородный пер. 20
эт. 9, помещение 24
Тел.: (375-17) 256-23-29, 226-23-78
Факс: (375-17) 256-23-06
