МЕДОЦЕФ
(MEDOCHEMIE, Ltd., Кипр)
ГЕПАЦЕФ
(КИЕВМЕДПРЕПАРАТ, ПАО, Украина)
ЦЕФОПЕРАЗОН
(Борисовский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)
порошок д/инъекц. 1 г: фл. 10 шт.Порошок для инъекций белый или слегка желтоватый, гигроскопичный.
| 1 фл. | |
| цефоперазон (в форме натриевой соли) | 1 г |
Флаконы (10) - пачки картонные.
Медоцеф (цефоперазон) - полусинтетический цефалоспориновый антибиотик III поколения с широким спектром бактерицидного действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, предназначенный для парентерального применения. Бактерицидное действие Медоцефа обусловлено нарушением синтеза клеточной стенки бактерий. В результате ацетилирования цефоперазоном мембраносвязанных транспептидаз, катализирующих перекрёстную сшивку пептидогликанов - конечный этап синтеза клеточной стенки бактерии, образуется дефектная, осмотически нестабильная клеточная стенка. Препарат устойчив к действию α-лактамаз и активен в отношении большого количества клинически значимых микроорганизмов, включая грамположительные - Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae(Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (β-гемолитические стрептококки группы A), Streptococcus agalactiae (β-гемолитические стрептококки группы В) и энтерококки (Streptococcus faecalis, S. faecium и S. durans); аэробные грамотрицательные бактерии - Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая К. pneumoniae), род Enterobacter, род Citrobacter, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие и непродуцирующие β-лактамазы), Proteus mirabilis, Proteu svulgaris, Morganella morganii (Proteus morganii), род Providencia, Providencia rettgeri (Proteus rettgeri), род Serratia (включая S. marcescens), род Salmonella и Shigella, Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие штаммы Pseudomonas, некоторые штаммы Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы); анаэробные бактерии - Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides spp.
Медоцеф также активен in vitro в отношении широкого спектра патогенных микроорганизмов: род Salmonella, род Shigella, Serratia liquefaciens, N. meningitidis, Bordetetta pertussis, Yersinia enterocolitica, Clostridium difficile, род Fusobacterium, род Eubacterium и продуцирующие β-лактамазу штаммы Н. influenzae и N. gonorrhoeae.
Всасывание
Высокие уровни в крови, желчи и моче достигаются после однократного введения препарата. В таблице 1 приведены концентрации препарата в сыворотке крови у взрослых здоровых добровольцев. Эти данные были получены после 15-минутного равномерного в/в или однократного в/м введения.
Таблица 1.
| Доза, способ введения | Средние концентрации в сыворотке крови в зависимости от времени после введения препарата, мкг/мл | ||||||
| В момент введения | 30 мин | 1 ч | 2 ч | 4 ч | 8ч | 12 ч | |
| 1 г в/в | 153 | 114 | 73 | 38 | 16 | 4 | 0.5 |
| 2 г в/в | 252 | 153 | 114 | 70 | 32 | 8 | 2 |
| 3 г в/в | 340 | 210 | 142 | 89 | 41 | 9 | 2 |
| 4 г в/в | 506 | 325 | 251 | 161 | 71 | 19 | 6 |
| 1 г в/м | 32* | 52 | 65 | 57 | 33 | 7 | 1 |
| 2 г в/м | 40* | 69 | 93 | 97 | 58 | 14 | 4 |
* Результаты получены через 15 мин после введения препарата.
Распределение
Цефоперазон достигает терапевтических уровней во всех тканях и биологических жидкостях организма, подвергнутых исследованию, в т.ч. асцитической и спинномозговой (при менингите) жидкостях, моче, желчи, стенках желчного пузыря, легких, мокроте, небных миндалинах и слизистой оболочке синусов, предсердиях, почках, мочеточниках, предстательной железе, яичках, матке, фаллопиевых трубах, костях, крови пуповины и амниотической жидкости. Повторное введение препарата здоровым лицам не приводит к кумуляции цефоперазона.
Выведение
T1/2 цефоперазона из крови составляет приблизительно 2 ч, независимо от способа введения. Цефоперазон выделяется с желчью и мочой. Концентрация цефоперазона в желчи достигает максимального уровня обычно через 1-3 ч после введения Медоцефа и превышает в этот период времени концентрацию его в крови в 100 раз. Зарегистрированы следующие концентрации в желчи: от 66 мкг/мл через 30 мин до 6000 мкг/мл через 3 ч после в/в введения 2 г препарата пациентам, не имеющим закупорки желчного протока. Через 12 ч после введения в разных дозах и разными способами у лиц с нормальной функцией почек концентрация цефоперазона в моче достигает в среднем 20-30% от введенной дозы препарата. Концентрации в моче, превышающие 2200 мкг/мл, были получены через 15 мин после в/в введения 2 г Медоцефа. После в/м введения 2 г препарата Cmax в моче составила приблизительно 1000 мкг/мл.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические параметры не имеют различий у пациентов с нормальной выделительной функцией почек и у больных с почечной недостаточностью (Cmax, AUC, T1/2).
У пациентов с нарушением функции печени удлиняется T1/2 цефоперазона из плазмы и одновременно увеличивается и его экскреция с мочой.
У пациентов с почечно-печеночной недостаточностью цефоперазон может накапливаться в плазме крови.
Препарат назначают для лечения следующих инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к цефоперазону микроорганизмами:
Тестирование восприимчивости:
Перед началом лечения Медоцефом должен быть выделен возбудитель инфекции и определена его чувствительность к антибиотикам. В некоторых случаях лечение может быть начато до получения вышеуказанных результатов.
Комбинированная терапия:
Медоцеф и аминогликозиды обладают истинным синергизмом антибактериального действия в отношении многих грамотрицательных палочек. При назначении данной комбинации необходимо провести исследование в пробирке для определения чувствительности к комбинации препаратов, а также тщательно проверить функцию почек у пациента.
Для взрослых: суточная доза Медоцефа составляет от 2 до 4 г в сут., равномерно разделенная для введения каждые 12 ч.
При тяжелых инфекциях и инфекциях, вызванных малочувствительными микроорганизмами, суточная доза и/или частота введения могут быть увеличены. Таким пациентам назначается суточная доза 6-12 г, разделенная на 2, 3 или 4 введения с разовой дозой от 1.5 до 4 г.
При исследованиях фармакокинетики, длительная внутривенная инфузия препарата пациентам с выраженным иммунодефицитом не сопровождалась какими-либо осложнениями. Концентрация цефоперазона в сыворотке крови у этих пациентов составляла приблизительно 150 мкг/мл.
При лечении инфекций, вызванных Streptococcus pyogenes, продолжительность курса терапии должна составлять не менее 10 дней.
При непосредственном смешивании с аминогликозидами Медоцеф вступает в физико-химическое взаимодействие и инактивируется. При назначении комбинированной терапии Медоцеф и аминогликозиды должны вводиться раздельно. Медоцеф рекомендовано вводить перед аминогликозидами. Данная комбинация имеет высокую эффективность in vitro.
Приготовление раствора
Для приготовления первоначального раствора Медоцефа могут использоваться следующие растворы: 5% раствор декстрозы для инъекций; 5% раствор декстрозы и 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций; 5% раствор декстрозы и 0.2% раствор натрия хлорида для инъекций; 10% раствор декстрозы; бактериостатическая вода для инъекций*; 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций; нормосол М и 5% раствор декстрозы для инъекций; нормосол R; стерильная вода для инъекций*.
* не использовать в качестве основного раствора для в/в введения
Медоцеф для в/в и в/м введения первоначально разводится в любом из вышеуказанных растворов. Приготовленный раствор необходимо интенсивно встряхнуть до полного растворения и выдерживать перед употреблением до тех пор, пока мелкие пузырьки воздуха, образовавшиеся в процессе растворения, не исчезнут. Для более высоких концентраций Медоцефа (около 333 мг цефоперазона/мл) время растворения увеличивается. Cmax Медоцефа при растворении составляет приблизительно 475 мг цефоперазона/мл.
Приготовление раствора для в/в введения
Рекомендованные концентрации Медоцефа для в/в введения составляют от 2 мг/мл до 50 мг/мл.
К содержимому флакона Медоцефа первоначально добавляется на 1 грамм цефоперазона минимум 2.8 мл любого из указанных выше совместимых растворителей, пригодных для в/в введения цефоперазона. Для более легкого растворения рекомендуется использовать 5 мл совместимого растворителя на 1 г цефоперазона. Полученный раствор необходимо развести в одном из следующих основных растворов для внутривенного введения: 5% раствор декстрозы для инъекций; 5% раствор декстрозы и лактатный раствор Рингера; 5% раствор декстрозы и 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций; 5% раствор декстрозы и 0.2% раствор натрия хлорида для инъекций; 10% раствор декстрозы; лактатный раствор Рингера; 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций; нормосол М и 5% раствор декстрозы для инъекций; нормосол R.
Готовый раствор может вводиться в/в несколькими способами:
— для в/в капельного введения растворы Медоцефа вводятся на протяжении 15-30 мин и более;
— при длительной в/в инфузии конечная концентрация Медоцефа должна быть от 2 до 25 мг цефоперазона на мл.
Приготовление раствора для внутримышечного введения
Любой из указанных выше растворов может быть использован для приготовления раствора Медоцефа для внутримышечного введения. При назначении Медоцефа в концентрации 250 мг/мл и более для разведения используется раствор лидокаина. Раствор для в/м введения готовят, используя комбинацию стерильной воды для инъекций и 2% раствор лидокаина гидрохлорида для инъекций, т.е. 0.5% раствор лидокаина гидрохлорида. Рекомендуется следующий двухступенчатый способ разведения препарата: к содержимому флакона добавляется требуемое количество стерильной воды для инъекций, флакон интенсивно встряхивают до полного растворения Медоцефа. К полученному раствору добавляют требуемое количество 2% раствора лидокаина и перемешивают.
| Содержание во флаконе | Конечная концентрация раствора цефоперазона | Ступень 1 Объем стерильной воды |
Ступень 2 Объем 2% раствора лидокаина |
Конечный объем* |
| 1 г | 333 мг/мл 250 мг/мл |
2.0 мл 2.8 мл |
0.6 мл 1.0 мл |
3.0 мл 4.0 мл |
* в итоге образуется 0.5% раствор лидокаина гидрохлорида
При использовании для разведения другого растворителя, необходимо придерживаться
следующей схемы:
| Содержание во флаконе | Конечная концентрация раствора цефоперазона | Объем растворителя | Конечный объем |
| 1 г | 333 мг/мл 250 мг/мл |
2.6 мл 3.8 мл |
3 мл 4 мл |
В клинических исследованиях при назначении Медоцефа отмечались следующие побочные эффекты:
Реакции гиперчувствительности: гиперчувствительность проявлялась кожными реакциями (1 из 45 пациентов), лекарственной лихорадкой (1 из 260 пациентов), положительной пробой Кумбса (1 из 60 пациентов). Более часто реакции развивались у пациентов с аллергией на пенициллин в анамнезе.
Со стороны органов кроветворения: как и при назначении других бета-лактамных антибиотиков, при длительном назначении возможно развитие обратимой нейтропении. Отмечено незначительное понижение количества нейтрофилов (1 из 50 пациентов). Также отмечалось снижение гемоглобина (1 из 20) и гематокрита (1 из 20), что согласуется с литературными данными для цефалоспоринов. Транзиторная эозинофилия отмечена у 1 из 10 пациентов.
Со стороны печени: возможно временное повышение уровня АЛТ, ACT, ЩФ. Имеются единичные случаи развития неспецифического гепатита у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени. Симптомы исчезают после прекращения применения препарата.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея отмечалась у 1 из 30 пациентов, причем диарея была легкой или средней степени тяжести и имела непродолжительный характер. Симптомы исчезли после прекращения применения препарата. Редко сообщалось о тошноте и рвоте. Возможно развитие псевдомемранозного колита во время лечения или спустя несколько недель после его прекращения.
Лабораторные показатели функции почек: отмечалось транзиторное повышение азота мочевины крови (1 из 16) и сывороточного креатинина (1 из 48).
Местные реакции: как и при лечении другими цефалоспоринами, в/м инъекции сопровождаются иногда болевыми ощущениями (1 из 140), а при в/в инфузиях у некоторых пациентов может развиться флебит (1 из 120).
Назначение препарата при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания, т.к. препарат проникает в грудное молоко.
Нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью, т.к. лишь незначительное количество Медоцефа экскретируется почками. При назначении более высоких доз следует проводить периодический мониторинг уровня препарата в плазме крови. При появлении признаков кумуляции необходимо снижение дозы.
T1/2 Медоцефа слегка укорачивается при гемодиализе. Введение препарата следует осуществлять после диализа. У пациентов с сочетанным нарушением функции печени и почек дозы Медоцефа не должны превышать 1-2 г в день.
Перед назначением Медоцефа необходим тщательный сбор анамнеза пациента для выявления реакций гиперчувствительности на цефалоспорины, пенициллины и другие препараты. Медоцеф назначается с осторожностью пациентам с аллергией на пенициллин. Антибактериальные препараты должны назначаться с осторожностью пациентам, имеющим аллергию на любые лекарственные средства. При развитии аллергических реакций на прием Медоцефа необходимо прекратить лечение. Выраженные реакции гиперчувствительности могут требовать неотложной помощи.
При назначении цефалоспоринов, как и других антибиотиков, возможно возникновение псевдомембранозного колита, проявляющегося тяжелой, длительной диареей. Важно своевременная диагностика для назначения адекватного лечения.
Лечение атибиотиками широкого спектра действия подавляет нормальную микрофлору толстого кишечника и может приводить к усиленному росту клостридий. Одной из главных причин развития антибиотик-ассоциированных колитов является продукция токсинов Clostri diumdifficile. Холестирамин и колестипол нейтрализуют токсины in vitro. Отмена препарата может приводить к излечению слабовыраженных колитов. В тяжелых случаях показано восполнение водно-электролитного баланса и назначение препаратов протеина. При отсутствии эффекта от отмены антибактериальных препаратов, назначается ванкомицин перорально, как препарат выбора для лечения антибиотик-ассоциированных псевдомембранозных колитов, вызванных С. difficile. Медоцеф при монотерапии не оказывает нефротоксического действия, но может повышать уровень азота мочевины крови и сывороточного креатинина. При одновременном применении Медоцефа и потенциально нефротоксических препаратов (аминогликозидных антибиотиков, диуретиков) необходимо контролировать функцию почек (из-за опасности нефротоксического действия).
В значительной степени Медоцеф выделяется с желчью. T1/2 Медоцефа увеличивается у пациентов с нарушением функции печени и /или желчевыводящих протоков. Следовательно, не следует назначать суммарную дневную дозу 4 г у таких пациентов. При использовании более высоких доз необходимо контролировать концентрацию в плазме крови.
Нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью, т.к. лишь незначительное количество Медоцефа экскретируется почками. При назначении более высоких доз следует проводить периодический мониторинг уровня препарата в плазме крови. При появлении признаков кумуляции необходимо снижение дозы.
T1/2 Медоцефа слегка укорачивается при гемодиализе. Введение препарата следует осуществлять после диализа. У пациентов с сочетанным нарушением функции печени и почек дозы Медоцефа не должны превышать 1-2 г в день. Прием Медоцефа, так же как и других антибиотиков, может вызвать дефицит витамина К в организме, что связано с подавлением кишечной флоры, которая синтезирует этот витамин. К группе риска относятся пациенты с недостаточным питанием, синдромом мальабсорбции, алкоголизмом и пациенты на длительном поддерживающем режиме питания (назначенном внутривенно или через назогастральную трубку). У пациентов групп риска должно быть проверено протромбиновое время и профилактически назначен витамин К.
Пациентов необходимо предупредить об исключении приема алкогольных напитков во время лечения Медоцефом и в течение 3 сут. после окончания терапии в связи с возможным развитием дисульфирамоподобной реакции (ощущение приливов, потливость, головная боль, тахикардия).
Продолжительное использование Медоцефа может приводить к росту резистентной флоры. Необходимо тщательное обследование пациентов. Если при лечении имеет место суперинфекция, необходимо принимать соответствующие меры.
Антибиотики широкого спектра действия следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями ЖКТ, особенно с колитами в анамнезе.
Во время лечения возможна положительная прямая реакция Кумбса и ложноположительная реакция мочи на глюкозу с раствором Бенедикта или Фелинга.
Не имеется ограничений в управлении транспортным средством и выполнении работы, требующей повышенного внимания в период лечения препаратом.
Дети: лекарственное средство противопоказано у детей до 18 лет. Эффективность и безопасность назначения препарата у детей не изучена. Имеются исследования, подтверждающие тестикулярные изменения (уменьшение веса яичек, торможение сперматогенеза, сокращение популяций клеток и вакуолизация их цитоплазмы) при назначении цефоперазона крысам в пубертатном периоде.
Пожилые пациенты: не выявлено отличий в эффективности и безопасности препарата при назначении молодым и пожилым пациентам. Однако из-за частого наличия нарушений функции печени или почек и сопутствующей сердечно-сосудистой патологии рекомендуется начинать лечение с более низких доз.
Симптомы: возможно усиление описанных побочных явлений. Цефалоспорины в очень высоких дозах могут повлечь за собой эпилептические припадки.
Лечение: седативная терапия с применением диазепама при эпилептических припадках, возникших из-за передозировки. Цефоперазон выводится при гемодиализе, следовательно, возможно применение этой процедуры при передозировке у пациентов с нарушениями функции почек.
При непосредственном смешивании с аминогликозидами, ванкомицином, эуфиллином, ацетилцистеином Медоцеф вступает в физико-химическое взаимодействие и инактивируется. Медоцеф фармацевтически несовместим также с амифостином, филграстином, лабеталолом, меперидином, никардипином, ондансетроном, перфеназином, петидином, прометазином, сарграмостином, винорелбином. При раздельном введении Медоцеф и аминогликозиды обладают истинным синергизмом антибактериального действия, особенно в отношении энтеробактера, кишечной палочки, клебсиеллы, серрации, синегнойной палочки. Однако при одновременном применении Медоцефа с аминогликозидами, а также с полимиксинами, нестероидными противовоспалительными средствами или "петлевыми" диуретиками (фуросемидом, этакриновой кислотой) может развиться нефротоксическое действие. Сочетание с бактериостатическими антибиотиками (тетрациклинами, левомицетином и др.) нерационально вследствие антагонизма действия и снижения противомикробного эффекта.
Комбинация Медоцефа с метронидазолом обладает более широким спектром действия и применяется при смешанной аэробно-анаэробной инфекции.
Одновременное назначение Медоцефа и непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индандиона), гепарина или фибринолитических препаратов может увеличить риск кровотечения. В таких случаях должен проводиться контроль за протромбиновым временем и может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов. Пробенецид не влияет на выведение цефоперазона и не приводит к увеличению его концентрации и длительности циркуляции в крови.
При употреблении алкоголя цефоперазон подавляет ацетальдегиддегидрогеназу, что приводит к накоплению ацетальдегида; возникают дисульфирамоподобные эффекты (боль в животе, тошнота, головная боль, гипотензия, тахикардия, одышка, потливость, покраснение лица).
Препарат хранить при температуре не выше 25°С, в оригинальной упаковке. Беречь от детей. Раствор использовать сразу после приготовления. При необходимости приготовленный раствор может храниться не более 24 ч при комнатной температуре и не более 120 ч (5 дней) в холодильнике (2°С-8°С).
