таб., покр. плен. оболочкой, 0.5 мг: фл. 30 шт.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, без риски, с фирменным тиснением на одной стороне и "TT" - на другой.
| 1 таб. | |
| траметиниб | 0.5 мг |
| соответствует траметиниба диметилсульфоксид 0.5635 мг, |
Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза 2910, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки Opadry Yellow 03B120006: гипромеллоза 6 спз (E464), титана диоксид (E171), макрогол (ПЭГ 400), железа оксид желтый (E172).
30 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) с устройством против вскрытия детьми. - пачки картонные.
таб., покр. пленочной оболочкой, 2 мг: 30 шт.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, без риски, с фирменным тиснением на одной стороне и "LL" - на другой.
| 1 таб. | |
| траметиниб | 2 мг |
| что соответствует содержанию траметиниба диметилсульфоксида 2.254 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: Opadry Pink YS-1-14762-A(гипромеллоза, титана диоксид E171, макрогол, полисорбат 80, железа оксид красный E172).
30 шт. - флаконы (1) - пачки картонные.
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство. Ингибитор протеинкиназы. Ингибитор митоген-активируемых протеинкиназ (MEК).
Механизм действия
Траметиниб является высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митогенактивируемых протеинкиназ 1 (MEК1) и 2 (MEK2), которые являются важнейшими компонентами сигнального пути ERK (киназы, регулируемые внеклеточным сигналом). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует активацию MEK, вызванную мутантным геном BRAF, а также ингибирует киназную активность МЕК. Т
Траметиниб ингибирует рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600, клеточных линий НРМЛ и демонстрирует противоопухолевое действие у животных, имеющих меланому с мутацией гена BRAF V600.
Траметиниб снижает уровень фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы и НМРЛ с мутацией гена BRAF и в моделях ксенотрансплантата меланомы. У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям опухолевых биомаркеров, включая ингибирование фосфорилированной ERK и Ki67 (маркера пролиферации опухолевых клеток), а также к увеличению концентрации p27 (маркера апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2 мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями препарата, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.
Медиана времени достижения максимальной концентрации (Cmax) после приема внутрь составляет 1.5 ч. Средняя абсолютная биодоступность траметиниба после однократного приема внутрь в дозе 2 мг составляет 72% по сравнению с таковой после в/в введения. Увеличение экспозиции траметиниба (Cmax и AUC) после повторного применения пропорционально дозе. После повторного применения траметиниба в дозе 2 мг/сут средние геометрические значения Cmax и AUC и концентрации перед приемом очередной дозы составляли 22.2 нг/мл, 370 нг×ч/мл и 12.1 нг/мл соответственно, с низким отношением Cmax к минимальной концентрации (1.8). Межиндивидуальная вариабельность была низкой (<28%). После применения однократной дозы траметиниба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров отмечалось снижение Cmax и AUC на 70% и 10% соответственно по сравнению с данными показателями после приема натощак. Траметиниб на 97.4% связывается с белками плазмы крови человека. После в/в введения микродозы (5 мкг) Vd траметиниба составляет 1060 л.
Траметиниб метаболизируется преимущественно посредством только деацетилирования или деацетилирования с моноокислением. Деацетилированный метаболит далее метаболизируется посредством глюкуронирования. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (1b, 1c и 2), также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.
Траметиниб накапливается со средним отношением накопления 6.0 при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз/сут. Средний показатель конечного периода полувыведения T1/2 составляет 127 ч (5.3 сут) после применения однократной дозы. Css достигается к 15 дню. Плазменный клиренс траметиниба составляет 3.21 л/ч.
Продукты метаболизма траметиниба выводятся преимущественно через кишечник (>80%) и в небольшой степени почками (<19%). Исходное соединение составляло менее 0.1%.
Нерезектабельная или метастатическая меланома у пациентов с мутацией гена BRAF V600: в качестве монотерапии и в комбинации с дабрафенибом. Траметиниб в качестве монотерапии не эффективен у пациентов с прогрессированием на фоне предшествующей терапии ингибиторами BRAF.
Адъювантная терапия при меланоме: в комбинации с дабрафенибом - для адъювантной терапии у пациентов после тотальной резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600.
Распространенный немелкоклеточный рак легкого с мутацией гена BRAF V600: в комбинации с дабрафенибом.
Траметиниб в комбинации с дабрафенибом показан для лечения взрослых пациентов с местно-распространенным или метастатическим анапластическим раком щитовидной железы с мутацией гена BRAF V600.
Траметиниб в комбинации с дабрафенибом показан для лечения взрослых и детей старше 6 лет с неоперабельными и метастатическими солидными опухолями с мутацией гена BRAF V600E, у которых заболевание прогрессировало после предшествующего лечения и у которых нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.
Для приема внутрь.
Лечение траметинибом следует начинать и проводить только под наблюдением врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных препаратов.
Траметиниб в комбинации с дабрафенибом не следует применять у пациентов со злокачественным новообразованием толстой кишки.
Перед началом применения траметиниба в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента.
Рекомендуемая доза для взрослых составляет 2 мг 1 раз/сут в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. Рекомендуемая доза дабрафениба при применении в комбинации с траметинибом у взрослых пациентов составляет 150 мг два раза в сутки.
Рекомендуемые дозы траметиниб таблетки в зависимости от массы тела для пациентов детского возраста:
| Масса тела | Рекомендуемая начальная доза |
| 26–37 кг | 1 мг внутрь 1 р/сут |
| 38–50 кг | 1.5 мг внутрь 1 р/сут |
| от 51 кг | 2 мг внутрь 1 р/сут |
Для контроля нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение лечения.
После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фолликулит, паронихия, флегмона, пустулезная сыпь.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия.
Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность. Могут присутствовать такие симптомы, как лихорадка, кожная сыпь, повышение активности «печеночных» ферментов и нарушение зрения.
Со стороны обмена веществ: часто - обезвоживание.
Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, периорбитальный отек, нарушение зрения; нечасто - нечеткость зрения, периорбитальный отек, нарушение зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия, кровотечение (в т.ч. носовое кровотечение, примесь крови в кале, кровоточивость десен, гематурия, а также ректальное, геморроидальное, желудочное, вагинальное, конъюнктивальное, внутричерепное и кровотечение после медицинских вмешательств); часто - дисфункция левого желудочка, уменьшение фракции выброса, брадикардия, лимфатический отек; нечасто - сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - пневмонит; нечасто - интерстициальная болезнь легких.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту; часто - стоматит; нечасто - перфорация органов ЖКТ, колит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, кожный зуд, алопеция; часто - эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, трещины кожи, шелушение кожи.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - рабдомиолиз.
Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость, периферические отеки, лихорадка; часто - отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения.
Лабораторные данные: очень часто - повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, КФК.
С осторожностью
У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, нарушением функции печени средней и тяжелой степени, а также с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка, у пациентов с факторами риска развития перфорации органов ЖКТ, в т.ч. с наличием в анамнезе дивертикулита, метастазов в органы ЖКТ, а также при одновременном применении с другими лекарственными средствами с установленным риском развития перфорации органов ЖКТ.
Противопоказано применение траметиниба во время беременности и в период грудного вскармливания.
Мужчинам (включая тех, кому была проведена вазэктомия), принимающим траметиниб в качестве монотерапии и комбинации с дабрафенибом, а также в течение 16 недель после отмены препарата, при сексуальном контакте с беременными, возможно беременными или женщинами, у которых наступление беременности возможно, необходимо использовать презерватив.
У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы не требуется.
Нет данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимость коррекции дозы у пациентов данной категории не установлена, применять с осторожностью.
У всех пациентов ФВЛЖ следует оценить перед началом терапии препаратом, а также проводить периодический контроль в течение 8 недель после начала лечения, и далее на протяжении лечения препаратом по клиническим показаниям.
При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Следует измерять артериальное давление перед началом терапии препаратом и контролировать далее во время лечения, при необходимости следует контролировать артериальную гипертензию при помощи стандартной терапии.
Следует отменить лечение траметинибом до получения результатов клинического обследования у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты. При подтверждении диагноза ИБЛ или пневмонита, связанных с приемом траметиниба, лечение следует прекратить.
При появлении признаков и симптомов рабдомиолиза следует провести соответствующее обследование и лечение.
Перед началом лечения препаратом следует провести тщательное офтальмологическое обследование и при клинической необходимости повторять его во время терапии. При возникновении жалоб на нарушение зрения у пациентов, получающих терапию препаратом, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. При выявлении поражения сетчатки следует незамедлительно прервать лечение препаратом и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки.
При выявлении ОВС лечение следует полностью прекратить.
До начала терапии пациенты должны быть проинформированы о необходимости контроля за состоянием кожи и срочного обращения за медицинской помощью в случае развития признаков и симптомов подобных состояний. В случае появления признаков и симптомов тяжелых токсических поражений кожи терапию следует прекратить.
Пациенты должны быть проинформированы о необходимости срочного обращения за медицинской помощью в случае развития симптомов венозной тромбоэмболии.
Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения данным средством. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен по клиническим показаниям.
Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки.
При появлении симптомов колита или перфорации органов желудочно-кишечного тракта пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях плоскоклеточного рака крови (ПКРК) (включая кератоакантому). Случаи ПКРК можно лечить путем хирургического удаления, и модификации лечения не требуется.
У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о возникновении новой первичной меланомы. Случаи новой первичной меланомы можно лечить путем хирургического удаления, и модификации лечения не требуется.
Дабрафениб на основании своего механизма действия может увеличивать риск некожных злокачественных новообразований, когда присутствует мутация RAS. Когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, перед началом лечения следует обратиться к общей характеристике лекарственного препарата, содержащего дабрафениб для получения дополнительной информации о мерах предосторожности, связанных с лечением дабрафенибом. При злокачественных новообразованиях, позитивных по мутации RAS, не требуется никакой корректировки дозы траметиниба, когда он применяется в комбинации с дабрафенибом.
У пациентов, принимавших траметиниб в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом, возникали случаи кровотечения, включая случаи сильных кровотечений и летальных кровотечений. Возможность развития данных явлений у пациентов с нестабильными и/или симптоматическими метастазами в головной мозг или низким содержанием тромбоцитов (< 75 000) не установлена, поскольку пациенты с такими патологиями исключались из клинических исследований. Риск кровотечения может повышаться при одновременном применении антиагрегантных средств или антикоагулянтов. В случае развития симптомов кровотечения пациентам следует незамедлительно обратиться к врачу. Пациентов следует лечить по клиническим показаниям.
В клинических исследованиях траметиниба в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом сообщалось о появлении лихорадки. Частота и тяжесть лихорадки увеличивается при комбинированной терапии. У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, лихорадка может сопровождаться сильными ознобами, обезвоживанием и гипотензией, которые в некоторых случаях могут приводить к острому нарушению функции почек.
В клинических исследованиях сыпь наблюдалась приблизительно у 60 % пациентов, получавших монотерапию траметинибом и приблизительно у 24 % пациентов, получавших комбинированное лечение траметинибом и дабрафенибом. В большинстве случаев сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы.
Сообщалось о рабдомиолизе у пациентов, принимавших траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. В некоторых случаях пациенты могли продолжать лечение траметинибом. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение лечения препаратом. Признаки и симптомы рабдомиолиза должны служить основанием для соответствующей клинической оценки и лечения по показаниям.
У пациентов, получающих комбинацию препаратов траметиниба и дабрафениба, сообщалось о случаяхсиндрома лизиса опухоли (СЛО), в том числе с летальным исходом. Факторы риска СЛО включают быстрый рост опухолей, высокую опухолевую нагрузку, нарушение функции почек и обезвоживание. Пациенты с факторами риска СЛО должны находиться под пристальным наблюдением, следует рассмотреть возможность профилактики (например, проведение внутривенной гидратации и лечения, направленного на снижение высокого уровня мочевой кислоты до начала терапии) и проведения лечения в соответствии с клиническими рекомендациями.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности траметиниба.