Драже коричневого цвета, чечевицеобразной формы, с блестящей поверхностью, без механических загрязнений и пятен, без запаха или почти без запаха; на изломе: ядро белого цвета с узкой полоской коричневого цвета по краям.
1 драже | |
имипрамина гидрохлорид | 25 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, тальк, магния стеарат, желатин, сахароза, макрогол 35 000, железа оксид красный, глицерол, титана диоксид.
50 шт. - флаконы (1) - пачки картонные.
Механизм терапевтического действия препарата полностью не изучен. Имипрамин, производное дибензоазепина, относится к группе трициклических антидепрессантов. Имипрамин подавляет в синапсах обратный захват норадреналина и серотонина, выделяемых при стимуляции нервов, и, тем самым, усиливает проведение норадренергических и серотонинергических импульсов. Имипрамин оказывает ингибиторное действие также на мускариновые и H1-гистаминовые рецепторы, и тем самым оказывает антихолинергическое и умеренное седативное действие.
Антидепрессивное действие развивается постепенно: Оптимального терапевтического эффекта можно ожидать через 2-4 (возможно 6-8) недели лечения.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
По данным доклинических исследований in vivo и in vitro, имипрамин не оказывает мутагенного или канцерогенного действия. Влияние препарата на фертильность неизвестно.
В доклинических исследованиях тератогенного действия у имипрамина не выявлено.
При назначении внутрь имипрамин активно всасывается в ЖКТ. Одновременный прием пищи на всасывание имипрамина не влияет.
При первом прохождении через печень вещество подвергается активной метаболизации: в реакции деметилирования образуется его основной фармакологически активный метаболит дезипрамин (дезметил-имипрамин). Уровни имипрамина и дезипрамина в плазме у разных людей значительно различаются. После 10 дней лечения имипрамином по 50 мг 3 р/сут уровни имипрамина в плазме после стабилизации концентрации составляли от 33 до 85 нг/мл, а дезипрамина — от 43 до 109 нг/мл. Вследствие снижения метаболизации уровни в плазме у пожилых людей обычно выше, чем у молодых. Явный Vd имипрамина составляет 10-20 л/кг.
Оба активные вещества в значительной степени связаны с белками плазмы (имипрамин: на 60-96%, дезипрамин: на 73-92%)
Имипрамин выводится через почки (примерно на 80%) и с калом (примерно на 20%), в основном в форме неактивных метаболитов. Выведение неизмененного имипрамина, а также его активного метаболита дезипрамина с мочой и калом составляет 5-6% от введенной дозы. После однократного назначения T1/2 имипрамина составляет около 19 ч, и различается от 9 до 28 ч, причем может значительно увеличиваться у пожилых и при передозировке. Имипрамин проходит через плаценту и выводится в женское молоко.
Суточную дозу и режим лечения следует устанавливать индивидуально, в зависимости от характера и тяжести симптомов. Как и для других антидепрессантов, для достижения необходимого, терапевтического эффекта требуется 2-4 недели (возможно, 6-8 недель) лечения. Терапию следует начинать с низких доз, которые постепенно повышают до выявления минимальной эффективной и поддерживающей доз. У пожилых и у пациентов младше 18 лет подбор доз для достижения эффективной дозы требует особой осторожности.
Парентеральное назначение рекомендуется проводить только временно, в начале лечения, особенно при тяжелой ажитированной депрессии или при невозможности, по любым причинам, назначения препарата внутрь. Суточная доза не должна превышать 100 мг. Инъекцию следует проводить глубоко в мышцу.
Нежелательные эффекты, перечисленные ниже, не обязательно будут развиваться у каждого пациента. Некоторые из этих побочных эффектов дозозависимые, и будут нормализоваться при снижении доз или самостоятельно, по мере продолжения терапии. Некоторые побочные эффекты трудно различить с симптомами депрессии (например, утомляемость, нарушения сна, возбуждение, тревожность, сухость во рту). При развитии тяжелых неврологических или психиатрических реакций назначение имипрамина следует приостановить.
Пожилые пациенты особенно чувствительны к антихолинергическим, неврологическим, психиатрическим, сердечно-сосудистым эффектам препарата. Способность их организма метаболизировать и выводить препараты может снижаться, что сопровождается риском повышения концентраций препарата в плазме.
Нежелательные эффекты ниже перечислены по классификации систем органов и по частоте.
Частоту их развития определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); иногда (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000), неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным).
Лабораторные исследования: частые - повышение уровня трансаминаз.
Нарушения со стороны сердца: очень частые - синусовая тахикардия и клинически незначимые изменения ЭКГ (изменения зубца Т и сегмента ST) на фоне нормального состояния сердца; частые -аритмии, нарушения проводимости (расширение комплекса QRS и интервала РR, блокада ножек пучка Гиса), сердцебиения; редкие - декомпенсация состояния сердца.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редкие -агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и пурпура, эозинофилия.
Нарушения со стороны нервной системы: очень частые – тремор; частые - парестезии, головная боль, головокружение; нечастые - эпилептические припадки; редкие - экстрапирамидные симптомы, атаксия, миоклонус, нарушения речи, изменения на ЭКГ.
Нарушения со стороны глаз: очень частые - нарушения аккомодации зрения, сужение полей зрения; редкие - глаукома, мидриаз.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: неизвестно - шум в ушах.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - запор, сухость во рту; частые - тошнота/рвота; редкие - паралитическая кишечная непроходимость, поражения органов брюшной полости, стоматит, поражения языка.
Заболевания почек и мочевых путей: частые - нарушения мочеиспускания.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – потливость; частые - аллергические кожные реакции (кожные высыпания, крапивница); редкие - отеки (местные или генерализованные), фоточувствительность, зуд, петехии, потеря волос.
Эндокринные нарушения: редкие - увеличение молочных желез, галакторея, СНАДГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона), повышение или снижение уровня сахара в крови.
Нарушения обмена веществ и системы питания: очень частые - повышение массы тела; частые – анорексия; редкие – похудание.
Нарушения со стороны сосудов: очень частые - постуральная гипотония, приливы жара; редкие - повышение артериального давления, периферические вазоспастические реакции.
Общие нарушения и поражения, развивающиеся в участке введения препарата: редкие - лихорадка, слабость.
Нарушения со стороны иммунной системы: редкие - системные анафилактические реакции, включая гипотонию, аллергический альвеолит (пневмонит), в том числе в сочетании с эозинофилией.
Заболеваний печени и желчных путей: редкие - гепатит, не сопровождающийся желтухой.
Психические нарушения: частые - делириозная спутанность сознания (особенно у пожилых и при болезни Паркинсона), дезориентация и галлюцинации, перемены настроения от депрессии к гипомании или мании, возбуждение, беспокойство, повышенная тревожность, утомляемость, сонливость, нарушения сна, нарушения либидо и потенции; нечастые - активация психотических симптомов; редкие - агрессивность.
При терапии имипрамином или в ранние сроки после прекращения терапии описаны случаи появления суицидальных мыслей и суицидального поведения.
Данные доклинических исследований
В доклинических исследованиях тератогенного действия у имипрамина не выявлено.
Исследования у человека
Беременность
Поскольку в некоторых случаях была выявлена возможная связь терапии трициклическими антидепрессантами и аномалиями развития плодов, применять эти препараты при беременности противопоказано.
Вскармливание грудью
Имипрамин выводится в женское молоко, поэтому применение этого препарата во время периода вскармливания грудью противопоказано.
Противопоказан при тяжелом поражении печени.
Противопоказан при тяжелом поражении почек.
Побочные эффекты могут быть более тяжелыми у пожилых пациентов, поэтому, особенно в начале лечения, следует назначать менее высокие дозы.
У пожилых пациентов имипрамин может вызывать антихолинергические (делириозные) психические нарушения, которые исчезают через несколько дней после прекращения лечения.
Противопоказан в возрасте менее 6 лет.
Суицид/суицидальные мысли или ухудшение клинического состояния
Депрессия сопровождается повышенным риском появления суицидальных мыслей, самоповреждающего поведения и суицида (явлений, связанных с суицидом). Этот риск сохраняется до достижения достаточно выраженной ремиссии. Поскольку улучшение в первые несколько недель лечения или долее может не наступать, до достижения такого улучшения за пациентами следует тщательно наблюдать. Общий клинический опыт свидетельствует, что на ранних стадиях улучшения риск развития суицида может повышаться.
Другие психиатрические нарушения, при которых назначают Мелипрамин, также могут сопровождаться повышением риска развития явлений, связанных с суицидом. Кроме того, эти состояния могут сопутствовать большому депрессивному расстройству. Те же меры предосторожности, что и при большом депрессивном расстройстве, поэтому следует соблюдать и при лечении других психических заболеваний.
При наличии в анамнезе осложнений, связанных с суицидом, наличие значимых суицидальных мыслей до начала лечения сопровождается более высоким риском появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, поэтому требует во время лечения тщательного наблюдения. При мета-анализе плацебо-контролируемых клинических исследований применения антидепрессантов у взрослых больных с психическими нарушениями в группе моложе 25 лет выявлено повышение риска суицидального поведения на фоне терапии антидепрессантами по сравнению с плацебо.
При лекарственной терапии, особенно на ранних этапах и после изменения доз, необходимо тщательно наблюдать за пациентами, особенно из группы высокого риска. Пациентов (и ухаживающих за ними) следует предупредить о необходимости наблюдения за любыми клиническими признаками ухудшения состояния, суицидальными поведением или мыслями, необычными изменениями поведения, и о необходимости при появлении таких симптомов немедленно обращаться за медицинской консультацией.
Развития терапевтического эффекта не следует ожидать ранее, чем через 2-4 недели лечения. Аналогично другим антидепрессантам, позднее развитие терапевтического эффекта означает, что суицидальные тенденции у пациента немедленно устранены не будут, поэтому за пациентом до достижения значимого улучшения необходимо проводить тщательное медицинское наблюдение.
Лечение поддерживающей дозой препарата следует проводить не менее 6 месяцев. Лечение имипрамином следует прекращать постепенно, поскольку резкое прекращение приема препарата может стимулировать развитие симптомов отмены (тошноты, головной боли, недомогания, беспокойства, тревоги, нарушения сна, аритмии, экстрапирамидных симптомов), особенно у детей.
При биполярной депрессии имипрамин может вызывать развитие мании. Этот препарат не следует принимать в период эпизодов мании.
Аналогично другим трициклическим антидепрессантам, имипрамин снижает порог судорожной готовности, и при эпилепсии и наличии склонности к спастичности и эпилепсии в анамнезе необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение и адекватную противосудорожную терапию.
Лечение мелипрамином повышает риск при проведении электросудорожной терапии, поэтому проводить его во время электросудорожной терапии не рекомендуется. Если трициклическими антидепрессантами лечат больных с паническими расстройствами, в первые дни терапии может развиваться парадоксальная реакция в виде усиления тревоги. Повышение ощущения тревоги обычно постепенно купируется самостоятельно в течение 1-2 недель, но при необходимости его можно лечить производными бензодиазепинов.
У больных психозами в начале лечения трициклическими антидепрессантами могут усиливаться беспокойство, тревожность и возбуждение.
Терапия имипрамином, оказывающим антихолинергическое действие, требует тщательного медицинского наблюдения при наличии глаукомы, гипертрофии простаты и тяжелых запоров, поскольку терапия может усиливать тяжесть этих симптомов. У больных, пользующихся контактными линзами, снижение выработки слезной жидкости и накопление слизистого отделяемого могут вызывать повреждение эпителия роговицы. При ИБС, нарушениях функции печени и почек, сахарном диабете (изменении уровня сахара в крови) терапию имипрамином следует назначать с осторожностью.
Особая осторожность необходима при лечении на фоне опухолей надпочечников (феохромоцитомы, нейробластомы), поскольку имипрамин может провоцировать развитие гипертонических кризов.
Лечение больных гипертиреозом и получающих препараты гормонов щитовидной железы требуется проводить под тщательным медицинским контролем, учитывая имеющийся в этой группе риск развития побочных эффектов со стороны сердца.
Учитывая потенциальное повышение риска развития аритмий и гипотонии во время общей анестезии, перед операциями анестезиолога следует предупредить о проведении терапии имипрамином.
В отдельных случаях терапии имипрамином описано развитие эозинофилии, лейкопении, агранулоцитоза, тромбоцитопении, пурпуры, поэтому необходимо регулярно проводить клинический анализ крови.
При длительной терапии имипрамином описано повышение частоты развития кариеса, поэтому необходимо регулярно обследовать зубы у стоматолога.
Побочные эффекты могут быть более тяжелыми у пожилых и у пациентов младшего возраста, поэтому, особенно в начале лечения, следует назначать менее высокие дозы.
Имипрамин вызывает фоточувствительность, поэтому во время лечения не рекомендуется находиться под ярким солнечным освещением.
На фоне предрасположенности и/или у пожилых имипрамин может вызывать антихолинергические (делириозные) психические нарушения, которые исчезают через несколько дней после прекращения лечения.
Мелипрамин для инъекций содержит натрия метабисульфит и безводный натрия сульфит, которые в редких случаях могут вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности и бронхоспазм.
В течение терапии имипрамином запрещается принимать алкогольные напитки.
До и через регулярные интервалы во время терапии рекомендуется проверять следующие показатели:
— артериальное давление (особенно при нестабильной гемодинамике или гипотонии);
— показатели функции печени (особенно при поражениях печени);
— развернутый клинический анализ крови (немедленно — при лихорадке, ларингите, поскольку они могут свидетельствовать о развитии лейкопении и агранулоцитоза, в других случаях — в начале и регулярно во время терапии);
— ЭКГ (у пожилых пациентов и при наличии сердечно-сосудистых заболеваний).
Влияние на способность вождения транспортных средств и управлению
механизмами
Применение Мелипрамина сопровождается повышением риска несчастных случаев, поэтому вождение автомобиля и управление механизмами в начале лечения запрещено. Впоследствии объем и продолжительность ограничений должен определять врач на индивидуальной основе.
Симптомы
Центральная нервная система: головокружение, ступор, кома, атаксия, беспокойство, возбуждение, усиление рефлексов, ригидность мышц, атетоидные и хореиформные движения, судороги.
Сердечно-сосудистая система: гипотония, тахикардия, аритмия, нарушения внутрисердечной проводимости, шок, сердечная недостаточность; в очень редких случаях - остановка сердца.
Другие: подавление дыхания, цианоз, рвота, лихорадка, потливость, мидриаз, олигурия или анурия.
Лечение: при подозрении на передозировку имипрамина пациента следует госпитализировать, и проводить за ним тщательное наблюдение в течение не менее 72 ч. Специфичного антидота нет, лечение, в основном, симптоматическое и поддерживающее. Поскольку антихолинергическое действие препарата может замедлять опорожнение желудка (до 12 ч и более), при полной сохранности сознания пациента следует провести промывание желудка или индукцию рвоты, и по возможности быстро назначить активированный уголь. Требуется обеспечить непрерывное мониторирование состояния сердечно-сосудистой системы, газов артериальной крови и электролитов. В качестве симптоматической терапии можно назначить противосудорожные препараты (диазепам, фенитоин, фенобарбитал в/в, ингаляционные анестетики + миорелаксанты), искусственную вентиляцию легких, установить временный водитель ритма сердца, провести плазмоферез, назначить допамин или добутамин в/в капельно, в исключительных случаях может потребоваться реанимация. Гемодиализ или перитонеальный диализ неэффективны, поскольку концентрации имипрамина в плазме низкие. Учитывая большой объем распределения препарата, неэффективен также форсированный диурез. Поскольку при назначении физостигмина описано развитие тяжелой брадикардии, асистолии и эпилептических припадков, применять его при передозировке имипрамина не рекомендуется.
Ингибиторы МАО: Сочетания с ингибиторами МАО следует избегать, поскольку два эти типа препаратов действуют синергически, и могут вызывать центральные и периферические норадренергические эффекты вплоть до токсического уровня (гипертонического криза, гиперпирексии, миоклонуса, возбуждения, судорог, делирия, комы).
Из соображений безопасности лечение имипрамином не следует начинать ранее, чем через 3 недели после прекращения лечения ингибиторами МАО (за исключением моклобемида, обратимого ингибитора МАО, для которого достаточно перерыва на 24 ч). Также следует обеспечить 3-недельный промежуток при переходе с терапии Мелипрамином на ингибиторы МАО. Прием нового препарата, как ингибитора МАО, так и Мелипрамина, следует начинать с низких доз, которые можно постепенно увеличивать при тщательном наблюдении за клиническим действием препаратов.
Ингибиторы ферментов печени: при одновременном назначении с имипрамином ингибиторы изофермента 2D6 цитохрома Р450 могут снижать его метаболизацию, и тем самым повышать уровни имипрамина в плазме. К ингибиторам этого типа относятся препараты, не являющиеся субстратами CYP2D6 (циметидин, метилфенидат), то также препараты, метаболизируемые этим ферментом (например, многие другие антидепрессанты, фенотиазины, антиаритмики класса 1с — пропафенон, флекаинид). Все антидепрессанты из группы СИОЗС являются, хотя и в различной степени, ингибиторами CYP2D6. Аналогично, следует соблюдать осторожность при сочетании имипрамина с такими препаратами, а также при переводе пациента с антидепрессантов из группы СИОЗС на имипрамин (и наоборот), особенно в отношении флуоксетина (учитывая длительный период полувыведения этого препарата). Трициклические антидепрессанты могут повышать в плазме уровни антипсихотических препаратов (конкуренция на уровне ферментов печени).
Пероральные контрацептивы, эстрогены: у женщин, принимавших пероральные контрацептивы или препараты эстрогенов одновременно с трициклическими антидепрессантами, описаны отдельные случаи снижения антидепрессивного действия и развития токсических эффектов антидепрессантов. Аналогично, при одновременном назначении этих препаратов требуется соблюдать осторожность, и при развитии токсических эффектов снижать дозу одного или другого препарата.
Индукторы ферментов печени (алкоголь, никотин, мепробамат, барбитураты, противоэпилептические препараты и др.) усиливают метаболизацию имипрамина и снижают его уровни в плазме и антидепрессивное действие.
Антихолинергические препараты (например, фенотиазины, противопаркинсонические препараты, антигистаминные препараты, атропин, биперидин) при одновременном назначении с имипрамином усиливают его антимускариновое действие и побочные эффекты (например, динамическую кишечную непроходимость). При сочетании с этими препаратами необходимо тщательно наблюдать за пациентом и подбирать дозы с осторожностью.
Препараты, подавляющие активность ЦНС: сочетание имипрамина с препаратами, подавляющими активность ЦНС (например, опиатами, бензодиазепинами, барбитуратами, общими анестетиками) и алкоголем значительно усиливает действие и побочные эффекты этих препаратов.
Антипсихотические препараты могут повышать уровни в плазме, и тем самым — действие и побочные эффекты трициклических антидепрессантов. Может потребоваться снизить дозы. Одновременное назначение с тиоридазином может вызывать тяжелые аритмии.
Препараты гормонов щитовидной железы могут усиливать антидепрессивное действие имипрамина, а также его побочное действие на сердечно-сосудистую систему, поэтому при их одновременном назначении необходима особая осторожность.
Блокаторы адренергических нейронов: имипрамин может снижать антигипертензивное действие одновременно назначаемых блокаторов адренергических нейронов (гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина, альфа-метилдопы). При необходимости одновременно назначать препараты для лечения гипертонии рекомендуется выбирать антигипертензивные препараты других групп (например, диуретики, вазодилаторы, бета-блокаторы).
Симпатомиметики: имипрамин усиливает влияние симпатомиметиков (в основном адреналина, норадреналина, изопреналина, эфедрина, фенилэфрина) на сердечнососудистую систему.
Фенитоин: имипрамин снижает противосудорожное действие фенитоина.
Хинидин: чтобы избежать риска нарушений внутрисердечной проводимости и развития аритмий, трициклические антидепрессанты не следует применять в сочетании с противоаритмическими препаратами из группы хинидина.
Пероральные антикоагулянты: трициклические антидепрессанты снижают метаболизм пероральных антикоагулянтов и повышают T1/2. Поэтому риск кровотечений повышается, и рекомендуется обеспечить тщательные медицинские контроль и мониторирование уровня протромбина в плазме.
Противодиабетические препараты: уровни сахара в крови во время терапии имипрамином могут изменяться, поэтому в начале и в конце лечения, а также при изменениях дозы рекомендуется контролировать уровень сахара в крови.
Препарат хранить при комнатной температуре от 15 до 25°С, в защищенном от света месте.