Инструкция по применению МИЛЬГАММА^® (MILGAMMA^®)

Недостаток витаминов B₁, В₆ и В₁₂ может привести к клинически значимым неврологическим расстройствам, для лечения которых потребуется восполнение витаминов. Недостаток этих витаминов связан с неврологическими нарушениями, в том числе с нейропатией, и очень часто наблюдается одновременно, особенно в группах риска. В управлении функцией нервной системы витамины B₁, В₆ и В₁₂ играют слаженную роль, физиологической функцией этих витаминов является потенцирование действия друг друга, проявляющееся в положительном влиянии на нервную, нейромышечную и сердечно-сосудистую системы.

Комбинированное применение этих витаминов опирается на научную основу. Нейротропные витамины группы В оказывают благоприятное воздействие на воспалительные и дегенеративные заболевания нервной системы, опорно-двигательного аппарата, способствуют усилению кровотока нервной системы.

Дефицит питательных веществ может быть вызван их недостаточным количеством в пищевом рационе, а также может быть обусловлен заболеваниями, снижающими абсорбцию, транспорт или метаболизм.

Витамин В₁ назначают при невритах. В своей фосфорилированной форме (кокарбоксилаза), он регулирует расщепление углеводов и применяется против окислительных метаболических нарушений, играет ключевую роль в работе цикла Кребса с последующим участием в синтезе ТПФ (тиамин пирофосфата) и АТФ.

Витамин В₆ регулирует расщепление белков, жиров и углеводов. Его нейротропный эффект используется для профилактики невритов. Воздействие витамина В₆ на ствол головного мозга ослабляет экстрапирамидальные симптомы.

Витамин В₁₂ имеет важное значение для клеточного метаболизма, нормального кроветворения и функционирования нервной системы. Он катализирует биологический синтез нуклеиновой кислоты, и, следовательно, формирование структуры новых ядер клеток. В высоких дозах витамин В₁₂ также проявляет обезболивающие, противоаллергические и способствующие кровообращению свойства. Цианокобаламин участвует в синтезе миелиновой оболочки, стимулирует гемопоэз, уменьшает болевые ощущения, связанные с поражением периферической нервной системы.

Нейротропные витамины группы В оказывают благоприятное воздействие на воспалительные и дегенеративные заболевания нервов и двигательного аппарата. В высоких дозах они оказывают не только заместительное действие, но и обладают рядом фармакологических эффектов: анальгезирующим, противовоспалительным, улучшают микроциркуляцию.

Дети

Препарат Мильгамма^® не проходил изучения ни в одной группе детей.

Абсорбция

Тиамин всасывается в тонком кишечнике путем активного транспорта. При низких микромольных концентрациях тиамин поглощается транспортной системой насыщения посредством внутриклеточного фосфорилирования. При более высоких концентрациях поглощение происходит путем медленной пассивной диффузии. Поглощение высоких доз тиамина следует кинетике насыщения, и процент абсорбции является небольшим. Его всасывание ограничено 8-15 мг/сут, причем из-за медленной скорости пассивной диффузии большинство пероральных доз тиамина в количестве 2.5-5 мг и более не будут всасываться. Поэтому рекомендуется парентеральное применение витамина для первоначального достижения высокого уровня в плазме крови. Выводится тиамин с мочой.

Все три формы витамина В₆ (пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин) всасываются очень быстро в тонком кишечнике фосфорилируются и окисляются в пиридоксаль-5-фосфат (PALP) и пиридоксаль. Степень абсорбции уменьшается после резекции желудка или у пациентов с синдромом мальабсорбции. Рекомендуется парентеральное применение витамина для первоначального достижения высокого уровня в плазме крови.

Желудочно-кишечная абсорбция витамина В₁₂ зависит от наличия достаточного количества внутреннего фактора (IF) (этот гликопротеин образуется париетальными клетками желудка) и ионов кальция.

Комплекс витамина В₁₂ и IF устойчив к протеолитическим ферментам и переходит в дистальную подвздошную кишку, где он связывается специфическими рецепторами, что обеспечивает всасывание витамина. Витамин В₁₂ переносится через слизистую оболочку в капиллярное кровообращение, где связывается с транспортным белком, комплекс быстро абсорбируется печенью, костным мозгом и другими пролиферирующими клетками. Абсорбция нарушается у пациентов с недостатком внутреннего фактора, с мальабсорбцией, заболеваниями или изменениями в кишечнике, после гастрэктомии или в случаях образования аутоиммунных антител. Как правило, из пищевого рациона усваивается только 1.5-3.5 мкг витамина В₁₂. Следовательно, и в данном случае, парентеральное применение витамина В₁₂ может быть рекомендовано для первоначального достижения высоких уровней в плазме крови.

Распределение

Витамины В₁, В₆ и В₁₂ неоднородно распределяются в крови и преобразовываются активными коферментами.

Ткани содержат тиамин в свободной форме и в трех фосфорилированных формах. Содержание тиамина в организме у здоровых мужчин около 30 мг, 40% находится в мускулатуре, 75% находятся в эритроцитах, 15% в лейкоцитах и 10% в плазме, где витамин связан с альбумином.

В плазме крови пиридоксаль 5-фосфат и пиридоксаль связаны с альбумином. Транспортная форма является пиридоксальной. Для прохождения через клеточную мембрану пиридоксаль 5-фосфат, связанный с альбумином, гидролизуется в пиридоксаль щелочной фосфатазой.

Витамин В₁₂ переносится через слизистую оболочку в капиллярное кровообращение, где связывается с транспортным белком, транскобаламином II, бета-глобулином, и этот комплекс транспортируется в ткани. Комплекс быстро абсорбируется печенью, костным мозгом и другими пролиферирующими клетками. Печень является основным местом управления и хранения витамина В₁₂ в организме. До 90% запасов в организме находятся в печени, где витамин хранится в виде активного кофермента с скоростью оборота от 0.5 до 0.8 мкг в день.

Элиминация

Ежедневно в организме расщепляется приблизительно 1 мг тиамина. Избыток тиамина выводится с мочой. Тиамин выводится с периодом полураспада в 1.0 час для β-фазы. Основными продуктами выведения являются тиаминкарбоновая кислота, пирамин, тиамин и множество метаболитов, которые пока не идентифицированы. Чем выше потребление тиамина, тем больше немодифицированного тиамина выводится из организма в течение 4-6 часов. Реальный клиренс очень низок в физиологических концентрациях и ниже, чем клиренс креатинина. Любой избыток витамина выводится с мочой в течение 4-6 часов.

Для определения статуса витамина В₆ используется стресс-тест с триптофаном. После перорального приема 0.1 г L-триптофана на 1 кг массы тела экскреция ксантуреновой кислоты обычно составляет менее 30 мг/24 часа. Повышенная экскреция ксантуреновой кислоты указывает на дефицит витамина В₆. Основным продуктом экскреции пиридоксина является 4-пиридоксиновая кислота. Предварительным условием его функции в качестве кофермента является фосфорилирование группы СН₂ОН в положении 5 (PALP). PALP связан с белками в крови до уровня почти в 80%. Запасы витамина В6 в организме составляют 40-150 мг, суточная экскреция почками составляет 1.7 - 3.6 мг, дневная норма оборота составляет 2.2 - 2.4%.

Витамин В₁₂ выводится с желчью и подвергается печёночно-кишечной рециркуляции. От 50 до 98% внутримышечной или подкожной дозы цианокобаламина выводится с мочой в неизмененном виде, чаще всего в течение первых 8 часов после инъекции. Витамин В₁₂ проникает через плаценту.

Данные доклинической безопасности

Тиамин, пиридоксин и цианокобаламин характеризуются очень низкой токсичностью и хорошей переносимостью. Доклинические данные, полученные в результате стандартных исследований безопасности, не выявили особой опасности для человека.

Острая, субхроническая, хроническая токсичность

Очень высокие дозы витамина В₁ вызывают брадикардию у животных. Кроме того, также возникают симптомы блокады вегетативных нервных узлов и концевых пластинок в мышцах. Высокие дозы витамина В₁ недостаточно изучены в экспериментах на животных.

Пероральный прием 150-200 мг витамина В₆/кг массы тела/в сутки у собак в течение 100-107 дней вызывал атаксию, мышечную слабость, нарушения равновесия, а также дегенеративные изменения аксонов и миелиновых оболочек. Кроме того, после приема высоких доз витамина В₆ у животных возникали судороги и нарушения координации. Витамин В₆ недостаточно исследован в экспериментах на животных.

В имеющихся литературных источниках отсутствуют какие-либо указания токсичности витамина В₁₂ на репродуктивность.

Не допускается абсолютная актуальность этих данных для человека, но учитывая доклинические данные на животных, не следует назначать препарат Мильгамма^® в течение длительного времени, в высоких дозах.

Мутагенный и канцерогенный потенциал

В условиях клинического применения мутагенные эффекты витамина В₁ или В₆ не ожидаются.

Долгосрочные исследования на животных в отношении канцерогенного потенциала витамина В₁ и В₆ не проводились.

В имеющихся литературных источниках отсутствуют какие-либо указания на мутагенные, канцерогенные или токсичные для репродуктивности свойства витамина В₁₂. В исследованиях эмбриотоксичности на крысах тератогенный потенциал не обнаруживался.

Репродуктивная токсичность

Витамин В₁ активно транспортируется в плод. Концентрации витамина В1 в плоде и новорожденном выше, чем в организме матери.

Витамин В₆ проникает через плацентарный барьер и его концентрации в плоде выше, чем в организме матери. Высокие дозы витамина В₆ могут ингибировать выработку молока. У самцов крыс введение очень больших доз витамина В₆ приводило к нарушениям сперматогенеза.

В имеющихся литературных источниках отсутствуют какие-либо указания токсичности витамина В₁₂ на репродуктивность.

В доклинических данных, полученных при многократном введении, по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности , генотоксичности и канцерогенного потенциала, репродуктивной и онтогенетической токсичности, особого вреда для человека не выявлено.

Лечение выраженных системных неврологических заболеваний, вызванных подтвержденным дефицитом витаминов В₁, В₆ и B₁₂, который невозможно восполнить пищевыми продуктами.

Препарат Мильгамма вводят только в виде внутримышечных инъекций (в/м). Инъекцию выполняют глубоко внутримышечно.

С микробиологической точки зрения после вскрытия ампулы препарат подлежит немедленному введению.

Препарат не следует вводить внутривенно (в/в), при случайном внутривенном введении пациент должен наблюдаться доктором или должен быть госпитализирован, в зависимости от тяжести симптомов.

Взрослые

При выраженном или остром болевом синдроме для быстрого достижения высокого уровня препарата в крови, лечение начинают с одной внутримышечной инъекции (2 мл) в сутки, ежедневно в течение 5-10 дней.

После снятия болевого синдрома и при легких формах заболевания переходят на более редкие инъекции (2-3 раза в неделю в течение 2-3 недель).

В последующем, в перерывах между инъекциями, и в легких случаях назначается 1 таблетка препарата Мильгамма^® 3 раза в сутки. Рекомендуется еженедельный контроль лечения.

Переход на терапию лекарственной формой для приема внутрь рекомендуется осуществлять в наиболее возможный короткий срок.

Максимальная разовая доза: 2.0 мл инъекции. Максимальная суточная доза: 2.0 мл инъекции.

Кратность введения: один раз в сутки.

Особые группы пациентов

Дети

Данные по применению препарата отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

На основании имеющихся данных какие-либо ограничения по применению препарата в рекомендуемой дозировке у пожилых пациентов отсутствуют.

Пациенты печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции печени препарат может применяться в обычной дозировке.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек препарат может применяться в обычной дозировке.

Информация о нежелательных реакциях изложена в соответствии с системно органной классификацией и частотой встречаемости. Категории частоты: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности (например, сыпь, одышка, шок, ангионевротический отек); частота неизвестна - спирт бензиловый может вызывать аллергические реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - тахикардия.

Со стороны кожных покровов: очень редко - приступы потливости, акне, кожные реакции, выраженные зудом и крапивницей.

Общие реакции: частота неизвестна - системные реакции возможны при быстром введении и накоплении (случайная внутривенная инъекция, инъекция в ткани с интенсивным кровоснабжением) или при передозировке. В этом случае могут возникнуть головокружение, рвота, брадикардия, аритмия, спутанность сознания и судороги. Ощущение жжения в месте введения.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь 220037, Минск, Товарищеский пер., 2а УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29; факс: +375 (17) 242-00-29 Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by https://www. rceth.bу

• повышенная индивидуальная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ;
• острая декомпенсированная сердечная недостаточность, нарушения сердечной проводимости;
• период беременности и кормления грудью;
• детский возраст до 12 лет.

При беременности рекомендуется ежедневный прием витамина B₁ в дозе 1.2 мг/сут во втором триместре, 1.3 мг в третьем триместре, витамина В₆ - 1.9 с четвертого месяца; витамина В₁₂- 2.6 мкг. Превышение доз во время беременности возможно только в случае подтвержденного дефицита витаминов В₁ и В₆, так как безопасность применения доз, превышающих рекомендуемые суточные дозы, до сих пор не доказана.

Кормление грудью

В период лактации рекомендуемая суточная доза витамина B₁ составляет 1.3 мг, а витамина В₆ - 1.9 мг.

Витамины В₁, В₆ и В₁₂ проникают в грудное молоко.

Высокие дозы витамина В₆ могут ингибировать выработку молока.

Исследований по применению препарата в период беременности и лактации не проводили.

Решение о применении препарата во время беременности и в период лактации в случаях тяжелого дефицита витаминов B₁, В₆ и В₁₂ принимается только лечащим врачом и после тщательной оценки пользы и рисков.

Фертильность

Данные по фертильности отсутствуют.

Препарат вводится исключительно внутримышечно (в/м), ни в коем случае не внутривенно (в/в) в кровоток, так как содержание лидокаина в препарате может привести к сердечной аритмии. При случайном попадании в вену пациент должен наблюдаться врачом или должен быть госпитализирован, в зависимости от тяжести симптомов.

Препарат при длительном применении более шести месяцев может вызвать нейропатию.

Препарат на единицу дозы (2 мл) содержит натрий менее 1 ммоль (23 мг).

Лекарственный препарат Мильгамма содержит спирт бензиловый. Спирт бензиловый связан с риском возникновения серьезных нежелательных реакций (так называемого «синдрома фатальной асфиксии») у новорожденных и детей младшего возраста. Большие количества спирта бензилового следует использовать с осторожностью и в случае крайней необходимости из-за риска кумуляции и токсичности (метаболический ацидоз), особенно у лиц с нарушением функции печени или почек, а также в период беременности и лактации.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При применении препарата Мильгамма^® не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Особых мер предосторожности не требуется.

Симптомы: головокружение, аритмия, судороги.

Лечение: отмена препарата, симптоматическое лечение.

При возникновении симптомов следует обратиться к врачу для назначения лечения.

Дети

В случае случайного применения препарата следует обратиться к врачу для назначения лечения.

Витамин В₁. Тиамин полностью разрушается в растворах, содержащих сульфиты. Другие витамины инактивируются в присутствии продуктов распада витамина В₁ (низкая концентрация ионов железа может предотвратить эту инактивацию).

Тиамин несовместим с окисляющими веществами, хлоридом ртути, йодидом, карбонатом, ацетатом, сульфатом железа, таниновой кислотой, железа аммоний- цитратом, а также фенобарбитоном натрия, рибофлавином, бензилпенициллином, глюкозой и метабисульфитом. Медь ускоряет разрушение тиамина; кроме того, тиамин утрачивает свое действие при увеличении значений pH (более 3).

Витамин В₆. Терапевтические дозы витамина В₆ могут ослаблять эффективность леводопы, аналогично леводопа снижает эффект терапевтических доз витамина В₆. Взаимодействия наблюдаются с изониазидом, D-пеницилламином и циклосерином, адреналином, норадреналином, сульфонамидами, которые снижают эффект пиридоксина.

Витамин В₁₂. Цианокобаламин несовместим с окисляющими веществами и солями тяжелых металлов, может усиливать аллергические реакции, вызванные тиамином. Рибофлавин, особенно при воздействии света, может оказывать деструктивное действие. Никотинамид усиливает фотолизис, в то время как антиоксиданты ингибируют этот процесс.

При парентеральном введении лидокаина одновременный прием эпинефрина или норэпинефрина может усиливать побочное действие на сердце.

Также наблюдается взаимодействие с сульфонамидами.

В случаях передозировки местными анестетиками следует избегать дополнительного введения эпинефрина или норэпинефрина.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.

Несовместимость

Витамин В₁ (тиамин) несовместим с окислителями и восстановителями, хлоридом ртути, йодидом, карбонатом, ацетатом, сульфатом железа, таниновой кислотой, цитратом железа аммония, фенобарбиталом натрия, рибофлавином, бензилпенициллином, глюкозой, метабисульфитом.

Медь ускоряет распад тиамина; кроме того, эффективность тиамина снижается при повышении уровня pH (>pH 3).

Витамин В₁₂ несовместим с окислителями, восстановителями и солями тяжелых металлов. В растворах, содержащих тиамин, витамин В₁₂, как и другие факторы группы В, быстро разрушается за счет продуктов разложения тиамина (предотвратить это могут низкие концентрации ионов железа). Под воздействием света витамин В₁₂ разрушается; никотинамид ускоряет фотолиз, в то время как антиоксиданты оказывают ингибирующее действие на процесс фоторазрушения.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре 2-8°C (в холодильнике).

Несовместимость

Витамин В₁ (тиамин) несовместим с окислителями и восстановителями, хлоридом ртути, йодидом, карбонатом, ацетатом, сульфатом железа, таниновой кислотой, цитратом железа-аммония, фенобарбиталом натрия, рибофлавином, бензилпенициллином, глюкозой, метабисульфитом.

Медь ускоряет распад тиамина; кроме того, эффективность тиамина снижается при повышении уровня pH (>pH 3).

Витамин В₁₂ несовместим с окислителями и восстановителями и солями тяжелых металлов. В растворах, содержащих тиамин, витамин В₁₂, как и другие факторы группы В, быстро разрушается за счет продуктов разложения тиамина (предотвратить это могут низкие концентрации ионов железа). В сочетании или под воздействием света, витамин В₁₂ разрушается; никотинамид ускоряет фотолиз, в то время как антиоксиданты оказывают ингибирующее действие на процесс фоторазрушения.

ВЁРВАГ ФАРМА ГмбХ и Ко.КГ, представительство, (Германия)

Представительство в Республике Беларусь

220004 Минск, ул. Раковская 12, оф. 201
Тел./факс: (375-17) 203-59-42
E-mail: info@woerwagpharma.by