Инструкция по применению МЮСТОФОРАН (MUSTOPHORAN)

Фотемустин - это противоопухолевое цитостатическое средство из группы производных нитрозомочевины, оказывающее алкилирующее и карбамилирующее действие, широкого спектра противоопухолевой активности.

Химическая формула препарата содержит биоизомер аланина (амино-1-этилфосфоновая кислота), который облегчает проникновение препарата в клетки и прохождение через гематоэнцефалический барьер.

Фотемустин является одновременно мутагенным (мутационный тест на Salmonella typhimurium и кишечную палочку) и кластогенным веществом (микроядерный тест, проводимый с мышами, исследование на лимфоцитах человека in vitro). Фотемустин имеет значительное трансформирующее действие, доказанное исследованиями по трансформации клеток (клетки эмбриона сирийского хомяка, клетки линии BALB/3T3). Фотемустин дал позитивные результаты в краткосрочных тестах на канцерогенность в исследованиях с кожными покровами мышей (тест с сальными железами и тест эпидермальной гиперплазии, проведенный на мышах).

У человека, после в/в инфузии, кинетика элиминации препарата из плазмы носит моно- или биэкспоненциальный характер с коротким T_1/2. Молекула почти полностью метаболизируется. Связывание с белками плазмы крови низкое (25-30%). Фотемустин проникает через гематоэнцефалический барьер.

• диссеминированная злокачественная меланома, включая метастазы в головном мозге;
• первичные злокачественные опухоли головного мозга.

Готовить раствор непосредственно перед введением.

Растворить содержимое флакона с фотемустином и ампулой 4 мл стерильного спиртового раствора, а затем, после расчета необходимой для инъекции дозы, развести раствор в изотоническом 5% растворе глюкозы для введения путем в/в инфузии.

Готовый раствор следует защищать от света: вводить путем в/в инфузии в течение одного часа.

При монохимиотерапии:

— индукционная терапия: 3 последовательных инфузий с интервалом в 1 неделю и последующим перерывом в 4-5 недель;

— поддерживающая терапия: 1 инфузия в 3 недели.

Обычная дозировка составляет 100 мг/м².

При полихимиотерапии: третье введение препарата при индукционной терапии отменяется.

Доза остается неизменной - 100 мг/м².

В комбинации с дакарбазином

При одновременном применении в один день фотемустина с высокими дозами дакарбазина наблюдались отдельные случаи легочной токсичности (острый респираторный дистресс-синдром у взрослых).

Следует избегать одновременного введения этих двух препаратов.

Комбинированное применение этих препаратов следует проводить в соответствии со следующей рекомендованной схемой:

Индукционная терапия:

— фотемустин 100 мг/м²/сут в 1 и 8 день,

— дакарбазин 250 мг/м²/сут в 15, 16, 17 и 18 день.

— пятинедельный перерыв в терапии, затем:

Поддерживающая терапия: каждые 3 недели.

— фотемустин 100 мг/м²/сут в 1 день,

— дакарбазин 250 мг/м²/сут во 2, 3, 4 и 5 день.

Во время клинических исследований было установлено, что основные побочные явления имеют гематологический характер и касаются картины крови. Токсичность проявляется не сразу и характеризуется анемией (14%), тромбоцитопенией (40.3%) и лейкопенией (46.3%), максимально выраженными через 4-5 недель и 5-6 недель соответственно после первого введения в ходе индукционной терапии. Может также наблюдаться панцитопения.

Во время лечения фотемустином могут наблюдаться следующие нежелательные явления (в порядке убывания):

Очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); не часто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), не известны (не может быть оценено на основе известной информации).

Нарушения системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, лейкопения (степень 3-4) анемия (степень 3-4)

Нарушения нервной системы: нечасто - транзиторные и обратимые неврологические нарушения (нарушения сознания, парестезия, потеря вкусовой чувствительности).

Нарушения, связанные с желудочно-кишечным трактом: очень часто - тошнота, рвота в течение 2 ч после введения; часто - диарея, боли в животе.

Нарушения ренальной и мочевой системы: нечасто - транзиторное повышение уровня мочевины.

Нарушения, связанные с кожными покровами и подкожной основой: нечасто – зуд.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения: часто - лихорадка, флебит в месте инъекции.

Гепатобилиарные нарушения: очень часто - умеренное, транзиторное и обратимое повышение трансаминаз, щелочных фосфатаз и билирубина.

В сочетании с дакарбазином наблюдались отдельные случаи легочной токсичности (острый респираторный дистресс-синдром у взрослых).

Антибластомные средства, в частности алкилирующие агенты, представляют потенциальный риск возникновения миелодиспластического синдрома и острой миелоидной лейкемии. Отдельные случаи наблюдались при одновременном назначении высоких доз фотемустина в сочетании с другими курсами химиотерапии (или без них), а также с курсами радиотерапии (или без них).

• беременность и кормление грудью;
• повышенная чувствительность к нитрозомочевине;
• в сочетании с вакциной против желтой лихорадки.

Мюстофоран^® противопоказан при беременности и грудном вскармливании.

Особые предостережения

Избегать попадания готового раствора на кожу, слизистые оболочки и внутрь. Во время приготовления раствора рекомендуется работать в маске и защитных перчатках. В случае разбрызгивания обильно промыть водой.

Загрязненные материалы следует удалить с соблюдением мер предосторожности.

Дети: исследований с участием детей не проводилось.

Не рекомендуется применять данный препарат с живыми вакцинами из аттенуированного штамма возбудителя, фенитоином и фосфенитоином.

Меры предосторожности при применении

Не рекомендуется назначать данный препарат, если после предшествующего лечения химиотерапевтическими средствами прошло менее 4 недель (или менее 6 недель в случае лечения препаратами нитрозомочевины).

Мюстофоран^® может быть назначен только в случае, если количество тромбоцитов и/или гранулоцитов составляет не менее 100000/мм³ и 2000/мм³ соответственно.

Перед каждым очередным введением следует проводить гемограмму и корректировать дозировку в соответствии с гематологическими показателями. В качестве руководства можно использовать следующую схему

Между началом индукционной терапии и началом поддерживающей терапии рекомендуется выдержать интервал в 8 недель. Между двумя циклами поддерживающей терапии рекомендуется выдержать интервал в 3 недели.

Поддерживающая терапия может быть назначена только в случае, если количество тромбоцитов и/или гранулоцитов составляет не менее 100000/мм³ и 2000/мм³ соответственно.

Во время и по окончании индукционной терапии рекомендуется контроль показателей функции печени.

Данный препарат содержит 80% (об/об) этанола (спирт), т.е. 1.3 гр. спирта на 100 мг фотемустина, что является эквивалентом 32 мл пива и 13.3 мл вина. Это количество может быть опасно для пациентов, страдающих алкогольной зависимостью. Это также следует учитывать при лечении пациентов группы повышенного риска, как например, страдающих нарушениями функции печени или эпилепсией.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не применимо.

В случае передозировки необходимо усилить контроль гематологических показателей.

На данный момент антидота нет.

Взаимодействия общие для всех цитотоксических препаратов:

Поскольку при опухолевых заболеваниях повышается риск развития тромботических осложнений, часто проводится антикоагулянтное лечение. Высокая вариабельность свертываемости крови при этих заболеваниях в сочетании с вероятным взаимодействием между пероральными антикоагулянтами и противораковой химиотерапией, делает необходимым более частое проведение тестов MHO при назначении пероральных антикоагулянтов.

Противопоказанные сочетания:

— вакцина против желтой лихорадки.

Риск развития обширной вакцинальной болезни с летальным исходом

Нерекомендуемые сочетания:

— фенитоин (а также фосфенитоин).

Риск появления судорог вследствие снижения абсорбции фенитоина в пищеварительном тракте засчет цитотоксического препарата, либо риск повышения токсичности или потери эффективности цитотоксического препарата за счет увеличения печеночного метаболизма фенитоином или фосфенитоином. Живые аттенуированные вакцины (за исключением вакцины против желтой лихорадки).

Риск развития обширной вакцинальной болезни с возможным летальным исходом. Риск увеличивается у пациентов с пониженным иммунитетом по причине какого-либо заболевания.

Следует использовать инактивированную вакцину, если она существует (полиомиелит).

Комбинации, которые следует учитывать:

— иммунодепрессанты.

Чрезмерное снижение иммунитета с риском лимфопролиферации

Взаимодействия, связанные с Мюстофораном^®

Комбинации, при применении которых следует соблюдать осторожность:

— дакарбазин.

С высокими дозами дакарбазина: риск легочной токсичности (острый респираторный дистресс-синдром у взрослых).

Не применять эти препараты одновременно. Следует выдержать одну неделю между последним введением фотемустина и первым днем лечения дакарбазином.

Несовместимость. Не применимо.

Хранить в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С. Держать в защищенном от света месте. Готовый раствор следует использовать немедленно.