A A A
Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

МИКОСИСТ® (MYCOSYST®) инструкция по применению

  • Инструкция по применению МИКОСИСТ®
  • Состав препарата МИКОСИСТ®
  • Показания препарата МИКОСИСТ®
  • Условия хранения препарата МИКОСИСТ®
  • Срок годности препарата МИКОСИСТ®
C осторожностью применяется при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениC осторожностью применяется для детейВозможно применение пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: GEDEON RICHTER, Plc. (Венгрия)
Представительство: ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО
Активное вещество: флуконазол
Код ATX: Противомикробные препараты для системного применения (J) > Противогрибковые препараты для системного применения (J02) > Противогрибковые препараты для системного применения (J02A) > Производные триазола (J02AC) > Fluconazole (J02AC01)
Клинико-фармакологическая группа: Противогрибковый препарат

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту капс. 50 мг: 7 шт.
Рег. №: 4447/2000/05/09/15/17 от 01.10.2015 - Действующее

Капсулы твердые желатиновые, размер №4 (Coni-Snap); верхняя часть: светло-синяя, непрозрачная (L910); нижняя часть: белая, непрозрачная (L500).

1 капс.
флуконазол 50 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, тальк, повидон, крахмал кукурузный, лактоза безводная - 49.5 мг.

Состав нижней части капсулы: титана диоксид (E171), желатин.
Состав верхней части капсулы: индигокармин (E132), титана диоксид (E171), желатин.

7 шт. - блистеры (1) - коробки картонные.


Препарат отпускается по рецепту капс. 150 мг: 2 шт.
Рег. №: 4447/2000/05/09/15/17 от 01.10.2015 - Действующее

Капсулы твердые желатиновые, размер №1 (Coni-Snap); верхняя часть: синяя, непрозрачная (54.038); нижняя часть: белая, непрозрачная (L500).

1 капс.
флуконазол 150 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, тальк, повидон, крахмал кукурузный, лактоза безводная - 148.5 мг.

Состав нижней части капсулы: титана диоксид (E171), желатин.
Состав верхней части капсулы: индигокармин (E132), титана диоксид (E171), желатин.

1 шт. - блистеры (2) - коробки картонные.


Препарат отпускается по рецепту капс. 100 мг: 28 шт.
Рег. №: 4447/2000/05/09/15/17 от 01.10.2015 - Действующее

Капсулы твердые желатиновые, размер №2 (Coni-Snap); верхняя часть: бирюзовая, непрозрачная (L890); нижняя часть: белая, непрозрачная (L500).

1 капс.
флуконазол 100 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, тальк, повидон, крахмал кукурузный, лактоза безводная - 99.0 мг.

Состав нижней части капсулы: титана диоксид (E171), желатин.
Состав верхней части капсулы: индигокармин (E132), титана диоксид (E171), желатин.

7 шт. - блистеры (4) - коробки картонные.



МИКОСИСТ
Препарат разрешен к применению в качестве средств безрецептурного отпуска капс. 150 мг: 1 шт.
Рег. №: 4447/2000/05/09/15/17 от 01.10.2015 - Действующее

Капсулы твердые желатиновые, размер №1 (Coni-Snap); верхняя часть: синяя, непрозрачная (54.038); нижняя часть: белая, непрозрачная (L500).

1 капс.
флуконазол 150 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, тальк, повидон, крахмал кукурузный, лактоза безводная - 148.5 мг.

Состав нижней части капсулы: титана диоксид (E171), желатин.
Состав верхней части капсулы: индигокармин (E132), титана диоксид (E171), желатин.

1 шт. - блистеры (1) - коробки картонные.


Описание лекарственного препарата МИКОСИСТ® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2019 году. Дата обновления: 29.04.2019 г.

Фармакологическое действие

Противогрибковый препарат класса производных триазола. Основной механизм действия препарата заключается в ингибировании P450 и последующей стадии деметилирования 14-альфа-ланостерола, являющейся важным этапом биосинтеза эргостерола у грибов. Накопление 14-альфа-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может быть ответственным за противогрибковую активность флуконазола. Было показано, что флуконазол, в сравнении с разными системами фермента P450 млекопитающих, обладает высокоизбирательной активностью в отношении ферментов P450 грибов.

Было показано, что прием флуконазола в дозе 50 мг в течение 28 дней не оказывал влияния на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или стероидных гормонов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200 мг и 400 мг в сут не оказывает клинически значимого эффекта на эндогенные уровни стероидов или на отклик, стимулированный АКТГ надпочечников, у здоровых добровольцев. В ходе исследования по изучению взаимодействия было показано, что однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм антипирина.

Активность в исследованиях in vitro

В ходе исследований in vitro флуконазол проявлял активность в отношении большинства наиболее часто встречаемых клинических штаммов грибов рода Candida (в т.ч. C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Степень чувствительности C. glabrata изменяется в широком диапазоне, а C. krusei устойчив к действию флуконазола.

Кроме того, в исследованиях in vitro флуконазол был активен в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также в отношении эндемичных грибов видов Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика

В ходе исследований на животных была выявлена корреляция между величиной минимальной подавляющей концентрации (МПК) и эффективностью препарата при лечении экспериментальных микозов, вызванных грибами Candida spp. В клинических исследованиях была показана практически линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола. Кроме того, существует прямая, хотя и не идеальная, взаимосвязь между AUC или дозой и клинической эффективностью препарата при лечении кандидоза полости рта и, в меньшей степени, кандидемии. Аналогичным образом, менее вероятно излечение инфекций, вызванных штаммами с более высокой МПК в отношении флуконазола.

Механизмы устойчивости

Грибы рода Candida spp. выработали большое количество механизмов устойчивости к антигрибковым препаратам из группы азолов. Известно, что штаммы грибов, которые имеют один или более из указанных механизмов, обладают высокой минимальной подавляющей концентрации в отношении флуконазола, что отрицательно сказывается на эффективности препарата in vivo и при клиническом применении.

Сообщалось о случаях суперинфекций, вызванных видами грибов Candida, не относящимися к C. albicans, которые часто по своей природе не чувствительны к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях может потребоваться изменение противогрибкового лечения.

Пограничные значения (в соответствии с руководством EUCAST)

На основании данных анализа соотношения фармакокинетика/фармакодинамика (ФК/ФД), определенной in vitro чувствительности штаммов, а также клинического отклика согласно EUCAST-AFST (Европейский комитет по анализу антимикробной чувствительности - комитет по определению чувствительности грибов) были определены пограничные значения для флуконазола в отношении грибов рода Candida (EUCAST Документ об основании применения флуконазола (2007)-версия 2). Они были разделены на невидоспецифичные пограничные значения, которые, как правило, определены на основании соотношения ФК/ФД и являются независимыми распределениями МПК конкретных штаммов, а также видоспецифичные пограничные значения у данных видов наиболее часто связанные с инфекционными заболеваниями человека. Эти пограничные значения приведены в таблице ниже.

Противогрибковый препарат Видоспецифичные пограничные значения (S≤/R>) Невидоспецифичные пограничные значения S≤/R>
Candida albicans Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis
Флуконазол 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4

S = чувствительны, R = устойчивы

Невидоспецифичные пограничные значения были определены в основном на основании соотношения ФК/ФД и не зависят от распределений МПК конкретных видов микроорганизмов. Они используются только в отношении организмов, которые не имеют специфических пограничных значений.

-- = анализ чувствительности не рекомендован, поскольку данные виды не являются целевыми для данного лекарственного препарата.

IE = отсутствует достаточное количество доказательств того, что данные виды являются мишенью для лечения этим лекарственным препаратом.

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме внутрь и в/в введении флуконазол имеет схожую фармакокинетику. После приема внутрь хорошо всасывается, при этом у здоровых добровольцев биодоступность составляет или превышает 90% концентрации, имеющей место после в/в введения.

Cmax в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь. T1/2 составляет 30 ч, при при нарушении функции почек удлиняется. Одновременный прием пищи не влияет на всасываемость препарата. 90% равновесного состояния достигается после приема 4-5 одноразовых доз. В случае приема двойной обычной дозы, концентрация в крови достигает состояния 90% равновесного состояния уже на второй день.

Распределение

Кажущийся Vd примерно равен общему содержанию воды в организме.

11-12% флуконазола связываются с белками плазмы.

Флуконазол легко проникает в биологические жидкости. Концентрация флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрацией в плазме крови. При грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет 80% от концентрации в крови. Концентрация флуконазола в слюне, мокроте и плазме здоровых добровольцев одинакова. Концентрация во всех слоях кожи превышает концентрацию в крови. В роговом слое, эпидермисе, дерме, потовой жидкости достигаются высокие концентрации флуконазола, превышающие сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. В ходе ежедневного приема флуконазола в дозе 50 мг его концентрация в роговом слое через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения - 5.8 мкг/г. После двухнедельного курса, состоящего из еженедельного приема 150 мг препарата, концентрация флуконазола в роговом слое составляет 23.4 мкг/г, а еще через 7 дней - 7.1 мкг/г.

При грибковых поражениях ногтей по окончании 4-месячного курса с еженедельными приемами 150 мг доз концентрация флуконазола в здоровых ногтях добровольцев составляет 4.05 мкг/г, в то время как в пораженных - 1.8 мкг/г. Наличие флуконазола в ногтевых пластинках можно обнаружить и по истечении 6 месяцев с момента окончания терапии.

Метаболизм

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При исследовании с использованием радиоактивных меток, только 11% препарата выделялось с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Кроме того, флуконазол ингибирует изофермент CYP2C19.

Выведение

T1/2 флуконазола из плазмы крови составляет примерно 30 ч. Флуконазол выводится из организма главным образом почками, при этом в моче обнаруживается 80% препарата в неизменном состоянии и 11% в виде метаболитов.

Благодаря продолжительному T1/2, однократный прием препарата обеспечивает санацию вагинального кандидоза, а при некоторых других грибковых поражениях оказывается достаточным прием флуконазола 1 раз в неделю.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ<20 мл/мин) T1/2 препарата увеличивается с 30 до 98 ч. Как следствие, требуется коррекция дозы препарата. Флуконазол удаляется при гемодиализе и, в меньшей степени, при перитонеальном диализе. После 3 часов гемодиализа, из крови выводится около 50% флуконазола.

Дети. Были изучены фармакокинетические параметры 113 пациентов детского возраста, включенных в 5 разных исследований:

  • 2 исследования с однократным приемом препарата, 2 исследования с многократным приемом препарата и исследование препарата у новорожденных. Результаты одного исследования были неинтерпретируемыми из-за смены лекарственной формы в ходе исследования. Были использованы дополнительные данные исследования, проведенного на гуманитарной основе.

После введения флуконазола в дозе 2-8 мг/кг детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет, значение AUC около 38 мкг×час/мл было зарегистрировано при дозе 1 мг/кг. Среднее значение T1/2 флуконазола из плазмы крови находилось в интервале от 15 до 18 ч, а Vd после многократного приема составлял около 880 мл/кг. При однократном приеме флуконазола был зарегистрирован более длительный T1/2, который составлял 24 ч. Этот показатель сопоставим с T1/2 флуконазола из плазмы крови после однократного в/в введения препарата в дозе 3 мг/кг детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Полученный для пациентов данного возраста Vd составлял около 950 мл/кг.

Опыт применения препарата у новорожденных был ограничен фармакокинетическими исследованиями, проведенными у недоношенных детей. Средний возраст при получении первой дозы составлял 24 ч (интервал 9-36 ч), средняя масса тела - 0.9 кг (интервал 0.75-1.10 кг), всего в исследование было включено 12 недоношенных детей при среднем сроке беременности 28 недель. Семь пациентов завершили участие в исследовании; не более пяти в/в введений флуконазола в дозе 6 мг/кг было выполнено через каждые 72 ч. Средний T1/2 (часы) в первый день составил 72 (интервал 44-185), со временем (на 7 день) он снизился до среднего значения 53 (интервал 30-131), а на 13 день до 47 (интервал 27-68). Среднее значением AUC (мкг×ч/мл) в первый день составляло 271 (интервал 173-385), со временем (на 7 день) оно увеличилось до среднего значения 490 (интервал 292-734), а на 13 день снизилось до среднего значения 360 (интервал 167-566). Средний Vd (мл/кг) в первый день составил 1183 (интервал 1070-1470), который со временем (на 7 день) увеличился до среднего значения 1184 (интервал 510-2130), а на 13 день до 1328 (интервал 1040-1680).

Пациенты пожилого возраста. В фармакокинетическое исследование было включено 22 пациента в возрасте от 65 лет и старше, получающие однократно перорально 50 мг флуконазола. Десять из указанных пациентов одновременно принимали диуретики. Cmax составляла 1.54 мкг/мл и наблюдалась через 1.3 ч после приема препарата. Среднее значение AUC составляло 76.4± 20.3 мкг×ч/мл, средний T1/2 был равен 46.2 ч. Полученные фармакокинетические параметры были выше по сравнению с аналогичными значениями, зарегистрированными при приеме препарата взрослыми. Совместный прием диуретиков и флуконазола значимо не изменял показатели AUC или Cmax. Кроме того, КК (74 мл/мин), процент лекарственного препарата, выводимого в неизменном виде с мочой (0-24 ч, 22%), а также оцениваемый уровень выведения флуконазола почками (0.124 мл/мин/кг) у более пожилых пациентов в целом был ниже по сравнению с указанными показателями более молодых добровольцев. Таким образом, изменение распределения флуконазола у пожилых пациентов, вероятно, связано со снижением функции почек, у данной группы пациентов.

Показания к применению

Микосист® капсулы 50 мг, 100 мг, 150 мг (№2) показан для применения у взрослых для лечения следующих заболеваний:

  • криптококковый менингит;
  • кокцидиоидомикоз;
  • инвазивный кандидоз;
  • кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кандидоз, поражающий кожу и слизистые оболочки;
  • хронический атрофический кандидоз полости рта (стоматит зубных протезов), в случае, если средства гигиены полости рта или средства для местного лечения являются недостаточными;
  • вагинальный кандидоз в острой или рецидивирующей форме, в случае, если местное лечение не применимо;
  • кандидозный баланит, в случае, если местное лечение не применимо;
  • дерматомикозы, в т.ч. дерматомикоз стоп, дерматомикоз туловища, паховый дерматомикоз, отрубевидный лишай и другие кожные инфекции, когда показано системное лечение;
  • дерматофитный онихомикоз (онихомикоз), в случае, если другие варианты лечения признаны неподходящими.
  • Микосист® капсулы 50 мг, 100 мг, 150 мг (№2) показан для применения у взрослых для профилактики следующих заболеваний:

  • рецидив криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива;
  • рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов, инфицированных ВИЧ, входящих в группу высокого риска возникновения рецидива;
  • профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (например, пациенты со злокачественными гематологическими заболеваниями, получающие химиотерапию или пациенты, перенесшие трансплантацию костного мозга);
  • для уменьшения частоты обострений у пациентов с рецидивирующим вагинальным кандидозом (4 или более обострений в год).
  • Микосист® капсулы 50 мг, 100 мг, 150 мг (№2) показан для применения у новорожденных, младенцев, детей младшего возраста и подростков в возрасте от 0 до 17 лет:

  • лечение кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом; Микосист® может применяться в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива;
  • Применять препарат в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу. Микосист® капсулы не предназначен для назначения детям до 6 лет в связи с особенностями лекарственной формы.

    Микосист® капсулы 150 мг (№1) показан при следующих состояниях:

  • острый вагинальный кандидоз - в случае, если местное лечение невозможно;
  • кандидозный баланит - в случае, если местное лечение не применимо.

Для надлежащего использования противогрибковых препаратов необходимо учитывать требования официальных инструкций по медицинскому применению.

Реклама

Режим дозирования

Подбор дозы препарата следует проводить с учетом природы возбудителя и тяжести грибковой инфекции. Лечение инфекций, требующих многократного приема препарата, должно продолжаться до тех пор, пока клинические или лабораторные показатели не будут свидетельствовать об устранении активности грибковой инфекции. Неверно подобранная длительность лечения может привести к развитию рецидива инфекции.

Взрослые

Показания Дозы Продолжительность лечения
Криптококкоз - Лечение криптококкового менингита Нагрузочная доза:
400 мг в первый день
Последующие дозы:
от 200 мг
до 400 мг в сут
Как правило, в течение не менее 6-8 недель.
В случае угрожающих жизни инфекционных заболеваний суточная доза может быть увеличена до 800 мг.
- Поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива 200 мг/сут Без ограничений,
в дозе 200 мг/сут.
Кокцидиоидомикоз от 200 до 400 мг От 11 до 24 месяцев или дольше, в зависимости от состояния пациента. При некоторых инфекциях, особенно при менингите, доза может быть увеличена до 800 мг в сутки.
Инвазивный
кандидоз
Нагрузочная доза:
800 мг в первый день
Последующие дозы: 400 мг/сут
Как правило, терапию кандидемии флуконазолом рекомендуется продолжать в течение 2 недель после получения отрицательного результата анализа крови на наличие грибковой инфекции и исчезновения клинических признаков и симптомов, присущих кандидемии.
Лечение кандидоза слизистых оболочек - Кандидоз ротоглотки Нагрузочная доза: от 200 мг до 400 мг в первый день
Последующие дозы:
от 100 мг до 200 мг в сут
От 7 до 21 дня (до исчезновения симптомов кандидоза ротоглотки).
У пациентов с сильно ослабленным иммунитетом может быть использован более длительный период лечения.
- Кандидоз пищевода Нагрузочная доза: от 200 мг до 400 мг в первый день Последующие дозы:
от 100 мг до 200 мг в сут
От 14 до 30 дней (до исчезновения симптомов кандидоза пищевода). У пациентов с сильно ослабленным иммунитетом период лечения может быть удлинен.
- Кандидурия От 200 мг до 400 мг в сут От 7 до 21 дня. У пациентов с сильно ослабленным иммунитетом период лечения может быть удлинен.
- Хронический атрофический кандидоз 50 мг/сут 14 дней
- Хронический кандидоз, поражающий кожу и слизистые оболочки От 50 мг до 100 мг в сут До 28 дней. Период лечения может быть удлинен в зависимости от серьезности инфекции либо сопутствующего инфекции снижения иммунного статуса.
Профилактика рецидивов кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов, инфицированных ВИЧ, входящих в группу высокого риска возникновения рецидива - Кандидоз ротоглотки От 100 мг до 200 мг в сут или 200 мг 3 раза в неделю Срок приема препарата у пациентов с хроническим иммунодепрессивным состоянием не ограничен.
- Кандидоз пищевода От 100 мг до 200 мг в сут или
200 мг 3 раза /нед.
Срок приема препарата у пациентов с хроническим иммунодепрессивным состоянием не ограничен.
Генитальный кандидоз - Острый вагинальный кандидоз
- Кандидозный баланит
150 мг Однократно
- Лечение и профилактика обострений у пациентов с рецидивирующим вагинальным кандидозом (4 или более обострений в год) По 150 мг каждые 3 дня, всего 3 дозы (в 1, 4 и 7 день), в дальнейшем принимают поддерживающую дозу 150 мг 1 раз/нед. Поддерживающая доза:
6 месяцев.
Дерматомикозы - Дерматофития стоп,
- Дерматомикоз туловища,
- Дерматомикоз паховой области,
- Инфекции, вызванные грибами рода Candida
150 мг 1 раз/нед.
или
50 мг 1 раз/сут
От 2 до 4 недель,
дерматофития стоп может потребовать лечения вплоть до 6 месяцев
- Отрубевидный лишай От 300 мг до 400 мг 1 раз/нед. От 1 до 3 недель
50 мг 1 раз/сут От 2 до 4 недель
- Дерматофитный онихомикоз 150 мг 1 раз/нед. Лечение должно продолжаться вплоть до замещения инфицированного ногтя (до вырастания неинфицированного ногтя). До вырастания новой ногтевой пластины на пальцах рук и стоп в норме требуется 3–6 и 6–12 месяцев, соответственно. Однако скорость роста может широко варьироваться в зависимости от особенностей организма и от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций, иногда ногти могут оставаться искривленными.
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией От 200 до 400 мг Лечение следует начинать за несколько дней до предполагаемого наступления нейтропении и продолжать в течение 7 дней после нормализации уровня нейтрофилов, после достижения уровня нейтрофилов 1000 клеток/мм3.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Доза препарата должна быть скорректирована с учетом функции почек пациента. В случае отсутствия признаков почечной недостаточности должны быть использованы нормальные рекомендованные дозы.

Почечная недостаточность. В случае однократного приема коррекции дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью (в т.ч. у пациентов детского возраста), у которых планируется терапия с многократным приемом флуконазола, начальная доза препарата, основанная на рекомендованной суточной дозе для конкретного показания, должна составлять от 50 мг до 400 мг. После начальной загрузочной дозы, суточная доза (в соответствии с показаниями) должна быть рассчитана на основании информации в приведенной ниже таблице.

КК (мл/ мин) Процент рекомендованной дозы
> 50 100%
≤ 50 (без диализа) 50%
Постоянный диализ 100% после каждого диализа

Пациенты, находящиеся на постоянном диализе, должны получать 100% рекомендованной дозы после каждого диализа; в те дни, когда диализ не проводится, пациенты должны получать сниженную в соответствии с их КК дозу препарата.

Печеночная недостаточность. Недостаточно информации о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении флуконазола пациентам с печеночной недостаточностью.

Дети

Максимальная суточная доза для детей не должна превышать 400 мг.

Аналогично инфекциям у взрослых, длительность терапии должна основываться на клиническом ответе и чувствительности грибковой инфекции к препарату. Микосист® следует принимать 1 раз/сут.

Особенности применения препарата у детей с почечной недостаточностью описаны в подразделе "Почечная недостаточность". Фармакокинетика флуконазола у пациентов детского возраста с почечной недостаточностью не изучалась (информация об применении препарата у новорожденных, у которых часто обнаруживается недоразвитость почек, приведена ниже).

Младенцы, дети младшего и старшего возраста (с 28 дней до 11 лет)

Показание Дозы Рекомендации
- Кандидоз слизистых оболочек Начальная доза:
6 мг/кг
Последующие дозы:
3 мг/кг 1 раз/сут
Начальная доза может быть принята в первый день для более быстрого достижения устойчивых уровней препарата в крови
- Инвазивный кандидоз
- Криптококковый менингит
Доза:
от 6 до 12 мг/кг
1 раз/сут
В зависимости от тяжести заболевания.
- Поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива. Доза:
6 мг/кг 1 раз/сут
В зависимости от тяжести заболевания.
- Профилактика кандидоза у пациентов с иммунодепрессивным состоянием Доза:
от 3 до 12 мг/кг
1 раз/сут
В зависимости от степени и длительности индуцированной нейтропении
(см. дозы у взрослых)

Подростки (от 12 до 17 лет)

В зависимости от массы и пубертатного развития необходимо определить, какой режим дозирования (взрослым или детям) наиболее подходит для конкретного пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей флуконазол выводится быстрее, чем у взрослых. Для получения сопоставимого системного воздействия доза 100, 200 и 400 мг у взрослых должна соответствовать дозе 3, 6 и 12 мг/кг у детей.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей для лечения генитального кандидоза не установлена. В случае, если требуется лечение генитального кандидоза у подростков от 12 до 17 лет, препарат следует назначать согласно режиму дозирования, который используется для взрослых пациентов.

Новорожденные (от 0 до 27 дней)

Скорость выведения флуконазола у новорожденных более медленная. Для обоснования режима приема препарата у новорожденных имеются данные нескольких фармакокинетических исследований.

Возраст пациентов Дозы Рекомендации
Новорожденные
(от 0 до 14 дней)
Препарат следует принимать каждые 72 ч,
рассчитав дозу в мг/кг,
используя рекомендованную дозу
для детей младшего и старшего возраста.
Не следует превышать
максимальную дозу 12 мг/кг
в течение 72 ч.
Новорожденные
(от 15 до 27 дней)
Препарат следует принимать каждые 48 ч,
рассчитав дозу в мг/кг,
используя рекомендованную дозу
для детей младшего и старшего возраста.
Не следует превышать
максимальную дозу 12 мг/кг
в течение 48 ч.

Способ применения

Микосист® можно применять перорально или в виде в/в инфузий, способ введения препарата зависит от клинического состояния пациента. При изменении перорального применения на в/в способ введения или наоборот, отсутствует необходимость изменения суточной дозы препарата.

Капсулы Микосист® следует проглатывать целиком, вне зависимости от приема пищи.

Побочные действия

Наиболее часто (>1/10):

  • головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, увеличение активности АЛТ и АСТ, увеличение ЩФ в крови и сыпь.

Часто
>1/100 – <1/10
Нечасто
>1/1000 – <1/100
Редко
>1/10 000 – <1/1000
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
анемия агранулоцитоз,
лейкопения,
тромбоцитопения,
нейтропения
Со стороны иммунной системы
анафилаксия
Со стороны обмена веществ и алиментарные синдромы
снижение аппетита гиперхолестеринемия,
гипертриглицеридемия,
гипокалиемия
Психические расстройства
сонливость
бессонница
бессонница
Со стороны нервной системы
головная боль конвульсии,
парастезия,
головокружение,
извращение вкуса
тремор
Со стороны органа слуха и вестибулярной системы
вестибулярное головокружение
Со стороны сердечно-сосудистой системы
желудочковая тахикардия
типа "пируэт",
увеличение интервала QT
Со стороны пищеварительной системы
боли в животе,
рвота,
тошнота,
диарея
запоры,
нарушение пищеварения, чувство вздутия живота, сухость во рту
Со стороны печени и желчных путей
увеличение активности АЛТ, АСТ, ЩФ в крови холестаз, желтуха,
увеличение концентрации
билирубина
печеночная недостаточность,
некролиз гепатоцитов,
гепатит,
гепатоцеллюлярные повреждения
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
сыпь медикаментозная сыпь*,
крапивница,
зуд,
гипергидроз
токсический эпидермальный
некролиз,
синдром Стивенса-Джонсона,
острый генерализованный
экзантематозный пустулез,
эксфолиативный дерматит,
отек Квинке, отек лица, алопеция
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
мышечные боли
Общие реакции
повышенная утомляемость,
плохое самочувствие,
слабость,
повышение температуры

* включая стойкую медикаментозную сыпь

Дети

Профиль и частота развития нежелательных явлений и лабораторных отклонений, зафиксированных в ходе клинических исследований у детей, за исключением случаев применения препарата для лечения генитального кандидоза, сопоставимы с таковыми у взрослых.

Противопоказания к применению

  • повышенная чувствительность к активному веществу, производным азолов или к любому из вспомогательных веществ;
  • на основании результатов исследования взаимодействия флуконазола при многократном приеме с другими препаратами, прием терфенадина противопоказан пациентам, многократно получающим флуконазол в дозах 400 мг/сут и выше;
  • противопоказан совместный прием флуконазола с препаратами, удлиняющими интервал QT, которые метаболизируются посредством CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Результаты обсервационного исследования показали повышенный риск спонтанных абортов у женщин, принимающих флуконазол в I триместре беременности.

Описаны случаи множественных пороков развития у новорожденных (включая брахицефалию, дисплазию ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых в течение трех и более месяцев принимали флуконазол в высоких дозах (400-800 мг/сут) для лечения кокцидиоидомикоза. Причинно-следственная взаимосвязь этих случаев с приемом флуконазола неясна.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата.

Флуконазол в стандартных дозах и для краткосрочного лечения не должен использоваться при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза существенно превышает риск.

Флуконазол в высоких дозах и/или для длительного применения не следует использовать во время беременности, за исключением случаев потенциально жизнеугрожающих инфекций.

Женщины детородного возраста при длительном курсе терапии должны использовать надежные методы контрацепции.

Грудное вскармливание

Флуконазол проникает в грудное молоко, его концентрация в молоке несколько ниже концентрации в плазме крови. Можно не прекращать грудное вскармливание после приема стандартной дозы флуконазола 200 мг или менее. Не рекомендуется грудное вскармливание после повторного приема флуконазола или приема высоких доз флуконазола.

Фертильность

Флуконазол не оказывал влияния на фертильность у крыс мужского и женского пола.

Доклинические исследования репродуктивной токсичности

Флуконазол не оказывал влияния на репродуктивную систему самцов или самок крыс, получавших препарат перорально в дозах 5, 10 или 20 мг/кг или парентерально в дозах 5, 25 или 75 мг/кг массы тела. В дозах от 5 до 10 мг/кг препарат не оказывал влияния на плод; увеличение частоты развития анатомических изменений (добавочные ребра, расширение почечной лоханки), а также задержки в остеогенезе наблюдались при применении препарата в дозе от 25 до 50 мг/кг и выше. В дозах от 80 мг/кг до 320 мг/кг увеличился уровень эмбриолетальности у крыс и частота пороков развития, таких как волнистые ребра, волчья пасть и отклонения в формировании челюстно-лицевых костей.

Начало родов немного задерживалось при пероральном введении препарата в дозе 20 мг/кг, кроме того, у некоторых самок, которым препарат вводили в/в в дозе 20 мг/кг и 40 мг/кг, наблюдалось увеличение продолжительности родов. Отклонения также проявлялись в виде некоторого увеличения количества мертворожденного потомства и снижения младенческой выживаемости при применении указанных доз препарата. Описанное влияние на родовой акт согласуется с видоспецифичным снижением уровня эстрогенов, вызванным высокими дозами флуконазола. У женщин, получавших флуконазол, подобного рода изменений уровня гормонов не отмечалось

Применение при нарушениях функции печени

В отдельных случаях (при наличии тяжелого основного заболевания) при применении флуконазола наблюдалась выраженная, вплоть до смертельной, гепатотоксичность. Однако не удалось определить связь применяемой дозы препарата с продолжительностью терапии, полом или возрастом пациента. Гепатотоксичность флуконазола обычно обратима при прерывании курса терапии. Пациентам, у которых во время проведения курса терапии флуконазолом отмечалось ухудшение функциональных проб печени, требуется более строгое наблюдение. Продолжать терапию можно только после оценки соотношения пользы терапии с риском токсической печеночной недостаточности. При появлении признаков заболевания печени курс терапии флуконазолом следует прервать.

Применение при нарушениях функции почек

Взрослым при нарушениях функции почек при однократном применении препарата (например, при вагинальном кандидозе) не требуется коррекции дозы препарата. При курсовом лечении первая насыщающая доза составляет 50-400 мг. Затем дозу препарата или частоту применения необходимо корректировать в зависимости от КК.

У детей и пациентов пожилого возраста при нарушениях функции почек необходима коррекция дозы препарата в соответствии с показателями КК (рассчитывается по той же схеме, что и для взрослых).

КК(мл/мин) Режим дозирования
>50 доза препарата не изменяется
<50 половина обычной суточной дозы 1 раз/сут
При регулярно проводимом гемодиализе обычная суточная доза после каждого сеанса

Применение у пожилых пациентов

Пациентам пожилого возраста при нормальной функции почек коррекции дозы препарата не требуется.

Применение у детей

Назначение детям в возрасте до 5-6 лет Микосиста в форме капсул не рекомендуется из-за невозможности ребенка проглотить капсулу целиком.

Особые указания

Стригущий лишай

Было исследовано применение флуконазола для лечения стригущего лишая у детей. Эффективность флуконазола была не выше эффективности гризеофульвина, общий показатель эффективности препарата был менее 20%. Таким образом, Микосист® не следует применять для лечения стригущего лишая.

Криптококкоз

Доказательств эффективности применения флуконазола для лечения криптококкоза других органов (например, криптококкоз легких или кожи) недостаточно, поэтому нельзя дать рекомендаций о режиме дозирования препарата в этих случаях.

Глубокие эндемичные микозы

Доказательства эффективности флуконазола в лечении других форм эндемичных микозов, например паракокцидиоидомикоза, лимфокожного споротрихоза и гистоплазмоза, ограничены, поэтому нельзя дать рекомендаций о режиме дозирования препарата в этих случаях.

Почки

У пациентов с почечной недостаточностью Микосист® следует применять с осторожностью.

Гепатобилиарная система

У пациентов с печеночной недостаточностью Микосист® должен применяться с осторожностью.

В редких случаях прием препарата Микосист® вызывал серьезные токсические поражения печени, в т.ч. с летальным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими тяжелыми заболеваниями. Не наблюдалось взаимосвязи гепатотоксического воздействия флуконазола с общей суточной дозой, длительностью лечения, полом или возрастом пациента. Как правило, гепатотоксическое воздействие флуконазола было обратимо и прекращалось при прерывании приема препарата.

При выявлении на фоне приема флуконазола лабораторных отклонений, связанных с функцией печени, пациент подлежит тщательному наблюдению на предмет развития более серьезных печеночных отклонений. Необходимо проинформировать пациента о первых симптомах серьезных печеночных явлений (значимая астения, анорексия, непрекращающаяся рвота, тошнота и желтуха). Лечение флуконазолом должно быть немедленно остановлено и пациент должен обратиться к врачу.

Сердечно-сосудистая система

Прием некоторых азолов, в т.ч. флуконазола, был связан с увеличением интервала QT на ЭКГ. После регистрации препарата Микосист® очень редко сообщалось о случаях увеличения интервала QT и пароксизмах желудочковой тахикардии у пациентов, принимающих данный препарат. Упомянутые случаи кардиологических нарушений были зарегистрированы у тяжелобольных пациентов с множественными сопутствующими рисками, такими как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и сопутствующая терапия, которые могли внести вклад в развитие нежелательного явления.

У пациентов с возможными предпосылками к развитию аритмий Микосист® следует применять с осторожностью. Противопоказан совместный прием препарата Микосист® с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, которые метаболизируются посредством изофермента CYP3A4.

Надпочечниковая недостаточность

Кетоконазол известен как агент, способный вызвать надпочечниковую недостаточность, и это может относиться, хотя и в меньшей мере, к флуконазолу.

Надпочечниковая недостаточность, связанная с совместным применением с преднизолоном, описана в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Галофантрин

Было показано, что галофантрин при приеме в рекомендованных дозах удлиняет интервал QT и является субстратом изофермента CYP3A4. Таким образом, не рекомендуется совместный прием флуконазола и галофантрина.

Дерматологические реакции

На фоне приема флуконазола у пациентов отмечались редкие случаи развития эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные со СПИД и злокачественными новообразованиями более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которая, возможно, связана с применением флуконазола, прием препарата следует прервать. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при развитии буллезных поражений или многоформной эритемы.

Повышенная чувствительность

Сообщалось о редких случаях развития анафилаксии.

Изоферменты системы цитохрома P450

Флуконазол является сильным ингибитором CYP2C9 и умеренным ингибитором CYP3A4. Кроме того, флуконазол ингибирует CYP2C19. Необходимо наблюдать пациентов, принимающих флуконазол совместно с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются с помощью изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин

Следует тщательно наблюдать пациентов, принимающих совместно терфенадин и флуконазол в дозах менее 400 мг/сут.

Непереносимость лактозы

Капсулы содержат безводную лактозу, что необходимо иметь в виду при непереносимости лактозы:

    Микосист® капсулы 50 мг: 49.5 мг в одной капсуле,

    Микосист® капсулы 100 мг: 99.0 мг в одной капсуле,

    Микосист® капсулы 150 мг:

    • 148.5 мг в одной капсуле.

    При наличии редко встречаемой наследственной непереносимости галактозы или наследственного отсутствия фермента лактазы (Lapp lactase deficiency), а также при малабсорбции глюкозы-галактозы, препарат применять нельзя.

    При наличии почечной недостаточности, при КК<50 мл/мин, дозу препарата следует соответственно снижать.

    Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

    Исследований влияния препарата Микосист® на способность управлять транспортным средством или работать с механизмами не проводились.

    Пациенты должны быть предупреждены о возможном головокружении или судорогах при применении препарата Микосист®. Не рекомендуется водить машину или работать с механизмами в случае появления подобных симптомов.

    Результаты доклинических исследований по безопасности

    Эффекты флуконазола в доклинических исследованиях наблюдались только при воздействии препарата в количестве, превышающем концентрацию флуконазола у человека, что указывает на незначительную взаимосвязь с клиническим применением препарата.

    Канцерогенез. При изучении флуконазола у мышей и крыс, которым препарат вводили перорально в течение 24 месяцев в дозах 2.5, 5 или 10 мг/кг/сут (примерно в 2-7 раз выше рекомендованной дозы для человека), результатов, свидетельствующих о возможных канцерогенных свойствах препарата, получено не было. У самцов крыс, получавших флуконазол в дозе 5 и 10 мг/кг/сут, была увеличена частота развития печеночно-клеточных аденом.

    Мутагенез. Флуконазол с метаболической активацией или без показал отрицательные результаты в анализе на мутагенность при использовании 4 штаммов Salmonella typhimurium и системы L5178Y клеток лимфомы мыши. В ходе цитогенетических исследований in vivo (клетки костного мозга мыши после перорального применения флуконазола) и in vitro (лимфоциты человека, подвергнутые воздействию флуконазола в дозе 1000 мкг/мл) не было получено доказательств хромосомных мутаций.

Передозировка

Симптомы:

  • сообщалось, что в нескольких случаях передозировка препарата Микосист® сопровождалась галлюцинациями и параноидным поведением.

Лечение:

  • в случае передозировки требуется симптоматическое лечение и промывание желудка. Форсированный диурез повышает степень элиминации почками;
  • 3-часовой гемодиализ снижает концентрацию в плазме на 50%.

Лекарственное взаимодействие

Противопоказано применение флуконазола совместно со следующими препаратами

Цизаприд:

  • у больных, которых одновременно лечили цизапридом и флуконазолом, отмечали нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. пароксизмы желудочковой тахикардии. В ходе контролируемого клинического исследования было показано, что совместный прием 200 мг флуконазола 1 раз/сут и 20 мг цизаприда 4 раза/сут приводил к значительному увеличению концентрации цизаприда в плазме крови и увеличению интервала QTc. Совместный прием флуконазола и цизаприда противопоказан.

Терфенадин (при применении доз флуконазола более 400 мг; субстрат фермента CYP3A4):

  • т.к. при совместном применении терфенадина и производных азолов отмечались тяжелые нарушения ритма, которые сопровождались удлинением интервала QT, проводили исследование совместного действия терфенадина и флуконазола. В одном исследовании с применением флуконазола в дозе по 200 мг не доказано удлинение интервала QT. В другом исследовании, в котором флуконазол применяли в дозе 400 мг и 800 мг, доказано что флуконазол в дозе по 400 мг и выше достоверно увеличивает концентрацию одновременно примененного терфенадина в плазме крови. Противопоказано применение терфенадина совместно с флуконазолом в дозе 400 мг и выше. При совместном применении терфенадина с флуконазолом в дозе ниже 400 мг необходимо строго контролировать состояние больного.

Астемизол:

  • совместный прием астемизола и флуконазола может снижать клиренс астемизола. Это приводит к увеличению концентрации пимозида в плазме крови, что может вызвать увеличение интервала QT и, в редких случаях, к желудочковой тахикардии типа "пируэт". Совместный прием астемизола и флуконазола противопоказан.

Пимозид:

  • несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, совместный прием флуконазола и пимозида может приводить к ингибированию метаболизма пимозида. Повышение концентрации пимозида в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и, в редких случаях, развитию желудочковой тахикардии типа "пируэт". Совместный прием флуконазола и пимозида противопоказан.

Хинидин:

  • несмотря на то, что исследования in vitro и in vivo не проводились, совместный прием флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина. Применение хинидина сопровождалось удлинением интервала QT и редкими случаями развития желудочковой тахикардии типа "пируэт". Совместный прием флуконазола с хинидином противопоказан.

Эритромицин:

  • совместный прием флуконазола и эритромицина может увеличивать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, следовательно, внезапной коронарной смерти. Совместный прием флуконазола и эритромицина противопоказан.

Не рекомендуется совместное применение со следующими препаратами

Галофантрин (флуконазол, в связи с ингибирующим действием на CYP3A4, может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови.Совместное применение флуконазола и галофантрина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, соответственно, риск внезапной сердечной смерти. Данной комбинации следует избегать.

Амиодарон:

  • одновременное применение флуконазола с амиодароном может приводить к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола с амиодароном противопоказано. По этой причине следует проявлять осторожность при совместном применении этих двух препаратов, особенно, если доза флуконазола высокая (800 мг).

При совместном применении со следующими лекарственными препаратами требуется осторожность и коррекция дозы

Влияние других лекарственных препаратов на флуконазол

Гидрохлоротиазид:

  • у здоровых добровольцев, гидрохлоротиазид увеличивал концентрацию флуконазола на 40%. При совместном применении флуконазола и производных тиазидов необходимо знать об этом эффекте, но нет необходимости в изменении дозы или режима приема флуконазола.

Рифампицин (индуктор изоферментов CYP450):

  • при применении флуконазола у больных, получавших продолжительную терапию рифампицином, AUC флуконазола уменьшилась 25%, T1/2 снизился на 20%. При совместном применении этих препаратов может стать необходимым увеличение дозы флуконазола.

Исследования взаимодействия показали, что совместный прием флуконазола с пищей, циметидином, антацидами или после тотального облучения перед трансплантацией костного мозга не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Действие флуконазола на метаболизм других препаратов

Флуконазол в значительной степени блокирует действие изофермента CYP2C9 и в меньшей степени CYP3A4. Из-за этого, кроме перечисленного взаимодействия, может наблюдаться увеличение концентрации в плазме крови других лекарственных средств, которые метаболизируются изоферментами CYP2C9 или CYP3A4 (например, алкалоиды спорыньи, хинидин), при совместном применении их с флуконазолом. Поэтому необходимо с осторожностью применять эти препараты совместно, и необходимо наблюдать за состоянием больного. Ингибирующее ферменты действие флуконазола может наблюдаться еще 4-5 дней после прерывания курса терапии, из-за длительного T1/2 флуконазола.

Амфотерицин В: совместное применение флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным и со сниженным иммунным статусом показало следующие результаты:

  • наблюдался незначительный кумулятивный противогрибковый эффект при лечении системных инфекций, вызванных Candida albicans; при лечении внутричерепных инфекций, вызванных Cryptococcus neoformans, взаимодействия препаратов не выявлено;
  • при лечении системных инфекций, вызванных Aspergillus fumigatus, наблюдался антагонизм флуконазола и амфотерицина В. Клиническая значимость полученных в ходе этих исследований результатов неизвестна.

Алфентанил:

  • при совместном введении 400 мг флуконазола и 20 мкг/кг алфентанила в/в AUC алфентанила увеличивалась на 50%, а клиренс снизился на 55%, вероятно, из-за ингибирования изофермента CYP3A4. При совместном применении этих двух препаратов может стать необходимым изменение дозы препаратов.

Амитриптилин, нортриптилин:

  • имеется ряд сообщений о повышении концентрациях амитриптилина и нортриптилина, и о токсичности с трициклическими антидепрессантами, в случае, когда совместно применяли амитриптилин с флуконазолом. При совместном введении флуконазола и нортриптилина (активный метаболит амитриптилина) отмечали увеличение нортриптилина в плазме крови. Из-за риска токсичности амитриптилина необходимо контролировать уровень амитриптилина в плазме крови и может стать необходимым изменение дозы амитриптилина.

Антикоагулянты (субстрат изофермента CYP2C9):

  • исходя из постмаркетингового опыта, как и в отношении других азоловых противогрибковых средств, сообщалось о геморрагиях (синяках, носовых кровотечениях, гематурии, мелене), сопровождающихся удлинением протромбинового времени у пациентов, получающих флуконазол одновременно с варфарином. При совместном назначении флуконазола и варфарина протромбиновое время может удлиняться в 2 раза, вероятно вследствие ингибирования метаболизма варфарина при участии CYP2C9. У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты одновременно с флуконазолом, следует тщательно контролировать протромбиновое время. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины (короткого действия) (субстрат изофермента CYP3A4), например, мидазолам, триазолам:

  • совместный прием мидазолама и флуконазола приводит к увеличению концентраций мидазолама и психомоторному возбуждению. Совместный прием 200 мг флуконазола и 7.5 мг мидазолама перорально повышал показатели AUC и T1/2 мидазолама в 3.7 и 2.2 раза соответственно. Совместный прием 200 мг флуконазола в сут и 0.25 мг триазолама перорально повышал показатели AUC и T1/2 триазолама в 4.4 и 2.3 раза соответственно. При совместном приеме флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгирование эффектов триазолама. Если больному, получившему флуконазол, необходимо применять бензодиазепины, следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепина и контролировать состояние пациента.

Блокаторы кальциевых каналов (антагонист кальция) (субстрат фермента CYP3A4):

  • некоторые антагонисты кальция, производные дигидропиридина (нифедипин, исрапидин, никардипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. В научной литературе сообщали о периферических отеках и увеличении концентрации антагонистов кальция при совместном применении итраконазола с фелодипином, исрапидином или с нифедипином. Это взаимодействие может наблюдаться также при применении флуконазола с антагонистами кальция.

Карбамазепин:

  • флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина, наблюдалось увеличение концентрации карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Это приводит к повышению риска увеличения токсичности карбамазепина. В зависимости от изменения концентрации и связанных с этим эффектов, может потребоваться коррекция дозы карбамазепина. Рекомендуется тщательный контроль в отношении развития нежелательных явлений.

Целекоксиб (субстрат изофермента CYP2C9):

  • в одном клиническом исследовании, при совместном применении 200 мг целекоксиба и 200 мг флуконазола отмечали увеличение Cmax в плазме на 68% и увеличение AUC целекоксиба на 134%. Это взаимодействие отмечалось из-за ингибирования активности изофермента CYP2C9 и таким образом, замедления метаболизма целекоксиба. При совместном применении этих препаратов дозу целекоксиба необходимо снизить на 50%.

Циклофосфамид:

  • комбинированная терапия циклофосфамидом и флуконазолом приводит к повышению содержания билирубина и креатинина в сыворотке крови. Данная комбинация может использоваться, принимая во внимание риск, связанный с повышенным содержанием билирубина и креатинина в плазме крови.

Диданозин:

  • совместное применение диданозина и флуконазола не влияло на фармакокинетику или на эффективность диданозина. Несмотря на это целесообразно регулярно контролировать эффективность флуконазола. Может быть благоприятным, если проводят курс терапии флуконазолом перед применением диданозина.

Фентанил:

  • был зарегистрирован один фатальный случай вероятного взаимодействия фентанила и флуконазола. Автор посчитал, что пациент умер вследствие интоксикации, вызванной фентанилом. Кроме того, в рандомизированном перекрестном исследовании с 12 здоровыми добровольцами было продемонстрировано, что флуконазол существенно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может вызвать угнетение дыхания.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (субстрат изофермента CYP2C9 или CYP3A4) При совместном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (например, симвастатин, аторвастатин) или изоферментом CYP2C9 (флувастатин) увеличивается риск миопатии и рабдомиолиза. В связи с взаимодействием флувастатина и флуконазола, AUC флувастатина может увеличиваться на 200%. Необходимо с осторожностью применять совместно флуконазол и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. В этом случае предлагается снизить дозу ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Необходимо следить за больными для обнаружения признаков миопатии или острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), и необходимо регулярно контролировать уровень КФК в плазме крови. Курс терапии ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы надо прервать, если уровень КФК значительно увеличивается или отмечаются признаки миопатии или рабдомиолиза.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус). Циклоспорин: флуконазол значимо увеличивает концентрацию в плазме и AUC циклоспорина. При совместном приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина (2.7 мг/кг массы тела в сут) наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1.8 раза. Прием данной комбинации возможен в случае уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от концентрации циклоспорина. Эверолимус: несмотря на отсутствие исследований in vivo или in vitro, посредством ингибирования изофермента CYP3A4 флуконазол может увеличивать концентрации эверолимуса в сыворотке крови. Сиролимус: флуконазол увеличивает концентрации сиролимуса в плазме крови преимущественно путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина. Прием данной комбинации возможен в случае коррекции дозы сиролимуса, с учетом зависимости эффекта от концентрации. Такролимус:

  • флуконазол, в связи с ингибированием метаболизма такролимуса с помощью CYP3A4 в кишечнике, может увеличивать концентрации такролимуса в сыворотке до 5 раз после приема внутрь. При в/в введении такролимуса значимых изменений фармакокинетических параметров не наблюдалось. Повышение концентрации такролимуса было связано с увеличением нефротоксичности. При приеме внутрь доза такролимуса должна быть снижена в зависимости от его концентрации в крови.

Лозартан (субстрат фермента CYP2C9):

  • флуконазол ингибирует превращение лозартана в активный метаболит, который в большой степени отвечает за антагонизм рецептора ангиотензина II. При совместном применении лозартана с флуконазолом, концентрация лозартана увеличивается, снижается концентрация активного метаболита. Поэтому при совместном применении этих препаратов, необходимо наблюдать за больными, и регулярно контролировать АД.

Метадон:

  • флуконазол может увеличивать сывороточную концентрацию метадона. Может потребоваться коррекция дозы метадона.

НПВС:

  • Cmax и AUC флурбипрофена при одновременном назначении с флуконазолом увеличивались на 23% и 81% соответственно. Подобным образом Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] увеличивались на 15% и 82% соответственно, когда флуконазол назначался одновременно с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

Хотя специальных исследований не проводилось, флуконазол может увеличивать системные эффекты других НПВС, метаболизирующихся при участии CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций и токсических явлений, связанных с НПВС. Может потребоваться коррекция дозы НПВС.

Пероральные контрацептивы:

  • было проведено два исследования по изучению фармакокинетики флуконазола при многократном приеме совместно с комбинированными пероральными контрацептивами. Флуконазол в дозе 200 мг увеличивал AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40% и 24% соответственно. Таким образом, многократный прием флуконазола в этих дозах, вероятно, не оказывает влияния на эффективность комбинированных оральных контрацептивов.

Фенитоин (субстрат изофермента CYP2C):

  • при совместном введении в/в 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина отмечали увеличение AUC фенитоина на 75%, а Cmax на 128%. При необходимости совместного применения этих препаратов, концентрацию фенитоина в плазме следует регулярно контролировать и дозу фенитоина надо снижать во избежание передозировки фенитоина.

Преднизолон (субстрат изофермента CYP3A4):

  • у одного пациента, получавшего преднизолон после пересадки почки, отмечали кризис Аддисоновой болезни при завершении трехмесячной терапии флуконазолом. Отмена флуконазола, вероятно, вызывала повышение активности фермента CYP3A4. Больных, которым проводят продолжительный совместный курс терапии флуконазолом и преднизолоном, следует контролировать на появление признаков недостаточности коры надпочечников, при отмене флуконазола.

Рифабутин (субстрат изофермента CYP3A4):

  • при совместном применении флуконазола и рифабутина, концентрация рифабутина увеличивается (на 80%). У больных, получавших совместно рифабутин и флуконазол, отмечали увеит, поэтому этих больных необходимо строго контролировать.

Пероральные гипогликемические средства, производные сульфонилмочевины (субстрат изофермента CYP2C):

  • при совместном применении флуконазола и производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) у здоровых добровольцев отмечали увеличение T1/2. Эти препараты можно применять совместно, но следует учитывать возможность гипогликемии. В случае совместного приема требуется контролировать содержание гюкозы в крови, при необходимости следует снизить дозу препарата, являющегося производным сульфомочевины.

Саквинавир:

  • вследствие ингибирования метаболизма саквинавира в печени посредством влияния на CYP3А4 и ингибирования Р-гликопротеина, флуконазол увеличивает AUC саквинавира приблизительно на 50%, Cmax саквинавира приблизительно на 55% и снижает его клиренс приблизительно на 50%. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Теофиллин:

  • в плацебо-контролируемых исследованиях лекарственного взаимодействия флуконазола в дозе 200 мг/сут, примененного в течение 14 дней, снизило клиренс теофиллина на 18%. Поэтому при применении теофиллина в высоких дозах совместно с флуконазолом необходимо тщательно контролировать больных, и при появлении признаков передозировки или токсичности теофиллина, его дозу необходимо снизить.

Тофацитиниб:

  • действие тофацитиниба усиливается при его совместном применении с лекарственными препаратами, которые одновременно умеренно ингибируют CYP3А4 и сильно ингибируют CYP2С19 (например, флуконазолом). Может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Триметрексат:

  • флуконазол препятствует метаболизму триметрексата, что приводит к увеличению концентрации триметрексата в плазме крови. В случае необходимости совместного применения этих препаратов уровень триметрексата необходимо регулярно контролировать и обследовать больного на признаки токсичности триметрексата.

Алкалоиды барвинка:

  • несмотря на то, что данный аспект не подвергался изучению, флуконазол может повышать концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина) и вызывать развитие нефротоксичности, что вероятно связано с ингибирующим влиянием на CYP3А4.

Витамин А:

  • было зарегистрировано одно сообщение о случае, имевшем место у пациента, находившегося на сочетанной терапии трансретиноидной кислотой (кислотная форма витамина А) и флуконазолом. У пациента развились нежелательные проявления в форме ложной опухоли головного мозга, которая исчезла после прекращения приема флуконазола. Можно применять данную комбинацию препаратов, но необходимо помнить о возможности возникновения нежелательных эффектов, связанных с ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4): совместный прием вориконазола (400 мг внутрь каждые 12 ч в 1 день, затем 200 мг каждые 12 ч в течение 2.5 дней) и флуконазола (400 мг внутрь в 1 день, затем 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у 6 здоровых мужчин приводил к увеличению Cmax и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ:

  • 40%, 128%) соответственно. В последующем клиническом исследовании, включавшем 8 здоровых мужчин, прием вориконазола и флуконазола в меньшей дозе или с меньшей частотой не приводил к устранению или ослаблению данного эффекта. Совместный прием вориконазола и флуконазола в любых дозах не рекомендуется.

Зидовудин:

  • флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно вследствие приблизительно 45% снижения клиренса перорально принятого зидовудина. T1/2 зидовудина увеличивается приблизительно на 128% при совместном назначении с флуконазолом. Таким образом, пациенты получающие такую комбинацию должны находится под наблюдением в отношении развития побочных реакций на зидовудин. Может также потребоваться снижение дозы зидовудина.

Азитромицин:

  • в открытом рандомизированном трехстороннем перекрестном исследовании 18 здоровых добровольцев производилась оценка влияния азитромицина при однократном приеме внутрь в дозе 1200 мг на фармакокинетику флуконазола при однократном приеме в дозе 800 мг, а также оценка влияния флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Значимого фармакинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином обнаружено не было.

Ивакафтор:

  • совместный прием флуконазола с ивакафтором (муковисцидозный трансмембранный регулятор) увеличивает концентрацию ивакафтора в 3 раза, а концентрацию гидроксиметил-ивакфактора (М1) в 1.9 раза. Пациентам, принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снизить дозу ивакафтора до 150 мг/сут.

Условия отпуска из аптек

Препарат в форме капсул, содержащих 50 мг, 100 мг и 150 мг (2 шт.) флуконазола отпускается по рецепту.

Препарат в форме капсул, содержащих 150 мг флуконазола (1 шт.), разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска.

Условия хранения препарата

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Срок годности препарата

Срок годности - 5 лет.

Контакты для обращений


ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО, представительство, (Венгрия)

ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО

Представительство в Республике Беларусь

220004 Минск, пр-т Победителей 5, оф. 505-510
Тел./факс: (375-17) 306-04-87
E-mail: belgedeon@gedeon.by


Все аналоги
Аналоги препарата
ФЛУКОНАЗОЛ (ФАРМЛЭНД, СП ООО, Республика Беларусь)
ФЛУКОНАЗОЛ ФАРМЛЭНД (ФАРМЛЭНД, СП ООО, Республика Беларусь)
ФЛУКОНАЗОЛ-МАКСФАРМА (MAXPHARMA BALTIJA, UAB, Литва)
ФЛУКОНАЗОЛ-ЗДОРОВЬЕ (ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПАНИЯ ЗДОРОВЬЕ, ООО, Украина)
ФЛУКОНАЗОЛ (БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, РУП, Республика Беларусь)
МЕДОФЛЮКОН (MEDOCHEMIE, Ltd., Кипр)
ДИФЛОКС (Pharmacare Int. Co./German Palestinian Joint Venture, Палестина)
ДИФЛАЗОН (KRKA, d.d., Словения)
МИКОСИСТ® (GEDEON RICHTER, Plc., Венгрия)
ФУНГОЛОН (Balkanpharma-Razgrad, AD, Болгария)