Инструкция по применению НАРОПИН^® (NAROPIN) 200 мг/100 мл

Ропивакаин - местный анестетик амидного типа длительного действия, являющийся чистым энантиомером. Обладает как местноанестезирующим, так и обезболивающим действием. Обратимо блокируя вольтаж-зависимые натриевые каналы, препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению импульсов по нервным волокнам. Высокие концентрации препарата применяются для местной анестезии при хирургических вмешательствах. Попадая в системный кровоток, (низкие концентрации) может вызвать сенсорный блок (анальгезию) с минимальным и непрогрессирующим моторным блоком, оказывает угнетающее действие на центральную нервную систему и миокард (снижает возбудимость, автоматизм и проводимость). На длительность и интенсивность блокады, вызванной ропивакаином, добавление эпинефрина не влияет.

Как и другие местные анестетики может оказывать влияние на другие возбудимые клеточные мембраны (например, в головном мозге и миокарде), при этом возможно проявление признаков системной токсичности. Признаки токсичности со стороны центральной нервной системы предшествуют признакам токсичности со стороны сердечно-сосудистой системы, так как наблюдаются при более низких концентрациях препарата в плазме. Наропин имеет широкий терапевтический диапазон (диапазон между дозами, оказывающими терапевтическое и токсическое действие). Прямое действие местных анестетиков на сердце включает замедление проводимости, отрицательный инотропный эффект и, при выраженной передозировке, аритмии и остановку сердца. Непрямые сердечно-сосудистые эффекты (снижение АД, брадикардия), которые могут возникать после эпидурального введения ропивакаина, обусловлены возникающей симпатической блокадой.

Концентрация ропивакаина в плазме крови зависит от дозы, пути введения и степени васкуляризации области инъекции. Фармакокинетика ропивакаина линейная, C_max пропорциональна введенной дозе. После эпидурального введения ропивакаин полностью абсорбируется в кровь. Абсорбция носит двухфазный характер. T_1/2 для двух фаз составляет соответственно 14 мин и 4 ч. Замедление элиминации ропивакаина определяется медленной абсорбцией, что объясняет более длительный после эпидурального введения по сравнению с в/в введением.

Общий плазменный клиренс ропивакаина - 440 мл/мин, плазменный клиренс несвязанного вещества 8 л/мин, почечный клиренс 1 мл/мин, T_1/2 в равновесном состоянии 47 л, показатель печеночной экстракции около 0.4, T_1/2 - 1.8 ч. Ропивакаин интенсивно связывается с белками плазмы крови (главным образом с кислыми гликопротеинами), несвязанная фракция ропивакаина составляет около 6%. Длительная эпидуральная инфузия ропивакаина после хирургических операций приводит к повышению общего содержания препарата в плазме крови, что обусловлено увеличением уровня кислых гликопротеинов в крови, при этом концентрация несвязанной фармакологически активной формы препарата в плазме крови меняется в гораздо меньшей степени, чем общая концентрация препарата.

Ропивакаин хорошо проникает через плацентарный барьер с быстрым достижением равновесия по несвязанной фракции. Степень связывания с белками плазмы крови у плода меньше чем у матери, что приводит к более низким концентрациям препарата в плазме плода по сравнению с общей концентрацией препарата в плазме крови матери.

Ропивакаин активно метаболизируется в организме, главным образом путем ароматического гидроксилирования (основные метаболиты: 3-гидрокси-ропивакаин, 4-гидрокси-ропивакаин, N-деалкилированные метаболиты и 4-гидрокси-деалкилированный ропивакаин). 3-гидрокси-ропивакаин (конъюгированный и неконъюгированный) обнаруживается в плазме крови. 3-гидрокси и 4-гидрокси-ропивакаин обладают более слабым местноанестезирущим действием по сравнению с ропивакаином.

После в/в введения 86% ропивакаина выводится с мочой (1% - в неизмененном виде). Около 37% 3-гидрокси-ропивакаина, основного метаболита ропивакаина, выводится с мочой (в основном в конъюгированной форме). 1-3% ропивакаина выводится с мочой в виде следующих метаболитов: 4-гидрокси-ропивакаина, N-деалкилированных метаболитов и 4-гидрокси-деалкилированного ропивакаина.

Нет данных о рацемизации ропивакаина in vivo.

Купирование острого болевого синдрома:

• продленная эпидуральная инфузия или периодическое болюсное введение, например, для устранения послеоперационной боли или обезболивания родов;
• блокада отдельных нервов и инфильтрация.

Препарат применяется для эпидуральной, инфильтрационной и проводниковой анестезии. Наропин должен использоваться только специалистами, имеющими достаточный опыт проведения регионарной анестезии, или под их наблюдением.

Наропин вводят медленно или путем увеличения вводимых последовательно доз препарата со скоростью 25-50 мг/мин.

Для предотвращения попадания анестетика в сосуд следует обязательно проводить аспирационную пробу. Если предполагается использовать препарат в высокой дозе, рекомендуется ввести тест дозу - 3-5 мл лидокаина с эпинефрином. Случайное внутрисосудистое введение распознается по временному увеличению ЧСС, а случайное интратекальное введение - по признакам спинального блока. В целом для анестезии при хирургических вмешательствах (например, при эпидуральном введении) требуются более высокие дозы и более концентрированные растворы препарата. При обезболивании (например, эпидуральное введение для купирования болевого синдрома) рекомендуются более низкие дозы и концентрации препарата. Приведенная таблица является ориентировочным руководством по дозированию препарата для проведения наиболее часто используемых блокад. При подборе дозы препарата следует основываться на клиническом опыте с учетом физического статуса пациента.

Дозы, указанные в таблице, считаются достаточными для достижения надежной блокады и являются ориентировочными при использовании препарата у взрослых, так как существует индивидуальная вариабельность скорости развития блока и его длительности. Для ознакомления с факторами, влияющими на метод выполнения отдельных блокад, и с требованиями, предъявляемыми к конкретным группам пациентов, следует использовать стандартные руководства.

Для купирования послеоперационной боли рекомендуется следующая схема применения препарата: если эпидуральный катетер не был установлен при оперативном вмешательстве, то после его установки выполняется эпидуральная блокада Наропином (7.5 мг/мл). Анальгезия поддерживается инфузией Наропина (2 мг/мл). В большинстве случаев для купирования послеоперационной боли от умеренной до выраженной инфузия со скоростью 6-14 мл/ч (12-28 мг/ч) обеспечивает адекватную анальгезию с минимальной непрогрессирующей двигательной блокадой (при использовании данной методики наблюдалось значительное снижение потребности в опиоидных анальгетиках).

Для послеоперационного обезболивания Наропин (2 мг/мл) можно вводить непрерывно в виде эпидуральной инфузии в течение 72 ч без фентанила или в смеси с ним (1-4 мкг/мл). Использование Наропина в концентрации выше 7.5 мг/мл при кесаревом сечении не изучено.

Инструкции по применению раствора

Раствор не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения. Любое количество раствора, оставшегося в контейнере после использования, должно быть уничтожено.

Невскрытый контейнер с раствором не должен быть автоклавирован.

Невскрытая блистерная упаковка обеспечивает стерильность внешней поверхности инфузионного контейнера и предпочтительна для использования в условиях, требующих стерильности.

В виду отсутствия достаточного количества клинических наблюдений не рекомендуется применять Наропин у детей в возрасте до 12 лет.

Нежелательные реакции на Наропин аналогичны реакциям на другие местные анестетики амидного типа и при правильном использовании (отсутствие передозировки или внутрисосудистого введения) встречаются очень редко. Их следует отличать от физиологических эффектов, возникающих из-за блокады симпатических нервов на фоне эпидуральной анестезии, например, снижение артериального давления, брадикардия.

Наиболее часто (>1%): снижение артериального давления, тошнота, рвота, парестезия, повышение температуры тела, головная боль, задержка мочеиспускания, головокружение, озноб, повышение артериального давления, тахикардия, гипостезия, беспокойство.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: возможны нейропатия и нарушение функции спинного мозга (синдром передней спинальной артерии, арахноидит, синдром «конского хвоста») обычно связаны с техникой проведения регионарной анестезии, а не с действием препарата.

Аллергические реакции: (в наиболее тяжелом случае - анафилактический шок) встречаются редко.

Наропин может вызывать острые системные токсические реакции при использовании высоких доз или при случайном внутрисосудистом введении препарата.

Известная повышенная чувствительность к местным анестетикам амидного типа.

С осторожностью - блокады сердца (синоатриальная, атриовентрикулярная, внутрижелудочковая), цирроз печени, тяжелая хроническая почечная недостаточность, декомпенсированная печеночная недостаточность, пожилой возраст, беременность, период лактации. Для данных групп пациентов регионарная анестезия является предпочтительной, при проведении больших блокад с целью снижения риска развития тяжелых неблагоприятных явлений рекомендуется предварительно оптимизировать состояние пациента, а также скорректировать дозу анестетика.

Ввиду отсутствия достаточного количества клинических наблюдений не рекомендуется применять Наропин у детей младше 12 лет.

Не выявлено влияния ропивакаина на фертильность и репродуктивную функцию, а также тератогенного действия. Не проводились исследования по оценке возможного действия ропивакаина на развитие плода у женщин.

Наропин можно применять при беременности только, если это оправдано клинической ситуацией (в акушерстве использование препарата для анестезии или анальгезии хорошо обосновано).

Не изучалось выделение ропивакаина или его метаболитов с грудным молоком. Исходя из экспериментальных данных, доза препарата, получаемая новорожденным, предположительно составляет 4% от дозы, введенной матери (т.е. общая доза ропивакаина, воздействующая на ребенка при грудном вскармливании, значительно меньше дозы, которая может попасть в плод при введении анестетика матери при родах). При необходимости применения препарата в период грудного кормления следует рассмотреть соотношение потенциальной пользы для матери и возможного риска для младенца.

Регионарная анестезия должна проводиться опытными специалистами. Обязательно наличие оборудования и лекарственных препаратов для проведения реанимационных мероприятий. До начала выполнения больших блокад должен быть установлен внутривенно катетер.

Персонал, обеспечивающий выполнение анестезии, должен быть соответствующим образом подготовлен и знаком с диагностикой и лечением возможных побочных эффектов, системных токсических реакций и других возможных осложнений.

Во время введения Наропина необходимо тщательно контролировать жизненно важные функции пациента и поддерживать с ним вербальный контакт. При появлении токсических симптомов следует немедленно прекратить введение препарата. При длительном проведении блокады путем инфузии или повторного болюсного введения следует учитывать возможность создания токсических концентраций анестетика в крови и местного повреждения нерва. Введение ропивакаина в течение 24 ч в дозе до 800 мг суммарно при хирургических вмешательствах и для послеоперационного обезболивания, а также эпидуральная инфузия после операции со скоростью 28 мг/ч в течение 72 ч хорошо переносится взрослыми. Комбинация Наропина и фентанила приводила к лучшему обезболиванию, вызывая при этом побочные эффекты, присущие опиоидам. Некоторые процедуры, связанные с применением местных анестетиков, такие как инъекции в области головы и шеи, могут сопровождаться развитием серьёзных побочных эффектов, вне зависимости от типа применяемого местного анестетика. Эпидуральная анестезия может приводить к снижению АД и брадикардии. Введение сосудосуживающих препаратов или увеличение объема циркулирующей крови может уменьшить риск развития подобных побочных эффектов.

Обычно у больных с почечной недостаточностью при введении препарата однократно или при использовании препарата в течение непродолжительного периода времени не требуется корректировать дозу. Однако, ацидоз и снижение содержания белков в плазме крови, часто развивающиеся у больных с хронической почечной недостаточностью, могут повышать риск системного токсического действия препарата.

Следует своевременно корректировать выраженное снижение АД путем в/в введения 5-10 мг эфедрина, при необходимости повторного.

Влияние на способность управлять автомобилем и иными механизмами

В зависимости от дозы местные анестетики могут оказывать очень незначительное влияние на ментальные функции и координацию (даже при отсутствии токсических проявлений со стороны центральной нервной системы) и могут временно нарушать двигательную функцию и снижать внимание.

Случайное внутрисосудистое введение анестетика может вызвать немедленную токсическую реакцию. При передозировке C_max препарата в плазме крови может быть достигнута более чем через 1-2 ч после введения, в зависимости от места введения препарата, в связи, с чем появление признаков токсичности может запаздывать. Реакции системной токсичности могут проявляться со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем.

Центральная нервная система: проявления системной токсичности носят дискретный характер: сначала появляются расстройства зрения и слуха, онемение вокруг рта, головокружение, ощущение покалывания, парестезии. Дизартрия, повышение мышечного тонуса и мышечные подергивания являются более серьёзными проявлениями системной токсичности и могут предшествовать началу генерализованных судорог.

При прогрессировании интоксикации может наблюдаться потеря сознания, приступы судорог продолжительностью от нескольких секунд до нескольких минут, сопровождающиеся быстрым развитием гипоксии и гиперкапнии из-за повышенной мышечной активности, и нарушением дыхания. В тяжелых случаях может даже наступить остановка дыхания. Респираторный и метаболический ацидоз усиливают токсические эффекты анестетика.

Сердечно-сосудистая система: симптомами со стороны сердечно-сосудистой системы обычно предшествуют проявления токсичности со стороны ЦНС, если только больной не находится под обидей анестезией или под действием седативных средств (бензодиазепинов или барбитуратов). Снижение АД, брадикардия, аритмия и, в ряде случаев, даже остановка сердца могут возникать вследствие высокой системной концентрации местных анестетиков. В/в инфузия может вызывать угнетение проводимости и сократительной способности сердечной мышцы.

Лечение

При появлении первых признаков острой системной токсичности следует немедленно прекратить введение препарата. При появлении судорог - оксигенация, купирование судорог и поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы. При необходимости следует обеспечить оксигенацию кислородом и искусственную вентиляцию легких (с помощью мешка или маски). Если спустя 15-20 сек судороги не прекращаются, следует использовать противосудорожные средства: тиопентал натрия 100-150 мг в/в или 5-10 мг диазепама в/в, хотя его действие развивается более медленно по сравнению с действием тиопентала натрия. Суксаметоний быстро купирует судороги, но при его использовании пациент должен быть интубирован и должна проводиться искусственная вентиляция легких.

При угнетении деятельности сердечно-сосудистой системы необходимо в/в введение 5-10 мг эфедрина, при необходимости через 2-3 мин повторить введение. При остановке сердца следует немедленно начать стандартные реанимационные мероприятия. Жизненно важно поддерживать оптимальную оксигенацию, вентиляцию и циркуляцию крови, а также корректировать ацидоз.

Возможно суммирование токсических эффектов при одновременном назначении с другими местными анестетиками или препаратами структурно сходными с местными анестетиками амидного типа.

Клиренс бупивакаина уменьшается на 30% при совместном назначении с флувоксамином (сильный конкурентный ингибитор цитохрома Р450 CYP1А2); из-за возможности сходного взаимодействия следует избегать длительного применения Наропина на фоне действия флувоксамина.

Повышение рН раствора выше 6.0 может привести к образованию преципитата (снижение растворимости ропивакаина).

Раствор Наропина в пластиковых инфузионных мешках по своим химическим и физическим свойствам совместим со следующими лекарственными препаратами:

Несмотря на тот факт, что полученные смеси сохраняют химическую и физическую стабильность в течение 30 дней при температуре не выше 30°С, исходя из данных по микробиологической чистоте, следует использовать полученные смеси растворов немедленно после приготовления.

Препарат хранить при температуре ниже 30°С в местах, недоступных для детей; не замораживать.