ВИНОРЕЛЬБИН КАБИ
(FRESENIUS KABI DEUTSCHLAND, GmbH, Германия)
ВИНОРЕЛБИН
(БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, РУП, Республика Беларусь)
НАВЕЛЬБИН
(PIERRE FABRE MEDICAMENT, Франция)
капс. 20 мг: 1 шт.Капсулы светло-коричневого цвета, с надписью "N20".
| 1 капс. | |
| винорелбин (в форме тартрата) | 20 мг |
Вспомогательные вещества: этанол безводный, вода очищенная, глицерол, макрогол 400.
Состав оболочки капсулы: желатин, глицерол 85%, сорбитол/сорбитан (анидрисорб 85/70), триглицеридов средние цепи и PHOSAL 53 MCT (фосфатидилхолин, глицериды, этанол безводный), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), экстракт кошенили (Е120), гипромеллоза, пропиленгликоль.
1 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
капс. 30 мг: 1 шт.Капсулы розового цвета, с надписью "N30".
| 1 капс. | |
| винорелбин (в форме тартрата) | 30 мг |
Вспомогательные вещества: этанол безводный, вода очищенная, глицерол, макрогол 400.
Состав оболочки капсулы: желатин, глицерол 85%, сорбитол/сорбитан (анидрисорб 85/70), триглицеридов средние цепи и PHOSAL 53 MCT (фосфатидилхолин, глицериды, этанол безводный), железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171), экстракт кошенили (Е120), гипромеллоза, пропиленгликоль.
1 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
капс. 40 мг: 1 шт.Капсулы коричневого цвета, с надписью "N40".
| 1 капс. | |
| винорелбин (в форме тартрата) | 40 мг |
Вспомогательные вещества: этанол безводный, вода очищенная, глицерол, макрогол 400.
Состав оболочки капсулы: желатин, глицерол 85%, сорбитол/сорбитан (анидрисорб 85/70), триглицеридов средние цепи и PHOSAL 53 MCT (фосфатидилхолин, глицериды, этанол безводный), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), экстракт кошенили (Е120), гипромеллоза, пропиленгликоль.
1 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
капс. 80 мг: 1 шт.Капсулы бледно-желтого цвета, с надписью "N80".
| 1 капс. | |
| винорелбин (в форме тартрата) | 80 мг |
Вспомогательные вещества: этанол безводный, вода очищенная, глицерол, макрогол 400.
Состав оболочки капсулы: желатин, глицерол 85%, сорбитол/сорбитан (анидрисорб 85/70), триглицеридов средние цепи и PHOSAL 53 MCT (фосфатидилхолин, глицериды, этанол безводный), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), экстракт кошенили (Е120), гипромеллоза, пропиленгликоль.
1 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
Противоопухолевый препарат из группы винкаалкалоидов (алкалоид барвинка розового, получаемый полусинтетическим путем).
Препарат блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. На молекулярном уровне влияет на динамическое равновесие тубулина в аппарате микротрубочек клетки. Навельбин подавляет полимеризацию тубулина, связываясь преимущественно с митотическими микротрубочками, а в более высоких концентрациях оказывает также влияние на аксональные микротрубочки.
Индукция спирализации тубулина под действием Навельбина выражена слабее, чем при применении винкристина.
Всасывание
После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Сmax винорелбина достигается через 1.5-3 ч и составляет 130 нг/мл после приема препарата в дозе 80 мг/м2. Абсолютная биодоступность составляет 40%. Прием пищи не влияет на степень всасывания.
При приеме внутрь Навельбина в дозах 60 мг/м2 и 80 мг/м2 достигается такая же концентрация в крови, как после в/в введения в дозах 25 мг/м2 и 30 мг/м2 соответственно.
Межиндивидуальная вариабельность концентрации схожа после приема внутрь и в/в введения.
Имеет место пропорциональная зависимость между введенной дозой и концентрацией препарата в крови.
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет 13.5%. Интенсивно связывается с клетками крови и особенно с тромбоцитами (78%).
Vd - 21.2 л/кг (7.5-39.7 л/кг). Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. Установлено значительное накопление препарата в легочной ткани (концентрация в легких в 300 раз превышает концентрацию в плазме). Не проникает через ГЭБ.
Клиренс из плазмы крови составляет 0.72 л/ч/кг (0.32-1.26 л/ч/кг).
Метаболизм
Биотрансформируется в печени, главным образом под действием изофермента CYP3A4 с образованием ряда неактивных метаболитов, кроме 4-О-диацетилвинорелбина, который сохраняет противоопухолевую активность и является основным, определяющимся в крови метаболитом. Не выявлено сульфо- или глюкуроноконъюгатов.
Выведение
Выводится преимущественно с желчью, как в виде метаболитов, так и в виде исходного соединения. С мочой выводится менее 20% введенной дозы, в основном — в неизмененном виде. T1/2 составляет около 38 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Нарушение функции почек не оказывает влияния на фармакокинетику винорелбина ввиду его низкой элиминации через почки.
Не установлено влияния нарушений функции печени на фармакокинетику винорелбина.
Навельбин применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Капсулы принимают внутрь целиком, запивая водой, не разжевывая и не рассасывая их во рту.
Монотерапия
Рекомендуемая разовая начальная доза Навельбина составляет 60 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз в неделю в течении 3 недель. После третьего приема дозу рекомендуется увеличить до 80 мг/м2 1 раз в неделю, исключая тех больных, у которых число нейтрофилов хотя бы 1 раз было ниже, чем 500/мкл или более чем 1 раз - от 500 до 1000/мкл в период первых трех назначений.
| Количество нейтрофилов (клеток/мкл) в период первых 3 недель приема в дозе 60 мг/м2 в неделю | Рекомендуемая доза для последующих назначений, начиная с 4-го приема |
| > 1000 | 80 мг/м2 |
| ≥ 500 и <1000 (1 эпизод) | 80 мг/м2 |
| ≥ 500 и <1000 (2 эпизода) | 60 мг/м2 |
| < 500 | 60 мг/м2 |
Если при приеме Навельбина в дозе 80 мг/м2 отмечена нейтропения 4 степени (менее 500/мкл) или 2 эпизода нейтропении 3 степени (менее 1000/мкл, но более 500/мкл), то прием препарата в этой дозе должен быть отложен до восстановления уровня нейтрофилов, а доза должна быть снижена с 80 до 60 мг/м2 в неделю на протяжении 3 последующих приемов.
| Количество нейтрофилов (клеток/мкл) после 4-го приема в дозе 80 мг/м2 в неделю | Рекомендуемая доза для последующих назначений |
| > 1000 | 80 мг/м2 |
| ≥ 500 и <1000 (1 эпизод) | |
| ≥ 500 и <1000 (2 эпизода) | 60 мг/м2 |
| < 500 |
Можно повторно увеличить дозу препарата с 60 до 80 мг/м2 1 раз в неделю, если число нейтрофилов не снижалось менее 500/мкл, или не наблюдалось более одного эпизода снижения числа нейтрофилов в диапазоне от 500 до 1000/мкл в течение трех недель приема Навельбина в дозе 60 мг/м2 (согласно приведенным выше рекомендациям).
Комбинированная терапия
Основываясь на данных клинических исследований, доза препарата 80 мг/м2, принятая внутрь, соответствует дозе 30 мг/м2, введенной в/в, а доза 60 мг/м2 - дозе 25 мг/м2. Это послужило основанием для комбинированного применения двух лекарственных форм препарата: для в/в введения и для приема внутрь, обеспечивающего пациентам большую комфортность лечения.
При проведении комбинированного режима дозирования выбор дозы и схемы назначения должен осуществляться на основании существующих протоколов лечения, приведенных в специальной литературе.
Наличие капсул с различным содержанием активного вещества (20, 30,40, 80 мг) позволяет выбрать правильную дозу, соответствующую выбранной комбинации.
Рекомендуемые дозы Навельбина в зависимости от площади поверхности тела пациента приводятся в следующей таблице.
| Площадь поверхности тела (м2) | 60 мг/м2 | 80 мг/м2 |
| Доза (мг) в неделю | ||
| От 0.95 до 1.04 | 60 | 80 |
| От 1.05 до 1.14 | 70 | 90 |
| От 1.15 до 1.24 | 70 | 100 |
| От 1.25 до 1.34 | 80 | 100 |
| От 1.35 до 1.44 | 80 | 110 |
| От 1.45 до 1.54 | 90 | 120 |
| От 1.55 до 1.64 | 100 | 130 |
| От 1.65 до 1.74 | 100 | 140 |
| От 1.75 до 1.84 | 110 | 140 |
| От 1.85 до 1.94 | 110 | 150 |
| 1.95 и более | 120 | 160 |
Для пациентов с площадью поверхности тела более 2 м2 общая разовая доза Навельбина никогда не должна превышать 120 мг в неделю при назначении препарата в дозе 60 мг/м2 и 160 мг в неделю при дозе 80 мг/м2.
Безопасность и эффективность применения Навельбина у детей не изучена.
Специальной коррекции режима дозирования Навельбина у лиц пожилого возраста не требуется.
Учитывая низкий уровень почечной экскреции, нет фармакокинетических оснований для снижения дозы Навельбина у пациентов с нарушениями функции почек.
Указанные ниже нежелательные эффекты были выявлены в клинических исследованиях 210 больных (76 больных немелкоклеточным раком легкого и 134 больных раком молочной железы), которые получали рекомендованный режим Навельбина в капсулах (первые 3 назначения в дозе 60 мг/м2 в неделю, а затем - в дозе 80 мг/м2 в неделю).
Со стороны системы кроветворения: нейтропения 1-2 степени токсичности наблюдалась у 24% больных, 3 степени (число нейтрофилов < 1000/мкл - ≥ 500/мкл) отмечена у 19% больных, 4 степени (число нейтрофилов < 500/мкл) развилась у 23.8% больных и сопровождалась температурой выше 38°С у 2.9% больных. Развитие инфекционных осложнений зарегистрировано у 15.2% больных, но тяжелые инфекции наблюдались только у 5.2% из них.
Часто развивалась анемия, но она, как правило, была средней и умеренной (1 и 2 степени у 69.5% больных, 3 степени - 4.3% случаев, 4 степени - 0.5% случаев).
Наблюдалась тромбоцитопения, но она редко была тяжелой (1-2 степени у 12.9% больных).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота (1-2 степени - 70.5%, 3 степени - 8.6%, 4 степени - 0.5%), рвота (1-2 степени - 59.2%, 3 степени - 4.3%, 4 степени - 3.3%), диарея (1-2 степени - 41.9%, 3 степени - 9%, 4 степени - 2.4%) и снижение аппетита (1-2 степени - 26.7%, 3 степени - 4.8%, 4 степени - 1.0%), стоматиты (1-2 степени - 8.7%), эзофагиты - в 4.8% случаев (3 степени - 0.5%).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нейросенсорные нарушения в виде снижения или потери сухожильных рефлексов (1-2 степени - у 12.4% больных), частично обратимая атаксия 3 степени (у одного больного); нейромоторные нарушения - 10.0% случаев (3 степени —1.0%); нейрогенные запоры - 11.3% случаев (1-2 степени —10%), редко переходящие в паралитический илеус (1.4%). Сообщалось только об одном фатальном случае паралитического илеуса.
Дерматологические реакции: при продолжительном курсе лечения - прогрессирующая алопеция 1-2 степени у 27.1% больных.
Прочие: общая слабость (1-2 степени - 19.5%, 3 степени - 6.7%), лихорадка (1-2 степени - 12.4%), артралгия, включающая боль в челюсти, миалгия (1-2 степени - 9.0%), боль, включающая боль в области расположения опухоли (1-2 степени - 5.2%).
Навельбин противопоказан к применению при беременности. Если беременность наступила во время лечения, следует предложить пациентке провести генетическое обследование.
Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии, необходимо использовать надежные методы контрацепции.
До настоящего времени неизвестно выделяется ли Навельбин с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
В экспериментальных исследованиях на животных была показана эмбриофетолетальность и тератогенность винорелбина.
Навельбин должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с химиотерапевтическими препаратами.
Лечение препаратом проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, гранулоцитов, тромбоцитов и уровень гемоглобина перед каждым очередным применением Навельбина. При снижении числа нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 100 000/мкл применение очередной дозы препарата откладывают до нормализации показателей.
Если у больного появились признаки или симптомы сопутствующей инфекции, необходимо незамедлительно провести соответствующее обследование.
В случае появления рвоты в течение нескольких часов после приема Навельбина повторно ту же дозу принимать не следует. Прием противорвотных препаратов (метоклопрамида или антагонистов серотониновых рецепторов) может уменьшить выраженность тошноты и рвоты.
Навельбин не следует назначать одновременно с лучевой терапией, если поле облучения включает печень.
Если пациент по ошибке разжевал или рассосал капсулу, следует прополоскать рот водой или, что предпочтительнее, физиологическим раствором.
Пациент должен быть предупрежден, что жидкое содержимое капсулы обладает раздражающим действием и поэтому в случае повреждения капсулы при попадании на кожу, слизистые оболочки или в глаза может вызвать их повреждение. Следует немедленно промыть место контакта содержимого капсулы с кожей или слизистой оболочкой водой или, что предпочтительнее, физиологическим раствором.
Поврежденные капсулы нельзя проглатывать, а нужно вернуть в аптеку или врачу, чтобы затем уничтожить соответствующим образом.
Т.к. в состав препарата входит сорбитол, Навельбин не следует использовать у больных с наследственной непереносимостью фруктозы.
Симптомы: гипоплазия костного мозга, иногда сопровождающаяся инфекцией, повышением температуры тела и развитием паралитического илеуса.
Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию, переливание крови, антибиотики широкого спектра действия. Специфического антидота нет.
При совместном применении с другими цитостатиками возможно взаимное усугубление побочных эффектов, в первую очередь - миелосупрессии.
Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами изоферментов цитохрома P450 может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.
При совместном применении с противорвотными препаратами (метоклопрамидом или антагонистами серотониновых рецепторов) фармакокинетика винорелбина не изменяется.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С.
Эксклюзивный дистрибьютор
Pierre Fabre Medicament в Республике Беларусь
EUROMEDEX FRANCE
220004 Минск, Замковая ул. 20, оф. 4
Тел.: (375-17) 211-25-22
Факс: (375-17) 211-25-25
E-mail: euromedex@sml.by
