Инструкция по применению НИЦЕРГОЛИН-ЛФ (NICERGOLINE-LF)

Препарат, улучшающий мозговое и периферическое кровообращение. Ницерголин - производное эрголина, обладающее альфа₁-адреноблокирующим действием. После приема внутрь ницерголин быстро и экстенсивно метаболизируется с образованием ряда метаболитов, которые также оказывают влияние на различных уровнях ЦНС.

После приема внутрь ницерголин оказывает различное нейрофармакологическое действие, поскольку он не только стимулирует захват и последующую утилизацию глюкозы тканью мозга, усиливает биосинтез протеинов и нуклеиновых кислот, но и влияет на различные системы нейромедиаторов.

Ницерголин улучшал функционирование холинергических систем головного мозга у пожилых животных. Постоянное введение ницерголина пожилым крысам устраняло развивающееся с возрастом снижение уровня ацетилхолина (в коре головного мозга и в полосатом теле), а также уменьшение высвобождения ацетилхолина (в гиппокампе) in vivo. После продолжительного перорального применения ницерголина также наблюдалось усиление активности ХАТ (холинацетилтрансферазы) и повышение плотности мускариновых рецепторов. Кроме того, как в экспериментах in vitro, так и in vivo, ницерголин значительно повышал активность АХЭ (ацетилхолинэстеразы). В данных экспериментах отмечалась параллельная динамика нейрохимических изменений и стойких улучшений поведенческих реакций. Например, в исследовании с лабиринтом у зрелых животных, постоянно получавших ницерголин, наблюдалось развитие реакции, аналогичной таковой у молодых особей.

Было установлено, что ницерголин улучшает состояние когнитивной сферы при ее недостаточности, вызванной различными факторами (гипоксией, электросудорожной терапией, скополамином). При пероральном применении ницерголина в невысоких дозах отмечена активизация обмена допамина у пожилых животных, особенно в мезолимбической области, что, вероятно, обусловлено влиянием на допаминовые рецепторы. Ницерголин улучшал механизмы сигнальной трансдукции в клетках у пожилых животных. Как после однократного, так и после продолжительного перорального применения препарата усиливался базальный и агонист-чувствительный обмен фосфоинозитида. Ницерголин также стимулирует активность и транслокацию через клеточную мембрану кальцийзависимых изоформ протеинкиназы С. Данные энзимы принимают участие в механизме секреции растворимого АПП (амилоидного предшественника протеина), что приводит к увеличению его высвобождения и снижению продукции патологического бета-амилоида, что было продемонстрировано на культуре человеческой нейробластомы.

За счет антиоксидантного эффекта и активации ферментов детоксикации ницерголин защищал нервные клетки от гибели, обусловленной окислительным стрессом и апоптозом в экспериментальных моделях in vivo и in vitro. Ницерголин ослабляет развивающееся с возрастом снижение содержания NO-синтазы (nNOS) мРНК в нейронах, что способствует улучшению когнитивной функции.

Изучение фармакодинамики у людей

Оценка фармакодинамики проводилась у молодых и пожилых здоровых добровольцев, а также у пожилых пациентов с нарушением когнитивных функций с применением компьютеризированной ЭЭГ. Ницерголин оказывал нормализующее действие на показатели ЭЭГ у пожилых пациентов и взрослых людей после гипоксии, что проявлялось в увеличении α- и β-активности и снижении δ- и θ-активности. При длительном применении ницерголина (в течение 2-6 мес) были отмечены положительные изменения параметров потенциалов вызванной реакции у пациентов с деменцией от легкой до средней степени тяжести различной этиологии (сенильной деменции альцгеймеровского типа и легкой интеллектуальной недостаточности), данные изменения коррелировали с улучшением клинической симптоматики. Учитывая вышесказанное, очевидно, что ницерголин оказывает широкое модулирующее действие на клеточные и молекулярные механизмы, задействованные в патофизиологии деменции.

В двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях более 1500 пациентов с деменцией (альцгеймеровского, сосудистого и смешанного типа) получали ницерголин в дозе 60 мг/сут или плацебо. После долгосрочного применения ницерголина наблюдалось улучшение когнитивной функции и поведения, обусловленных деменцией. Положительная динамика отмечалась через 2 мес лечения и достигнутые улучшения на фоне терапии сохранялись в течение одного года.

Ницерголин снижает агрегацию тромбоцитов и улучшает реологические показатели крови. Повышает скорость кровотока в верхних и нижних конечностях.

Всасывание

После приема внутрь ницерголин быстро и практически полностью абсорбируется. Прием пищи или лекарственная форма не оказывают существенного влияния на степень и скорость всасывания ницерголина. Пик сывороточной радиоактивности после применения радиоактивно меченого ницерголина в низких дозах (4-5 мг) у здоровых добровольцев наблюдался через 1.5 ч, однако при приеме внутрь Н₃-меченого ницерголина в терапевтических дозах (30 мг) здоровыми добровольцами пик сывороточной радиоактивности в сыворотке крови наблюдался через 3 ч с Т_1/2 препарата приблизительно 15 ч.

Абсолютная биодоступность ницерголина после приема внутрь составляет приблизительно 5%, что обусловлено высоким печеночным клиренсом и пресистемным метаболизмом. У крыс, спустя 1 ч после приема внутрь ницерголина, меченного ¹⁴С (в дозе 5 мг/кг), ницерголин и его основные метаболиты обнаруживались в головном мозге. После приема внутрь ницерголина в терапевтических дозах здоровыми добровольцами AUC радиоактивной сыворотки составляла 81% и 6% для основных метаболитов MDL и MMDL соответственно. C_max MDL и MMDL в плазме крови достигались приблизительно через 1 ч и 4 ч после приема препарата с Т_1/2 13 ч и 14 ч.

Распределение

Препарат быстро и экстенсивно распределяется в тканях, что отражается в короткой фазе распределения сывороточной радиоактивности. V_d ницерголина достаточно большой (>105 л), что, вероятно, отражает метаболизм препарата в крови и его проникновение в клетки крови и/или тканей. Ницерголин экстенсивно связывается с белками плазмы крови (>90%), проявляя большую степень сродства к α-кислотному гликопротеину, чем к альбумину сыворотки крови.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев было установлено, что при приеме препарата внутрь в дозах 30-60 мг фармакокинетика ницерголина носит линейный характер.

Метаболизм

Ницерголин экстенсивно метаболизируется перед выведением. Основной путь метаболизма - гидролиз эфирных связей с образованием метаболита MMDL, после чего путем деметилирования образуется метаболит MDL. Процесс деметилирования опосредован каталитическим действием изофермента CYP2D6. У людей, главным образом, образуется метаболит MDL, который составляет 50% общей дозы и 74% радиоактивности, определяемой в моче.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек наблюдается значительное снижение секреции MDL с мочой. При вторичном пути метаболизма 1-диметилницерголин образуется путем (1-DN) деметилирования, а затем метаболизируется путем гидролиза эфирных связей в MDL.

Выведение

Выведение с мочой является основным путем экскреции как у людей, так и у животных, поскольку 80% общей дозы ницерголина, меченого радиоактивным изотопом, определяется в моче и лишь 10-20% - в кале.

Доклинические данные по безопасности

По результатам испытаний на токсичность ницерголин обладает широким диапазоном безопасности при пероральном приеме. Однократная летальная доза при приеме внутрь составляет 2800 мг/кг у крыс и 860 мг/кг у мышей. В процессе исследований подострой и хронической токсичности многократный пероральный прием ницерголина не вызвал развития тяжелых повреждений в тканях органов-мишеней. Легкие транзиторные симптомы токсичности развивались при приеме в дозах, по крайней мере, в 10 раз превышавших дозы, вызывающие клинические эффекты. При приеме ницерголина периферические нежелательные эффекты развиваются гораздо реже, по сравнению с препаратами, обладающими чисто холиномиметической активностью. В исследованиях на мышах, крысах и собаках, получавших внутрь ницерголин в дозе 100 мг/кг, 790 мг/кг и 1500 мг/кг соответственно, значимого влияния на сердечно-сосудистую систему и функцию почек выявлено не было.

Ницерголин не оказывает влияния на фертильность, эмбриофетальное и постнатальное развитие. В исследованиях антигенности, мутагенности и канцерогенности повреждающего действия выявлено не было.

• симптоматическое лечение деменции от легкой до умеренно тяжелой степени с целью коррекции когнитивных и поведенческих расстройств.

Препарат принимают внутрь. Доза и длительность терапии зависят от характера заболевания.

Рекомендуемая доза - по 5-10 мг 3 раза/сут с одинаковыми интервалами между приемами в течение длительного периода времени (до нескольких месяцев).

При сосудистой деменции назначают по 30 мг 2 раза/сут (при этом каждые 6 мес рекомендуется консультироваться с врачом о целесообразности продолжения терапии).

Пациентам с нарушением функции почек (сывороточный креатинин >2мг/дл) ницерголин рекомендуется применять в более низких терапевтических дозах.

Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко от (≥1/10 000 до < 1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (по имеющимся данным частота не может быть определена).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - чрезмерное снижение АД, в основном после парентерального введения.

Со стороны пищеварительной системы: редко - диспептические явления.

Со стороны нервной системы: редко - головокружение, сонливость или бессонница.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожные высыпания.

Прочие: редко - ощущение жара; возможно повышение концентрации мочевой кислоты в крови, причем этот эффект не зависит от дозы и длительности терапии.

Побочные эффекты обычно легко или умеренно выражены.

• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• острое кровотечение;
• выраженная брадикардия;
• нарушение ортостатической регуляции;
• повышенная чувствительность к ницерголину или другим компонентам препарата.

Специальные исследования применения препарата при беременности отсутствуют. Ницерголин-ЛФ следует применять только при наличии явной необходимости и под непосредственным контролем врача.

На время применения препарата необходимо отказаться от грудного вскармливания, т.к. ницерголин и продукты его метаболизма выделяются с грудным молоком.

В терапевтических дозах ницерголин, как правило, не влияет на АД, однако у пациентов с артериальной гипертензией может вызывать его постепенное снижение.

Препарат действует постепенно, поэтому его следует принимать в течение длительного времени, при этом необходимо периодически (по крайней мере каждые 6 мес) оценивать эффект лечения и целесообразность его продолжения.

Ницерголин-ЛФ следует с осторожностью применять при гиперурикемии или подагре в анамнезе и/или в сочетании с лекарственными средствами, которые нарушают метаболизм или выведение мочевой кислоты.

На фоне применения лекарственных средств, содержащих производные спорыньи, в т.ч. ницерголина, существует риск развития фиброза и эрготизма.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Несмотря на то, что препарат улучшает реакцию и концентрацию внимания, его воздействие на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой специально не изучалось. Следует соблюдать осторожность, учитывая характер основного заболевания.

Симптомы: преходящее чрезмерное снижение АД.

Лечение: специального лечения обычно не требуется, пациенту достаточно на несколько минут принять горизонтальное положение. В исключительных случаях при резком нарушении кровоснабжения головного мозга и сердца рекомендуется введение симпатомиметических средств под постоянным контролем АД.

Ницерголин может усиливать действие антигипертензивных средств.

Ницерголин метаболизируется под действием цитохрома CYP2D6, поэтому не исключается возможность его взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются при участии того же фермента.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С.

ЛЕКФАРМ СООО, представительство, (Республика Беларусь)