НИВАЛИН®
(SOPHARMA, PLC, Болгария)
р-р д/инъекц. 1 мг/1 мл: амп. 10 шт.Раствор для инъекций в виде прозрачной жидкости от бесцветного до бледно-желтого цвета.
| 1 амп. | |
| галантамина гидробромид | 1 мг |
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.
1 мл - ампулы бесцветного стекла вместимостью 1 мл (10) - блистеры (1) - пачки картонные.
р-р д/инъекц. 5 мг/1 мл: амп. 10 шт.Раствор для инъекций в виде прозрачной жидкости от бесцветного до бледно-желтого цвета.
| 1 амп. | |
| галантамина гидробромид | 5 мг |
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.
1 мл - ампулы бесцветного стекла вместимостью 1 мл (10) - блистеры (1) - пачки картонные.
р-р д/инъекц. 10 мг/1 мл: амп. 10 шт.Раствор для инъекций в виде прозрачной жидкости от бесцветного до бледно-желтого цвета.
| 1 амп. | |
| галантамина гидробромид | 10 мг |
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.
1 мл - ампулы бесцветного стекла вместимостью 1 мл (10) - блистеры (1) - пачки картонные.
р-р д/инъекц. 2.5 мг/1 мл: амп. 10 шт.Раствор для инъекций в виде прозрачной жидкости от бесцветного до бледно-желтого цвета.
| 1 амп. | |
| галантамина гидробромид | 2.5 мг |
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.
1 мл - ампулы бесцветного стекла вместимостью 1 мл (10) - блистеры (1) - пачки картонные.
Галантамин является третичным алкалоидом растительного происхождения, экстрагированного из наземной части болотистого подснежника Leucojum aestivum семейства Amaryllidaceae, причем сухой экстракт содержит 2% алкалоидов.
Галанатамин относится к третичным алкалоидам из группы парасимпатомиметиков с непрямым действием. Является селективным конкурентным и обратимым ингибитором фермента ацетилхолинестеразы. Вызывает повышение уровня ацетилхолина в ЦНС.
Кроме его действия в качестве инигибитора ацетилхолинестеразы он является аллостерическим лигандом самых распространенных в ЦНС никотиновых ацетилхолиновых рецепторов субтипа α4/β2.
Также повышает чувствительность постсинаптических рецепторов к ацетилхолину. Галантамин легко проходит через ГЭБ, улучшает проводимость импульсов в ЦНС и ускоряет процессы возбуждения. Повышает активность холинергической системы, в результате чего улучшаются когнитивные функции.
По сравнению с неостигмином галантамин оказывает более слабое влияние на мускариновые рецепторы.
Улучшает возбуждающую проводимость в нейромышечных синапсах и восстанавливает нейромышечную проводимость в случаях ее блокады недеполяризующими нейромышечными блокаторами.
Повышает тонус гладкой мускулатуры и секрецию пищеварительных и потовых желез, вызывает миоз.
Считается, что применение парасимпатомиметиков связано с риском развития судорог (хотя они и не наблюдались у галантамина). Этот факт требует внимательного наблюдения пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых риск появления судорог является повышенным.
Галантамин является щелочным соединением с одной константой диссоциации (рКа 8,2). Обладает слабой липофильностью с коэффициентом распределения между октанолом и буферным раствором равным 1,09. Растворимость в воде составляет 31 мг/мл.
Всасывание
Галантамин всасывается быстро и полностью после приема внутрь.
Не устанавливаются статистически значимые различия в средних значениях AUC галантамина при приеме внутрь и парентеральном введении в дозе 10 мг.
Cmax в плазме устанавливаются между 1 и 2 ч после его введения.
Распределение
В низкой степени связывается с белками крови - до 18%. Легко проходит через ГЭБ и определяется в тканях мозга в концентрациях в 2-3 раза выше плазменной. Vd составляет приблизительно 175 л.
Метаболизм
До 75% принятой дозы галантамина метаболизируется в печени в основном системой цитохрома Р450 (CYP3A4 и CYP2D6). В исследованиях in vitro установлено, что изофермент CYP2D6 участвует в образовании О-дезметилгалантамина, a CYP3A4 - в образувании N-оксид-галантамина. У людей с низкой активностью фермента ("плохие метаболизаторы") определяются более высокие уровни (до 50%) неизмененного галантамина по сравнению с нормальной ферментной активностью ("хорошие метаболизаторы"). Основные метаболиты епигалантамин, галантаминон и норгалантамин определяются в плазме и моче, но нет данных об их фармакологической активности.
Выведение
T1/2 галантамина составляет приблизительно 5 ч. Элиминирование центрального компартимента происходит быстрее по сравнению с периферическим. Галантамин выводится в основном с помощью гломерулярной фильтрации (до 74±23% за 72 ч) в неизмененном виде и в виде метаболитов (галантаминон, епигалантамин). Установлено, что почечный клиренс галантамина составляет приблизительно 100 мл/мин, что является близким к клиренсу инулина, соответственно, креатинина.
Не подвергается конъюгации в печени и его выведение с желчью является незначительным - 0.2±0.1% в течение 24 ч.
Фармакокинетика галантамина носит линейный характер в терапевтическом дозовом диапазоне. Не наблюдается кумуляции галантамина при многократном его применении. Не установлена корреляция между плазменными концентрациями и терапевтическими или побочными действиями галантамина.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с функциональной недостаточностью печени средней степени клиренс галантамина уменьшается приблизительно на 25%.
У пациентов с функциональной недостаточностью печени от средней до тяжелой степени значение AUC повышается на 37-67%.
Данные исследований показывают, что у пациентов с пониженным клиренсом креатинина, возможно замедление выведения галантамина.
У пациентов в пожилом возрасте (старше 65 лет) концентрации галантамина в плазме могут быть выше на 30-40%.
Не наблюдались различия в фармакокннетических параметрах галантамина между мужчинами
и женщинами, а также у представителей различных рас.
Неврология
Применяется в комплексном лечении:
Анестезиология и хирургия
Физиотерапия
Токсикология
Дозировка и продолжительность лечения галантамином зависят от тяжести симптомов и индивидуальной чувствительности пациента к лечению.
Нивалин® раствор для инъекций вводится п/к, в/м или в/в.
Неврология
Нивалин® в форме раствора для инъекций используется для непродолжительного лечения пациентов, у которых невозможно его пероральное применение.
При первой возможности переходят на применение Нивалина в форме таблеток.
Взрослые
Обычно Нивалин® раствор для инъекций применяют в дозе 0.03-0.28 мг/кг.
Рекомендуется начальная доза - 2.5 мг/сут. Суточную дозу постепенно увеличивают через 3-4 дня на 2.5 мг, разделенную на 2-3 равные дозы. Максимальная однократная доза для взрослых составляет 10 мг п/к, максимальная суточная доза - 20 мг.
Дети
Нет данных о проведенных клинических исследованиях Нивалина у детей.
У детей дозировка Нивалина раствора для инъекций устанавливается врачом согласно расчету на кг массы тела ребенка, в соответствии с тяжестью симптомов и индивидуальной переносимостью лечения пациентом. Применяется п/к в следующих суточных дозах:
дети от 1 года до 2 лет: 0.25-1 мг (0.02-0.08 мг/кг)
У детей старше 3 лет Нивалин® раствор для инъекций применяется в дозе 0.03-0.28 мг/кг или:
от 3 до 5 лет: 0.5-5 мг;
от 6 до 8 лет: 0.75-7.5 мг;
от 9 до 11 лет: 1-10 мг;
от 12 до 15 лет: 1.25-12.5 мг;
старше 15 лет: 1.25-15 мг.
Анестезиология, хирургия и токсикология
Взрослые
В качестве антагониста курареподобных средств и антидота при передозировке периферическими антидеполяризующими миорелаксантами Нивалин® вводится в/в в дозе 10-20 мг/сут. При послеоперационных парезах ЖКТ и мочевого пузыря вводится п/к, в/м или в/в в дозах, соответствующих возрасту, разделенных на 2-3 приема в день.
Дети
Нет данных о проведенных клинических испытаниях Нивалина у детей. У детей дозировка Нивалина раствора для инъекций устанавливается врачом согласно расчету на кг массы тела ребенка, в соответствии с тяжестью симптомов и индивидуальной переносимостью лечения пациентом.
Применяется в/в в следующих дозах:
дети от 1 года до 2 лет: 0.25-1 мг (0.02-0.08 мг/кг).
У детей старше 3 лет Нивалин® раствор для инъекций назначается в дозе 0.03-0.28 мг/кг или:
от 3 до 5 лет: 0.5-5 мг;
от 6 до 8 лет: 0.75-7.5 мг;
от 9 до 11 лет: 1-10 мг;
от 12 до 15 лет: 1.25-12.5 мг;
старше 15 лет: 1.25-15 мг.
Физиотерапия
Ионофоретически - от 2.5 до 5 мг галантамина (при силе электрического тока от 1 до 2 мА) в течение 10 мин, курс лечения составляет 10-15 дней.
Продолжительность лечения
Продолжительность курса лечения варьируется в широких границах (от нескольких недель до нескольких лет) и зависит от заболевания и индивидуальной переносимости лечения. При появлении побочных действий дозу препарата необходимо уменьшить или прекратить лечение на 2-3 дня, после чего продолжить лечение более низкими дозами. Если потребуется прекратить лечение на более длительный период, повторное применение препарата необходимо начинать с самой низкой дозы и постепенно ее увеличивать до оптимальной поддерживающей.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени средней тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) концентрации галантамина в плазме могут быть повышены, поэтому необходимо уменьшить суточную дозу галантамина у данной группы пациентов до 15 мг. Применение галантамина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью) противопоказано.
Пациенты с нарушениями функции почек
Галантамин и его метаболиты выводятся в основном почками. У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности суточная доза галантамина не должна превышать 15 мг. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 10 мл/мин) применение галантамина противопоказано.
Побочные действия классифицируются по частоте и в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота распределяется по MedDRA следующим образом: очень частые (>1/10 назначений), частые (>1/100 до <1/10 назначений), нечастые (>1/1000 до < 1/100 назначений), редкие (>1/10 000 до < 1/1000 назначений), очень редкие (<1/10 000 назначений), с неизвестной частотой (из имеющихся данных нет возможности сделать оценку).
Наиболее частые побочные действия галантамина связаны с его фармакодинамикой и могут быть выражены в основном в виде никотиновых или реже мускариновых эффектов, характерных для фармакологического класса.
Со стороны иммунной системы: с неустановленной частотой - зуд, крапивница, острые реакции гиперчувствительности, включающие анафилактический шок с обмороками.
Со стороны обмена веществ и питания: частые - потеря аппетита, анорексия; нечастые - дегидратация.
Со стороны психики: частые - галлюцинации, депрессия; нечастые - зрительные и слуховые галлюцинации.
Со стороны нервной системы: частые - головокружение, головная боль, тремор, синкопе, сонливость, летаргия (заторможенность); нечастые - парестезии, дисгевзия (извращение вкуса), гиперсомния.
Со стороны органа зрения: нечастые - затуманенное зрение.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечастые - тиннитус (шум в ушах).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - брадикардия, гипертензия; нечастые - наджелудочковая экстрасистолия, AV-блокада I степени, синусовая брадикардия, сердцебиение, гипотензия, приливы.
Со стороны ЖКТ: частые - тошнота, рвота; частые - боли в области живота, диарея, диспепсия, желудочно-кишечный дискомфорт; нечастые - чувство тошноты; с неизвестной частотой - усиление кишечной перистальтики.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редкие - гепатиты; нечастые - повышение уровня ферментов печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей: частые - гипергидроз.
Со стороны костно-мышечной системы: частые - мышечные спазмы; нечастые - мышечная слабость.
Общие расстройства и реакции в месте введения: частые - астения, утомление, слабость; с неизвестной частотой - боль в месте введения, возможны местные реакции при парентеральном введении.
Прочие: частые - уменьшение массы тела, падения.
Экспериментальные исследования на животных не выявили прямого или непрямого вредного воздействия на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Нет клинических данных о безопасности галантамина у беременных, поэтому не рекомендуется применять Нивалин® при беременности.
Нет данных о выделении галантамина с грудным молоком. Не проводились клинические исследования на женщинах, кормящих грудью, поэтому не рекомендуется применение препарата в период грудного вскармливания.
Парасимпатомиметики могут оказать ваготоническое действие на сердечный ритм, выражающееся в брадикардии и AV-блокаде, что связано с их специфическим фармакологическим действием. По этой причине необходимо назначать галантамин с осторожностью пациентам с синдромом слабости синусового узла или других наджелудочковых нарушений сердечной проводимости, а также пациентам, которые лечатся средствами, значительно замедляющими сердечный ритм, такими, как дигоксин или бета-блокаторы или пациентам с неоткорректированным балансом электролитов (гипер- или гипокалиемией).
В связи с холиномиметическим действием галантамин может усилить желудочную секрецию и вызвать побочные действия со стороны ЖКТ. Более высокий риск существует у пациентов с язвеннной болезнью в анамнезе, в восстановительном периоде после операции на желудке и у пациентов, которые лечатся одновременно НПВС. При лечении галантамином у таких пациентов необходимо контролировать состояние больного в связи с возможностью острого желудочно-кишечного кровотечения.
Галантамин необходимо назначать с осторожностью пациентам с хронической обструктивной болезнью легких.
С особой осторожностью необходимо назначать пациентам с затруднениями при мочеиспускании, после недавней резекции предстательной железы или мочевого пузыря, а также при оперативных вмешательствах с общим наркозом.
Парасимпатомиметики могут потенцировать действие миорелаксантов типа сукцинилхолина во время анестезии.
При лечении ингибиторами холинэстеразы, в т.ч. и галантамином, в отдельных случаях может наблюдаться уменьшение массы тела - похудание. В этих случаях необходимо контролировать массу тела пациентов.
Парасимпатомиметики обладают известной способностью вызывать судороги. Повышенная судорожная активность наблюдается у пациентов с болезнью Альцгеймера. В редких случаях парасимпатомиметики могут повысить холинергический тонус и вызвать ухудшение симптомов паркинсонизма.
Галантамин необходимо применять с осторожностью и в более низких дозах у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени в зависимости от КК.
Нивалин® раствор для инъекций 1 мг/мл, 2,5 мг/мл, 5 мг/мл и 10 мг/мл содержит менее 1 ммоля натрия (23 мг) в одной дозе, т.е. практически не содержит натрия.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Нивалин® оказывает влияние от слабой до средней степени выраженности на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Может вызвать нарушение зрения, сонливость, головокружение, особенно в начале лечения. В этих случаях рекомендуется прекратить управление автомобилем и работу с механизмами.
Доклинические данные о безопасности
Доклинические данные, полученные в результате конвенциональных исследований безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, карциногенного потенциала и репродуктивной токсичности, не показывают специфических факторов риска для людей.
В исследованиях хронической токсичности галантамина при его введении внутрь в дозах 0.25, 0.5 и 1 мг/кг массы и п/к - 0.125, 0.5 мг/кг массы в течение 6 месяцев крысам Wistar половой зрелости, не наблюдались изменения в биометрических, биохимических, гематологических и морфологических показателях. Процессы беременности и родов протекали нормально. Не были установлены статистически значимые различия в общем поведении по сравнению с контрольной группой, кроме повышенной двигательной активности в течение 2 ч после введения более высоких доз.
Использованные дозы были эквивалентны средним терапевтическим суточным дозам, которые применяются у людей, и были разделены, соответственно, на один, два и четыре раза.
Исследования галантамина на мутагенность не выявили данных о мутагенном потенциале вещества.
Симптомы: признаки и симптомы передозировки галантамином являются схожими с аналогичными симптомами при передозировке другими парасимпатомиметиками. Симптомы обычно касаются ЦНС, парасимпатической нервной системы и нейромышечного синапса. Кроме мышечной слабости и фасцикуляций могут наблюдаться некоторые или все признаки холинергического криза: выраженная тошнота, рвота, спастические боли в животе, диарея, слюноотделение, слезотечение, сильная потливость, брадикардия, гипотония, коллапс и судороги. Выраженная мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи и бронхоспазмом может привести к острому респираторному дистресс-синдрому.
Лечение: необходимо контролировать респираторные и дыхательные функции. Лечение является симптоматическим. При передозировке препаратом при его применении внутрь, если пациент находится в сознании, делается промывание желудка. В качестве антидота можно использовать атропин в дозе от 0.5 до 1 мг в/в, дозу можно повторить в зависимости от клинических симптомов.
Фармакодинамическое взаимодействие
При одновременном применении галантамина с другими парасимпатомиметиками (такими как амбеноний, донепезил, неостигмин, пиридостигмин или системно применяемым пилокарпином) может наблюдаться усиление их холиномиметического действия, в связи с чем они не должны применяться одновременно.
Галантамин является антагонистом антихолинергических средств (атропина и подобных субстанций), гексаметония и других ганглиоблокаторов, антидеполяризующих миорелаксантов (тубокурарина).
Возможны суммирующие взаимодействия галантамина при его одновременном применении с лекарственными средствами, замедляющими сердечный ритм, такими как дигоксин, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов и амиодарон, и усиление эффекта последних.
Прокаинамид, терапевтический эффект которого отчасти обусловливается антихолинергической активностью, нельзя применять одновременно с галантамином, т.к. последний может уменьшать его терапевтический эффект.
Аминогликозиды (гентамицин, амикацин) могут уменьшить терапевтический эффект галантамина при заболевании myasthenia gravis.
Действие деполяризующих нейромышечных блокаторов (суксаметония) может быть усилено при одновременном применении с галантамином и, особенно, в случаях дефицита псевдохолинестеразы.
Фармакокинетическое и другое взаимодействие
Галанатамин метаболизируется печеночными изоферментами CYP3A4 и CYP2D6. Лекарства, которые подвергаются метаболизму этими же изоферментами, могут взаимодействовать с галантамином на фармакокинетическом уровне. Ингибиторы CYP2D6 (хинидин, пароксетин, флуоксетин) или CYP3A4 (кетоконазол, зидовудин, ритонавир, эритромицин) могут оказать влияние на метаболизм галантамина и вызвать повышение его концентраций в плазме и, соответственно, его биодоступности.
В этих случаях существует повышенный риск появления побочных действий, в связи с чем рекомендуется снижение поддерживающей дозы галантамина.
Циметидин может повысить биодоступность галантамина.
Галантамин не оказывает влияния на фармакокинетику варфарина.
Препарат отпускают по рецепту.
Препарат следует хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Не замораживать.
SOPHARMA PLC
A 16 Iliensko Shosse Str.
1220 Sofia, Bulgaria
Tel.: (+359 2) 938 31 23
Fax: (+359 2) 938 13 44
E-mail: mail@sopharma.bg
http://www.sopharma.bg