Инструкция по применению НОРМОДИПИН^® (NORMODIPINE^®)

Фармакодинамика

Являясь производным дигидропиридина, амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция (блокатор "медленных" кальциевых каналов, или антагонист ионов кальция), а также блокирует трансмембранный ток ионов кальция в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов.

Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, однако антиишемическое действие амлодипина происходит по следующим двум путям:

- амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) (постнагрузку), на преодоление которого затрачивается работа сердца. Поскольку ЧСС не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце снижает потребление энергии и потребность миокарда в кислороде;

- механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда, тем самым увеличивая поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией разовая суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления на протяжении 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря постепенному действию амлодипина острая ортостатическая гипотензия наблюдается редко.

У пациентов со стенокардией разовая суточная доза амлодипина увеличивает время выполнения физической нагрузки, задерживает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм ниже изолинии) во время ее выполнения, снижает частоту приступов стенокардии и потребление таблеток нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает отрицательного влияния на обмен веществ и липидный профиль плазмы крови, поэтому он может применяться для лечения пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Применение у пациентов с ИБС

Эффективность применения амлодипина в целях профилактики клинических случаев у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) изучалась в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis - Сравнение амлодипина с эналаприлом в отношении предотвращения развития тромбоза), включавшем 1997 пациентов. В данном исследовании 663 пациента в течение 2 лет получали амлодипин в дозе 5-10 мг, 673 пациента получали эналаприл в дозе 10-20 мг и 655 пациентов получали плацебо в сочетании со стандартной терапией, включавшей статины, бета-адреноблокаторы, диуретики и аспирин. Основные результаты эффективности представлены в таблице 1. Результаты исследования свидетельствуют о том, что лечение амлодипином сопровождалось снижением частоты госпитализаций в связи со стенокардией и снижением количества процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Таблица 1. Частота значимых клинических исходов в исследовании CAMELOT

Сокращения: ЗСН - застойная сердечная недостаточность, CI - доверительный интервал, ИМ - инфаркт миокарда, ТИА - транзиторная ишемическая атака.

Применение у пациентов с сердечной недостаточностью

Гемодинамические исследования и контролируемые клинические исследования с использованием пробы с физической нагрузкой показали, что амлодипин не вызывает ухудшения состояния пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV функционального класса по NYHA), об этом свидетельствовала степень толерантности к физической нагрузке, фракция выброса левого желудочка и клиническая симптоматика.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE), в котором участвовали пациенты с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA, получавшие дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, амлодипин не вызывал повышения риска летального исхода или суммарного риска летальности и осложнений, связанных с сердечной недостаточностью.

В дополнительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функционального класса по NYHA) без клинических или объективных признаков ИБС, постоянно получавших ингибиторы АПФ, дигиталис и диуретики, амлодипин не оказывал влияния на общую и сердечно-сосудистую смертность. У тех же пациентов применение амлодипина сопровождалось увеличением числа случаев отека легких.

Исследование антигипертензивного и гиполипидемического лечения в целях профилактики инфаркта миокарда (ALLHAT) (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack)

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности под названием "Исследование антигипертензивного и гиполипидемического лечения в целях профилактики инфаркта миокарда" (ALLHAT) было проведено для сравнения действия более современных препаратов, таких как амлодипин, в дозе 2.5-10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10-40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве препаратов первой линии с действием тиазидного диуретика хлорталидона, в дозе 12.5-25 мг/сут для лечения легкой и умеренной артериальной гипертензии.

Всего было рандомизировано 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет и старше, которые наблюдались, в среднем, в течение 4.9 лет. У пациентов имелся, как минимум, один дополнительный фактор риска ИБС, включая перенесенный инфаркт миокарда или инсульт (>6 мес до включения в исследование); документально подтвержденное иное сердечно-сосудистое заболевание атеросклеротического генеза (всего 51.5%); сахарный диабет 2 типа (36.1%); Хс-ЛПВП <35 мг/дл (11.6%); гипертрофию левого желудочка, диагностированную на ЭКГ или при эхокардиографии (20.9%); курение (21.9%).

Основная конечная точка представляла собой составную комбинацию ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда, не приведший к летальному исходу. Значимой разницы по частоте основной конечной точки между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: RR 0.98 95% ДИ [0.90-1.07] р=0.65. Среди вторичных конечных точек в группе, получавшей амлодипин, сердечная недостаточность (компонент составной комбинации сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше, чем в группе, получавшей хлорталидон (10.2% vs 7.7%, RR 1.38, 95% CI [1.25-1.52] р<0.001). Однако значимой разницы в смертности по всем причинам между терапией амлодипином и хлорталидоном выявлено не было: RR 0.96 95% ДИ [0.89-1.02] р=0.20.

Пациенты детского возраста (от 6 лет и старше)

В исследовании с участием 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет, преимущественно страдающих вторичной артериальной гипертензией, было проведено сравнение амлодипина в дозах 2.5 мг и 5 мг и плацебо. Исследование продемонстрировало, что обе дозы препарата в значительно большей степени снижали систолическое АД по сравнению с плацебо. Разница между двумя дозами была статистически незначима.

Долгосрочное воздействие амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучалось.

Долгосрочное влияние терапии амлодипином в детстве на снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во взрослом возрасте также не установлено.

Всасывание

Хорошо всасывается после приема внутрь в терапевтических дозах. Максимальная концентрация (C_max) препарата в крови отмечается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет примерно 64-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение и связывание с белками плазмы

Объем распределения (V_d) составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования, проведенные in vitro, показали, что приблизительно 97.5% амлодипина, циркулирующего в крови, связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение

Конечный период полувыведения (Т_1/2) составляет примерно 35-50 ч, что позволяет вводить препарат 1 раз/сут. Выводится с мочой в неизмененном виде (10%) и в виде метаболитов (60%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Имеются ограниченные клинические данные в отношении применения амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени. Пациенты с печеночной недостаточностью имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к увеличению AUC приблизительно на 40-60% и удлинению Т_1/2.

Время достижения C_max амлодипина в плазме у молодых и пожилых пациентов одинаково. Однако у пожилых пациентов снижен клиренс амлодипина, что приводит к увеличению AUС и Т_1/2.

Увеличение AUC и Т_1/2 также наблюдается у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

Исследование фармакокинетики проводилось с участием 74 детей и подростков в возрасте от 12 мес до 17 лет с артериальной гипертензией (34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет, 28 пациентов от 13 до 17 лет). Пациенты получали амлодипин в дозах от 1.25 до 20 мг 1 или 2 раза/сут. У детей в возрасте 6-12 лет и подростков в возрасте 13-17 лет кажущийся клиренс (CL/F) после перорального применения составлял 22.5 и 27.4 л/ч, соответственно у мальчиков, и 16.4 и 21.3 л/ч соответственно - у девочек. Наблюдалась большая межиндивидуальная вариабельность. Данные в отношении детей в возрасте до 6 лет ограничены.

• артериальная гипертензия;
• хроническая стабильная стенокардия;
• вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала).

Способ применения

Таблетки для приёма внутрь.

Взрослые

Как при артериальной гипертензии и стенокардии обычная начальная доза составляет 5 мг 1 раз/сут. В зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение доза может быть увеличена до максимальной - 10 мг/сут.

У пациентов, страдающих артериальной гипертензией, Нормодипин^® применяют в комбинации с тиазидным диуретиком, альфа-адреноблокатором, бета-адреноблокатором или ингибитором АПФ.

У пациентов, страдающих стенокардией и не отвечающих на лечение нитратами и/или адекватными дозами бета-адреноблокаторов, Нормодипин^® можно применять как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими антиангинальными средствами.

При одновременном назначении с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ коррекция дозы не требуется.

Особые группы пациентов

Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек, поэтому пациентам с нарушением функции почек рекомендовано применение препарата в обычных дозах. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа.

Рекомендуемые дозы для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не установлены. Подбор дозы следует проводить с осторожностью, лечение следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика"). Фармакокинетика амлодипина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась. Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции печени следует начинать с минимальной дозы амлодипина, титрование дозы следует проводить постепенно.

При применении в аналогичных дозах Нормодипин^® одинаково хорошо переносится как молодыми, так и пожилыми пациентами. Пациентам пожилого возраста рекомендована обычная схема лечения, однако увеличение дозы следует проводить с осторожностью (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Рекомендуемая начальная доза для лечения артериальной гипертензии у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет составляет 2.5 мг/сут; если после 4 недель применения препарата не удалось добиться контроля АД, доза может быть увеличена до 5 мг/сут. Применение препарата в дозах, превышающих 5 мг/сут, для лечения пациентов детского возраста не было изучено (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика"). Нормодипин^® не производится в дозировке 2.5 мг, поэтому не может применяться у детей в возрасте от 6 до 17 лет, так как не может обеспечить дозирование 2.5 мг.

Дети в возрасте до 6 лет

Данные отсутствуют.

Краткий обзор профиля безопасности

Наиболее часто в период лечения наблюдались следующие побочные реакции: сонливость, головокружение, головная боль, усиленное сердцебиение, приливы, боль в животе, тошнота, отек лодыжек, отек и усталость.

Табличный перечень побочных реакций

При лечении амлодипином отмечались следующие побочные реакции, их частота определена с использованием следующих обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных).

В каждом классе систем органов нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени серьезности.

* как правило, сопровождается холестазом

Сообщения о предполагаемых нежелательных лекарственных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза – риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридина;
• выраженная артериальная гипотензия;
• шок (включая кардиогенный);
• обструкция выходного тракта левого желудочка (например, выраженный аортальный стеноз);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• дети до 18 лет (из-за невозможности обеспечить дозирование).

Беременность

Безопасность применения амлодипина для лечения беременных женщин не установлена. Исследования, проводившиеся на животных, свидетельствуют о том, что в высоких дозах препарат обладает токсическим воздействием на репродуктивную функцию.

Применение в период беременности рекомендуется только в случае отсутствия более безопасной альтернативы, или если заболевание матери представляет для матери и плода большую опасность, чем лечение.

Период лактации

Амлодипин выделяется с грудным молоком. Доля препарата в материнском молоке, поступающая младенцу, оценивается в интервальном диапазоне от 3 – 7%, максимально 15%. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно. При принятии решения о продолжении / прекращении грудного вскармливания или продолжении / отмене терапии амлодипином необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу от применения амлодипина для матери.

Фертильность

Сообщалось о том, что у некоторых пациентов, получающих блокаторы "медленных" кальциевых каналов, наблюдались обратимые биохимические изменения в головках сперматозоидов. Клинических данных в отношении возможного воздействия амлодипина на фертильность недостаточно. В ходе одного исследования на крысах было обнаружено, что препарат влияет на фертильность самцов.

Рекомендуемые дозы для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не установлены. Подбор дозы следует проводить с осторожностью, лечение следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы.

Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции печени следует начинать с минимальной дозы амлодипина, титрование дозы следует проводить постепенно.

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Пациенты с сердечной недостаточностью

В ходе проведения длительных, плацебо контролируемых клинических исследований с участием пациентов с сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) было установлено, что в группе, получавшей амлодипин, по сравнению с группой плацебо увеличилось количество случаев отека легких, но это не было связано с ухудшением сердечной недостаточности (см. раздел "Фармакологическое действие"). Блокаторы "медленных" кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью применять для лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью, так как они увеличивают риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений и процент летальных исходов.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени Т_1/2 амлодипина и значения AUC увеличиваются, рекомендованные дозы для таких пациентов не установлены. Лечение амлодипином следует начинать с минимальных доз. При первичном назначении лечения и при повышении дозы следует соблюдать осторожность. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени титрование дозы должно проводиться при тщательном наблюдении врача.

Применение у пациентов пожилого возраста

Повышение дозы у пожилых пациентов следует проводить с осторожностью (см. разделы "Режим дозирования" и "Фармакокинетика").

Применение у пациентов с нарушением функции почек

В этой группе пациентов амлодипин можно применять в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа.

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, поэтому его можно отнести к препаратам, "не содержащим натрий".

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Амлодипин может оказывать некоторое влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. Если у пациента, принимающего амлодипин, отмечается головокружение, головная боль, усталость или тошнота, это может оказать влияние на скорость и качество реакции. Рекомендуется соблюдать осторожность на начальном этапе лечения.

Опыт лечения намеренной передозировки препарата ограничен.

Симптомы: имеющиеся данные свидетельствуют о том, что значительная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с возможным развитием рефлекторной тахикардии. Описаны случаи выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода.

Лечение: при клинически значимой артериальной гипотензии, вызванной передозировкой амлодипина, требуется проведение активных мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая приведение нижних конечностей в приподнятое положение, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов и нормализации АД, при отсутствии противопоказаний, возможно применение сосудосуживающих препаратов. Для устранения последствий блокады кальциевых каналов вводят глюконат кальция в/в. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Назначение активированного угля здоровым добровольцам сразу или в течение 2 ч после приема амлодипина в дозе 10 мг приводило к значительному снижению всасывания препарата. Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками сыворотки крови, гемодиализ малоэффективен.

Влияние других лекарственных препаратов на амлодипин

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина, что может повысить риск гипотензии. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В этой связи может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.

Кларитромицин является ингибитором CYP3A4. Существует повышенный риск гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин и амлодипин. Рекомендуется строгое наблюдение за пациентами, у которых амлодипин назначается одновременно с кларитромицином.

Индукторы CYP3A4

Данные, касающиеся воздействия индукторов изофермента CYP3A4 на амлодипин отсутствуют. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, препаратов Зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении амлодипина и индукторов CYP3A4.
Одновременное применение амлодипина и употребление грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется, так как это может привести к повышению биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что, в свою очередь, может усилить гипотензивный эффект.

Дантролен (инфузии): у лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков и сердечно-сосудистой недостаточности, сопровождавшиеся гиперкалиемией, с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и внутривенного введения дантролена. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует избегать одновременного применения дантролена и блокаторов "медленных" кальциевых каналов, в том числе амлодипина, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные препараты

Амлодипин усиливает гипотензивное действие других препаратов, обладающих антигипертензивным действием и используемых для снижения артериального давления.

Такролимус

Совместное применение такролимуса и амлодипина может привести к повышению концентрации такролимуса в крови; механизм такого взаимодействия до конца не изучен. Во избежание токсического действия такролимуса следует контролировать концентрацию такролимуса в крови в ходе терапии амлодипином и при необходимости корректировать дозу такролимуса.

Ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR - Mammalian Target of Rapamycin)

Ингибиторы mTOR (сиролимус, темсиролимус и эверолимус) являются субстратами для CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При совместном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может усиливать их действие.

Циклоспорин

На данный момент не было проведено исследований по изучению взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почки, у которых наблюдалось повышение концентраций циклоспорина в крови (в среднем на 0%-40%). В связи с этим у таких пациентов следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови в ходе терапии амлодипином и при необходимости уменьшить дозу циклоспорина.

Симвастатин

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг с симвастатином в дозе 80 мг приводило к увеличению концентрации симвастатина на 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. По этой причине рекомендуется ограничить дозу симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, до 20 мг в день.

В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. при температуре не выше 30°C.

ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО, представительство, (Венгрия)

Представительство в Республике Беларусь

220004 Минск, пр-т Победителей 5, оф. 505-510
Тел./факс: (375-17) 272-64-87

E-mail: drugsafety.by@gedeonrichter.eu