Инструкция по применению НОВОСЭВЕН^® (NOVOSEVEN^®)

НовоСэвен^® содержит активированный рекомбинантный фактор свертывания VII. Механизм действия препарата заключается в связывании фактора VIIa с высвободившимся тканевым фактором. Образовавшийся комплекс активирует фактор IX с образованием активного фактора IХа и фактор X с образованием активного фактора Ха, что приводит к первичному превращению небольшого количества протромбина в тромбин. Тромбин активирует тромбоциты и факторы V и VIII в зоне повреждения и путем превращения фибриногена в фибрин обеспечивает образование гемостатической пробки. В фармакологических дозах препарат НовоСэвен напрямую, независимо от тканевого фактора, активирует фактор X на поверхности активированных тромбоцитов, локализованных в зоне повреждения. Это приводит к образованию из протромбина тромбина в большом количестве независимо от тканевого фактора. Таким образом, фармакодинамический эффект фактора VIIa заключается в усиленном местком образовании фактора Ха, тромбина и фибрина.

Теоретически нельзя полностью исключить риск системной активации свертывания крови у больных, страдающих заболеваниями, предрасполагающими к развитию ДВС-синдрома.

Ингибиторная гемофилия А и В

Используя коагуляционный метод определения активности фактора VII, фармакокинетические свойства препарата НовоСэвен изучали в 25 случаях вне условий кровотечения и в 5 случаях кровотечения.

Была проанализирована коагуляционная активность фактора VII в плазме крови до и в течение 24 ч после введения препарата НовоСэвен. Фармакокинеткха препарата НовоСэвен при однократном введении в дозе 17.5, 35 и 70 мкг на кг массы тела носила линейный характер. Средние кажущиеся V_d в устойчивом состоянии и в фазе выведения составили 106 и 122 мл/кг в условиях вне кровотечения и 103 и 121 мл/кг при кровотечении. Средний клиренс в двух группах составил 31.0 мл/ч х кг и 32.6 мл/ч х кг, соответственно. Выведение препарата было описано с помощью среднего времени нахождения в плазме крови и T_1/2, которые соответственно составили 3.44 ч и 2.89 ч (средние показатели) для условий вне кровотечения и 2.97 и 2.30 ч при кровотечении. Средний показатель восстановления плазмы составил 45.6% у больных вне условий кровотечения и 43.5% у больных во время кровотечения.

Дефицит фактора VII

Фармакокинетика препарата НовоСэвен при однократном введении в дозе 15 и 30 мкг на кг массы тела не имела существенных различий по дозо-независимым параметрам: общему клиренсу (70.8-79.1 мл/ч х кг), V_d в устойчивом состоянии (280-290 мл/кг), среднему времени нахождения в плазме (3.75-3.80 ч) и T_1/2 (2.82-3.11 ч). Средний показатель восстановления плазмы in vivo составил приблизительно 20%.

Тромбастения Гланцмана

Фармакокинетика препарата НовоСэвен у больных, страдающих тромбастенией Гланцмана, не изучалась, но предполагается, что она подобна фармакокинетике данного препарата у больных гемофилией А и В.

НовоСэвен^® используется для остановки кровотечений, а также предупреждения кровотечений при проведении хирургических вмешательств иинвазивных процедур в следующих группах больных:

• у больных наследственной гемофилией с титром ингибиторов факторов свертывания VIII или IX > 5БЕ;
• у больных наследственной гемофилией с ожидаемой иммунной реакцией на введение фактора VIII или фактора IX на основании анамнеза;
• у больных приобретенной гемофилией;
• у больных с врожденным дефицитом фактора VII;
• у больных тромбастенией Гланцмана при наличии антител к гликопротеиеам IIb-IIIа и рефрактерностью (в настоящем или в прошлом) к трансфузиям тромбоцитарной массы.

НовоСэвен^® используется для профилактики кровотечений у больных с наследственной гемофилией с титром ингибиторов факторов свертывания VIII или IX > 5 БЕ или ожидаемой иммунной реакцией на введение фактора VIII или фактора IX на основании анамнеза.

Ингибиторная гемофилия А или В, или приобретенная гемофилия

Дозы

Показано как можно более раннее введение препарата НовоСэвен после начала кровотечения. Рекомендуемая начальная доза, вводимая в/в струйно, составляет 90 мкг на кг массы тела больного. После первой инъекции введение препарата НовоСэвен можно повторять. Длительность лечения и интервал между введениями препарата определяются тяжестью кровотечения или характером инвазивной процедуры/хирургического вмешательства.

Частота введения препарата

Каждые 2-3 ч до достижения гемостаза. Если имеются показания для продолжения лечения после остановки кровотечения, то интервалы между введениями препарата могут быть последовательно увеличены до 4, 6, 8 или 12 ч на весь период лечения в соответствии с показаниями.

Кровотечения легкой и средней степени тяжести (включая амбулаторное лечение)

При кровотечении легкой и средней степени тяжести более эффективно раннее введение препарата. Рекомендуется следующий дозовый режим:

— от одной до трёх инъекций в дозе 90 мкг на кг массы тела через три часа. Для поддержания эффекта назначалась еще одна доза препарата НовоСэвен из расчёта 90 мкг на кг массы тела.

— однократная инъекция из расчёта 270 мкг на кг массы тела.

Продолжительность амбулаторного лечения не должна превышать 24 ч.

Кровотечения тяжелой степени

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 90 мкг на кг массы тела и может вводиться на этапе транспортировки в клинику, где обычно лечится данный пациент. Схема дальнейшей терапии зависит от типа и тяжести кровотечения. В начале лечения препарат вводится каждые два часа до наступления клинического улучшения. При наличии показаний к продолжению терапии интервалы между введениями препарата могут быть увеличены до 3 ч в течение 1-2 сут. В последующем, интервалы между введениями препарата можно увеличивать до 4, 6, 8 или 12 ч на весь период лечения в соответствии с показаниями. Продолжительность лечения тяжелого кровотечения может составлять 2-3 недели или более при наличии клинических показаний.

Профилактика кровотечений

Пациентам с ингибиторной гемофилией А или В и частыми кровотечениями (4 или более эпизодов в месяц) для уменьшения частоты кровотечений НовоСэвен^® может назначаться в дозе 90 мкг на кг массы тела один раз в день. Длительности лечения - до трех месяцев.

Инвазивные вмешательства/хирургические операции

Непосредственно перед вмешательством вводится начальная дозз 90 мкг на к: массы тела пациента. Вторая доза вводится через 2 ч, а затем препарат вводится: с 2-3-часовыми интервалами на протяжении первых 24-48 ч в зависимости от проводимого вмешательства и клинического состояния пациента. При больших операциях лечение продолжается 6-7 сут с 2 - 4-часовыми интервалами между введением доз. При проведении лечения на протяжении следующих 2 недель интервалы между введениями препарата могут быть увеличены до 6-3 ч. Общая продолжительность применения препарата после больших операций может составлять 2-3 недели вплоть до заживления.

Приобретённая гемофилия

Доза и интервал между дозами (включая амбулаторное лечение)

Показано как можно более раннее введение препарата НовоСэвен после начала кровотечения. Рекомендуемая начальная доза, вводимая в/в струйке, составляет 90 мкг на кг массы тела больного. После первой инъекции введение препарага НовоСэвен можно повторять, при необходимости. Длительность лечения и интервал между введениями препарата определяются тяжестью кровотечение или характером инвазивной процедуры/хирургического вмешательства. При введении начальной дозы интервал должен составлять 2-3 ч. После достижения гемостаза интервалы между введениями препарата на весь период лечения можно увеличивать до 4, 6, 8 или 12 ч.

Дефицит фактора VII

Дозировка, диапазон доз и интервал между введениями

Рекомендуемые дозы для остановки кровотечений к профилактики кровотечений при проведении хирургических вмешательств или инвазивных процедур составляют 15-30 мкг на кг массы тела. Препарат вводится каждые 4-6 ч до достижения гемостаза. Дозы и частота введения уточняются в индивидуальном порядке.

Тромбастения Гланцмана

Дозировка, диапазон доз и интервал между введениями

Рекомендуемая доза для контроля кровотечений и профилактики кровотечений при проведении хирургических вмешательств или инвазивных процедур составляет 90 мкг (80-120 мкг) на кг массы тела. Препарат вводится каждые 2 ч (1.5-2.5 ч). Для обеспечения стойкого гемостаза требуется не менее трех доз. Рекомендуется в/в болюсный способ введения, поскольку при капельном введении эффективность препарата может снижаться. У больных тромбастенией Гланцмана без рефрактерности препаратом выбора является тромбоцитарная масса.

Клинические испытания, в которых участвовали 484 пациента (4297 эпизодов развития кровотечений) с гемофилией А и В, приобретённой гемофилией, дефицитом фактора свёртывания VII или тромбастенией Гланцмана, показали, что развитие побочных реакций в этих группах происходит очень часто (от ≥1/100 до 1/10). Поскольку общее число требующих лечения побочных реакций в этом испытании составило не более 10 000, наиболее низкую частоту их развития можно классифицировать как «редко» (>1/10000, <1/1000).

При классификации побочных эффектов получены следующие показатели: по частоте развития - чаще всего наблюдались лихорадка и кожная сыпь (часто: >1/1000, <1/100); по степени тяжести - наиболее тяжёлой побочной реакцией являлись случаи развития тромбоэмболии.

При анализе по органам и системам органов были получены следующие показатели частоты развития побочных эффектов, включая серьезные и несерьезные реакции:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко (>1 /10000, <1/1000) - диссеминированное внутрисосудистое свертывание и сопутствующее изменение лабораторных показателей: повышение уровней Д-димера и активности антитромбина III, коагулопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко (>1/10000, <1/1000) - повышенная чувствительность; неизвестно - анафилактические реакции.

Нарушения со стороны нервной системы: редко (>1/10000, <1/1000) - головная боль.

Сосудистые нарушения: редко (>1/10000, <1/1000) - случаи артериальной тромбоэмболии: (инфаркт миокарда, церебральный инфаркт (ишемический инсульт), ишемия головного мозга, окклюзия мозговой артерии, цереброваскулярная патология, тромбоз почечной артерии, ишемия периферийных сосудов, тромбоз периферийной артерии и инфаркт кишечника); часто (>1/1000, <1/100) - случаи тромбоэмболии: (тромбоз глубоких вен, тромбоз вены в месте введения препарата, тромбоэмболия легочной артерии, случаи тромбоэмболии печени, в том числе тромбоз воротной вены, тромбоз почечной вены, тромбофлебит, тромбофлебит поверхностных вен и инфаркт кишечника); редко (>1/10000, <1/1000) - стенокардия.

Желудочно-кишечные расстройства: редко (>1/10000, <1/1000) - тошнота.

Кожные реакции и нарушения со стороны подкожной клетчатка: часто (>1/1000, <1/100) - появление кожной сыпи (в том числе аллергический дерматит и эритематозная сыпь), кожный зуд и уртикарная сыпь; неизвестно - покраснение кожных покровов, ангионевротический отёк.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто (>1/1000, <1/100) - описаны случаи недостаточной эффективности (снижение терапевтического действия). Необходимо, чтобы схема назначения препарата НовоСэвен^® соответствовала рекомендуемым схемам терапии, возможна лихорадка; редко (>1/10000, <1/1000) - реакции в месте инъекции; неизвестно - боль в месте инъекции.

Исследования: редко (>1/10000, <1/1000) - зарегистрированы случаи повышения уровня аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы и протромбина.

Все побочные эффекты, сгруппированные по частоте развития, представлены в порядке снижения серьёзности. Частота развития побочных эффектов, проявившихся только на этапе постмаркетингового применения препарата (то есть после периода клинических испытаний), представлена здесь как «неизвестная».

Частота развития случаев артериальных тромбозов у больных приобретённой гемофилией определена как «очень часто» (>1/100, <1/10).

При применении препарата НовоСэвен^® у пациентов, чьи заболевания не входят водобренные показания, отмечались частые случаи развития артериальных тромбозов (от >1/100 до <1/10). Более высокий риск развития артериальных тромбозов (5.6% в группе пациентов, получавших терапию испытуемым препаратом, по сравнению с 3.0% в группе пациентов, получавших препарат плацебо) был выявлен в мета-анализе данных, совокупно полученных в ходе плацебо-контролируемых клинических испытаний по применению препарата для лечения заболеваний за пределами одобренных показаний, которые проводились в различных клинических группах пациентов, имевших различную характеристику заболевания и, соответственно, различный профиль риска.

Случаи развития тромбоэмболии могут приводить к остановке сердца.

Подтверждённые данные об образовании антител к препарату НовоСэвен^® вди фактору свёртывания VII после применения их у пациентов с гемофилией А или В отсутствуют.

Пациенты с дефицитом фактора свёртывания VII

Сообщается о единственной побочной реакции в ответ на введение препарата НовоСэвен^®, возникшей в ходе указанных клинических испытаний у больных с дефицитом фактора VII, которая проявилась в образовании антител к препарату НовоСэвен^® или фактору свёртывания VII (частота развития: часто (от >1/100 до 1/10)). У двух из пяти больных с описанными случаями образования антител к препарату НовоСэвен^® или фактору свёртывания VII в ходе клинического испытания и постмаркетинговых исследований, был выявлен ингибирующий эффект антител in vitro.

Риск развития антител к препарату НовоСэвен^® или фактору свёртывания VII может присутствовать у больных, которым ранее переливали человеческую плазму и/или плазматический фактор VII, у которых произошла тяжёлая мутация гена фактора свёртывания VII или ранее имелись случаи передозировки препарата НовоСэвен^®.

У больных с дефицитом фактора VII, в отношении которых проводилась терапия препаратом НовоСэвен^®, следует контролировать развитие антител к фактору VII.

• повышенная чувствительность к белкам мышей, хомячков или коров;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Как показали опыты на животных, в/в введение препарата НовоСэвен не оказывает влияния на развитие плода, фертильность и репродуктивные свойства. Не известно, способен ли НовоСэвен при введении беременной женщине вызывать повреждение плода или приводить к нарушению репродуктивной функции. Применение препарата НовоСэвен у беременных женщин следует ограничить строгими показаниями.

Использование во время кормления грудью: не известно, выделяется ли НовоСэвен с грудным молоком. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата НовоСэвен кормящим матерям.

При патологических состояниях, сопровождающихся повышенным высвобождением тканевого фактора, применение препарата НовоСэвен^® может быть связано с потенциальным риском развития тромботических осложнений или синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). К таким состояниям относятся тяжелый атеросклероз, размозженные раны, септицемия и ДВС-синдром. Для предупреждения тромбоэмболических осложнений следует соблюдать осторожность при введении препарата НовоСэвен^® пациентам, имеющим повышенный риск развития тромботических осложнений или синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), пациентам, в анамнезе которых имеются ИБС и заболевания печени, а также пациентам в послеоперационном периоде и новорождённым детям. В каждой конкретной ситуации потенциальная польза от применения препарата НовоСэвен^® для лечения пациентов с перечисленными признаками должна быть тщательно взвешена по отношению к риску развития у них перечисленных осложнений.

Поскольку рекомбинантный фактор свертывания VIIa - препарат НовоСэвен^® - может содержать следовые количества мышиного IgG, коровьего IgG и прочие остаточные белки культуры (сывороточные белки хомячков и коров), у больных, получающих данный препарат, существует очень малая возможность развития повышенной чувствительности к этим белкам. В этих случаях следует рассмотреть внутривенное применение антигистаминных препаратов.

При наступлении аллергических или анафилактических реакций введение препарата следует немедленно прекратить. В случае развития анафилактического шока применяется стандартная терапия для купирования его симптомов.

Необходимо предупреждать пациентов о ранних симптомах развития аллергических реакций. Они должны знать, что при развитии указанных симптомов им следует немедленно прекратить лечение данным препаратом и обратиться к своему лечащему врачу.

При тяжелых кровотечениях препарат желательно использовать в клиниках, специализирующихся на лечении гемофилии с ингибиторами к факторам свертывания VIII или IX, а, если это невозможно, в тесном сотрудничестве с врачом, специализирующимся на лечении гемофилии.

Если кровотечение у больного не удаётся купировать, обязательна его госпитализация. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны, при первой же возможности, сообщать лечащему врачу или в клинику о каждом случае применения препарата НовоСэвен^® в домашних условиях.

У больных с дефицитом фактора VII следует контролировать протромбиновое время и активность фактора VII до и после введения препарата НовоСэвен^®. Если активность фактора VIIa не достигает ожидаемого уровня, или кровотечение продолжается, несмотря на применение препарата в рекомендуемых дозах, можно предположить образование антител. В этом случае следует провести анализ на наличие антител. Данные о риске тромбоза у больных с дефицитом фактора VII на фоне лечения препаратом НовоСэвен^® отсутствуют.

Пациентам с редкими наследственными проблемами, связанными с непереносимостью фруктозы и недостаточностью всасывания моносахаридов (глюкозы, галактозы и сахарозы-изомальтозы), не следует принимать этот лекарственный препарат.

Эффективность и безопасность использования НовоСэвен^® для профилактики кровотечений

Эффективность и безопасность профилактического применения НовоСэвен^® была продемонстрирована в двойном слепом неконтролируемом исследовании (исследование F7HAEM-1505) в одной группе пациентов. В исследование были включены пациенты с частыми эпизодами кровотечений в анамнезе (> 4 кровотечений в месяц). В течение первых трех месяцев стандартного лечения пациенты наблюдались для установления частоты кровотечений. В течение следующих 3 месяцев им ежедневно вводили НовоСэвен^®. Введение дозы 90 мкгна кг массы тела один раз в день привело к снижению частоты кровотечений на 45%. Средняя частота кровотечений снизилась с 5.4 в месяц в течение начального периода наблюдения до 2.8 в месяц в течение периода профилактического лечения (р<0.001). В течение последующих трех месяцев наблюдения без лечения средняя частота кровотечений (3.9 в месяц) была на 27% ниже (р<0.01), чем в начальный период. Безопасность и эффективность профилактического применения на протяжении периодов, длительность которых превышает 3 месяца, не установлены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не известно.

У пожилого пациента (старше 80 лет) мужского пола, страдающего дефицитом: фактора VII, получившего препарат в дозе, превышавшей рекомендуемую дозу в 30-20 раз, наблюдалось тромботическое осложнение. Других тромботических осложнений от передозировки не наблюдалось, в том числе, после лечения 6-летнего мальчика, страдающего гемофилией А с ингибиторами, получившего препарат в дозе, превышавшей рекомендуемую дозу в 8-10 раз.

Данные о риске возможного взаимодействия между препаратом НовоСэвен и концентратами факторов свертывания отсутствуют. Не следует одновременно вводить концентраты протромбинового комплекса (активированные или неактивированные) и НовоСэвен.

По имеющимся данным, антифибринолитики снижают интраоперационную кровопотерю у больных гемофилией, особенно, при ортопедических операциях и операциях на тканях с высокой фибринолитической активностью, например: в полости рта. Опыт комбинированного применения антифибринолитиков и препарата НовоСэвен ограничен.

НовоСэвен нельзя смешивать с инфузионными растворами или назначать в капельнице.

Препарат хранить при температуре от 2°С до 8°С (в холодильнике). Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Не замораживать, чтобы не повредить флакон с растворителем.

Не использовать после истечения срока годности.