A A A
Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

Инструкция по применению НОКСАФИЛ® (NOXAFIL)

  • Инструкция по применению Ноксафил®
  • Состав препарата Ноксафил®
  • Показания препарата Ноксафил®
  • Условия хранения препарата Ноксафил®
  • Срок годности препарата Ноксафил®
Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюВозможно применение при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениПротивопоказан для детей
Владелец регистрационного удостоверения: SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG (Швейцария)
Представительство: МЕРК ШАРП и ДОУМ ИДЕА Инк.
Активное вещество: позаконазол
Код ATX: Противомикробные препараты для системного применения (J) > Противогрибковые препараты для системного применения (J02) > Противогрибковые препараты для системного применения (J02A) > Производные триазола (J02AC) > Posaconazole (J02AC04)
Клинико-фармакологическая группа: Противогрибковый препарат

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту сусп. д/приема внутрь 40 мг/1 мл: фл. 105 мл в компл. с мерн. ложкой
Рег. №: 9309/10 от 01.06.2010 - Истекло

Суспензия для приема внутрь белого или практически белого цвета; допускается наличие полутвердых частичек от полупрозрачных до белого цвета.

1 мл
позаконазол (микронизированный) 40 мг

Вспомогательные вещества: полисорбат 80, симетикон, натрия бензоат (E211), натрия цитрата дигидрат, лимонной кислоты моногидрат, глицерол, ксантановая камедь, декстрозы раствор, титана диоксид (E171), ароматизатор вишневый искусственный, вода очищенная.

105 мл - флаконы емкостью 123 мл (1) в комплекте с мерной ложкой (на 2.5 мл и 5 мл) - коробки картонные.


Описание лекарственного препарата НОКСАФИЛ® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2011 году. Дата обновления: 04.03.2011 г.

Фармакологическое действие

Противогрибковый препарат. Позаконазол ингибирует фермент ланостерол 14α-деметилазу (СYP51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола.

Позаконазол in vitro активен в отношении следующих микроорганизмов:

  • Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus ustus), Candida spp. (Candida albicans, Candida glabrata, Candida kruseiy, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida dubliniensis, Candida famata, Candida inconspicua, Candida lipolytica, Candida norvegensis, Candida pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Fusarium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Rhizopus spp. Микробиологические данные позволяют предположить, что позаконазол проявляет активность в отношении Rhizomucor spp., Mucor spp. и Rhizopus spp., однако в настоящее время клинические данные слишком ограничены для оценки эффективности позаконазола в отношении этих возбудителей.

Были идентифицированы клинические изоляты с пониженной чувствительностью к позаконазолу. Основной механизм развития резистентности представляет собой замещение в белке-мишени CYP51.

Применение комбинированной противогрибковой терапии не должно снижать как эффективность позаконазола, так и эффективность других препаратов; однако в настоящее время доказательств того, что комбинированная терапия приносит дополнительную пользу, нет.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсорбция медленная. При приеме препарата внутрь после приема пищи Tmax составляет в среднем 3 ч. Фармакокинетика позаконазола имеет линейный характер после приема в однократных и многократных дозах до 800 мг с пищей с высоким содержанием жиров. У пациентов и здоровых добровольцев, получавших препарат в дозах более 800 мг дальнейшего повышения усвоения препарата не наблюдалось.

При приеме натощак значения AUC повышались меньше, чем в пропорциональном отношении к дозе более 200 мг. У здоровых добровольцев при приеме натощак оказалось, что разделение общей суточной дозы препарата (800 мг) на 4 приема в сут по 200 мг, по сравнению с разделением на 2 дозы в сут по 400 мг повышает усвоение позаконазола в 2.6 раза.

У здоровых добровольцев абсорбция позаконазола значительно повышалась при приеме в дозе 400 мг 1 раз/сут во время или сразу же после приема пищи с высоким содержанием жиров (около 50 г жира), по сравнению с приемом до еды, значения Сmах и AUC увеличивались примерно на 330% и 360% соответственно. AUC позаконазола в 4 раза больше при приеме с пищей с высоким содержанием жиров (около 50 г жира) и примерно в 2.6 раза больше при приеме с нежирной пищей или жидкими нутрицевтиками (14 г жира), по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) высокое ( > 98%).

Vd - 1 774 л.

Равновесное состояние достигается через 7-10 дней многократного приема препарата.

Метаболизм

Позаконазол не имеет фармакологически активных циркулирующих метаболитов, маловероятно изменение его концентраций под влиянием ингибиторов изоферментов CYP450. Большинство циркулирующих метаболитов представляют собой конъюгированные глюкурониды позаконазола, наблюдаются лишь небольшие количества окислительных (посредством CYP450) метаболитов. Метаболиты, которые выводятся с мочой и калом, составляют примерно 17% принятой меченной радиоактивным изотопом дозы.

Выведение

Позаконазол медленно выводится из организма. T1/2 в среднем составляет 35 ч (от 20 до 66 ч). После приема 14С-позаконазола радиоактивность преимущественно обнаруживалась в кале (77% меченной радиоактивным изотопом дозы), причем главный компонент является неизмененным соединением (66% меченной радиоактивным изотопом дозы). Почки - незначительный путь элиминации, с мочой выводится 14% меченной радиоактивным изотопом дозы (< 0.2% меченной радиоактивным изотопом дозы является неизмененным соединением).

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

После применения позаконазола в суточной дозе 800 мг, распределенной на несколько приемов, для лечения инвазивных грибковых инфекций средняя минимальная концентрация препарата в плазме для 12 пациентов в возрасте 8-17 лет (776 нг/мл) была сравнима с этим показателем у 194 пациентов в возрасте 18-64 лет (817 нг/мл). Фармакокинетические данные для детей младше 8 лет отсутствуют. В исследованиях по профилактике грибковых инфекций значение средней Css позаконазола у подростков (в возрасте 13-17 лет) было сравнимо с таковым у взрослых (в возрасте 18лет и старше).

Фармакокинетические показатели позаконазола для мужчин и женщин аналогичны.

У пациентов пожилого возраста (24 пациента в возрасте > 65 лет) отмечено увеличение Cmax в плазме крови (на 26%) и AUC (на 29%), по сравнению с более молодыми пациентами (24 пациента в возрасте 18-45 лет). Однако в клинических исследованиях профиль безопасности позаконазола у лиц молодого возраста и пожилых больных был сходным.

У пациентов негроидной расы в сравнении с пациентами европеоидной расы наблюдалось незначительное снижение (16%) значений Cmax и AUC позаконазола. Однако профиль безопасности посаконазола для пациентов негроидной и европеоидной рас был сходным.

После однократного приема препарата фармакокинетические показатели позаконазола не изменялись у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени (n=18, КК≥ 20 мл/мин/1.73 м2), поэтому коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (n =6, КК < 20 мл/мин/1.73 м2) значение AUC позаконазола очень сильно варьировало [> 96% CV (коэффициент вариации)], по сравнению с другими группами пациентов с заболеваниями почек [< 40% CV]. Однако, т.к. позаконазол выводится почками в незначительной степени, влияние тяжелой почечной недостаточности на фармакокинетические показатели позаконазола маловероятно и изменение дозы препарата не требуется. Позаконазол не удаляется из организма при гемодиализе.

У пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью (n=6 в каждой группе) после однократного приема внутрь позаконазола в дозе 400 мг среднее значение AUC было в 1.3-1.6 раз выше, по сравнению с испытуемыми с нормальной функции печени. Концентрация несвязанного с белками позаконазола не определялась, и нельзя исключить возможности того, что она увеличивается больше, чем наблюдаемое 60% увеличение общего значения AUC. T1/2 увеличивался примерно с 27 ч до приблизительно 43 ч в соответствующих группах. Изменение дозы препарата для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или тяжелой степени тяжести не рекомендуется, однако требуется осторожность при лечении ввиду возможного повышения концентрации позаконазола в плазме крови.

Показания к применению

Лечение грибковых инфекций у взрослых:

  • инвазивный аспергиллез, резистентный к амфотерицину В или итраконазолу, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных препаратов;
  • фузариоз, резистентный к амфотерицину В, или при непереносимости амфотерицина В;
  • хромобластомикоз и мицетома, резистентные к итраконазолу, или при непереносимости итраконазола;
  • кокцидиоидомикоз, резистнтный к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных препаратов;
  • орофарингеальный кандидоз: в качестве терапии первой линии у пациентов с тяжелым заболеванием или с подавленным иммунитетом, у которых ожидается недостаточная реакция на местную терапию.
  • Резистентность определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения в течение 7 дней предшествующего лечения эффективными противогрибковыми препаратами в терапевтических дозах.

    Профилактика инвазивных грибковых инфекций:

    • пациенты, получающие химиотерапию с целью индукции ремиссии по поводу острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) или миелодиспластического синдрома (МДС), которая, предположительно, приведет к продолжительной нейтропении, и
      пациенты, входящие в группу повышенного риска развития инвазивных грибковых инфекций;
    • реципиенты трансплантатов стволовых гематопоэтических клеток (ТСГК), получающие высокодозную иммуносупрессивную терапию по поводу реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ), и находящиеся в группе повышенного риска развития инвазивных грибковых инфекций.

Режим дозирования

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения грибковых инфекций или поддерживающей терапии у пациентов групп повышенного риска, которым в качестве профилактики показан Ноксафил®.

Лечение резистентных Пациенты с резистентными инвазивными грибковыми инфекциями или непереносимостью других препаратов.

Лечение инвазивных грибковых инфекций, резистентных к другим противогрибковым лекарственным препаратам или при их непереносимости

Препарат назначают по 200 мг (5 мл) 4 раза/сут. Пациентов, которые не переносят обычную пищу или жидкие нутрицевтики, Ноксафил® назначают по 400 мг (10 мл) 2 раза/сут во время или сразу после приема пищи или жидких нутрицевтиков. Длительность терапии зависит от тяжести течения основного заболевания, восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение.

Лечение орофарингеального кандидоза

Начальная доза - 200 мг (5 мл) 1 раз/сут в первый день приема, затем - 100 мг (2.5 мл) 1 раз/сут в течение 13 дней. Каждую дозу препарата Ноксафил® необходимо принимать во время или сразу же после приема пищи либо жидкого нутрицевтика для пациентов, которые не могут переносить пищу, с целью усиления всасывания в полости рта и обеспечения достаточного воздействия препарата.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций

Препарат назначают по 200 мг (5 мл) 3 раза/сут. Каждую дозу Ноксафила необходимо принимать во время или сразу же после приема пищи либо жидкого нутрицевтика для пациентов, не переносящих пищу, для усиления всасывания в полости рта и обеспечения достаточного воздействия препарата. Продолжительность лечения зависит от длительности нейтропении или иммуносупрессии. Для пациентов с острым миелобластным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактический прием Ноксафила необходимо начинать за несколько дней до предположительного возникновения нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов свыше 500 клеток/мкл.

При нарушении функции почек не отмечается изменений фармакокинетических показателей, поэтому коррекции дозы при нарушении функции почек не требуется.

Для пациентов с нарушением функции печени (включая цирроз печени) класса С (по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не предполагается, несмотря на увеличение T1/2 позаконазола, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Следует контролировать состояние пациентов с острой диареей или рвотой на предмет возникновения грибковых инфекций. У пациентов с тяжелыми нарушениями функций ЖКТ (например, острая диарея) фармакокинетические данные ограничены.

Перед применением флакон с суспензией необходимо хорошо встряхнуть.

Побочные действия

Безопасность позаконазола была оценена у > 2400 пациентов и здоровых добровольцев, участвовавших в клинических исследованиях, а также на основании данных, полученных после начала продаж. Самыми распространенными серьезными побочными реакциями были тошнота, рвота, диарея, лихорадка и повышенный уровень билирубина.

Побочные реакции, связанные с лечением, которые встречаются часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000) представлены в таблице.

Частота побочных реакций Побочные реакции
Со стороны системы кроветворения
Часто нейтропения
Нечасто тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия
Со стороны свертывающей системы крови
Редко гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, нарушение свертываемости, кровотечение
Аллергические реакции
Нечасто проявления аллергических реакций
Редко реакция гиперчувствительности
Со стороны эндокринной системы
Редко недостаточность надпочечников
уменьшение уровня гонадотропина
Со стороны обмена веществ
Часто электролитный дисбаланс
анорексия
Редко гипергликемия
Психиатрические расстройства
Редко психические нарушения, депрессия
Со стороны нервной системы
Часто парестезия, головокружение, сонливость, головная боль
Нечасто судороги, невропатия, гипестезия, тремор
Редко инсульт, энцефалопатия, периферическая невропатия, обморок
Со стороны органов чувств
Нечасто расфокусированное зрение
Редко диплопия, скотома, ухудшение слуха
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечасто синдром удлинения интервала QT, изменение ЭКГ, трепетание, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия
Редко желудочковая тахикардия типа "пируэт", внезапная смерть, желудочковая тахикардия, остановка сердца, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, эмболия легких, тромбоз глубоких вен
Со стороны дыхательной системы
Редко легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит
Со стороны пищеварительной системы
Часто тошнота, рвота, боль в области живота, диарея, диспепсия, сухость во рту,
Нечасто метеоризм
Редко панкреатит, желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость
Гепатобилиарные нарушения
Часто повышенные значения функциональных проб печени (включая АЛТ, ACT, билирубин, ЩФ, ГГТ)
Нечасто повреждение гепатоцитов (были случаи тяжелых поражений печени с фатальными последствиями), гепатит, желтуха
Редко гепатомегалия
Дерматологические реакции
Часто сыпь, язвенные поражения ротовой полости, алопеция
Нечасто синдром Стивенса-Джонсона
Редко везикулярная сыпь
Со стороны костно-мышечной системы
Нечасто боль в спине
Со стороны мочевыделительной системы
Нечасто острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышенный уровень креатинина в крови
Редко почечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит
Со стороны репродуктивной системы
Нечасто нарушение менструального цикла
Редко боль в груди
Со стороны организма в целом
Часто лихорадка, астения, утомляемость
Нечасто отеки, боль, дрожь, недомогание
Редко отек языка, отек лица
Со стороны лабораторных исследований
Нечасто изменение концентрации позаконазола

Серьезные побочные реакции

У пациентов с инвазивными микозами:

  • 1% - изменения концентрации других лекарственных препаратов, повышение активности печеночных ферментов, тошнота, сыпь, рвота.

У пациентов, которые получали позаконазол с целью профилактики:

  • 1% - билирубинемия, повышение активности печеночных ферментов, повреждение гепатоцитов, тошнота, рвота.

Серьезные побочные реакции в ходе клинических исследований позаконазола:

  • нечасто и в единичных случаях - адреналовая недостаточность, аллергические и/или реакции гиперчувствительности.

В редких случаях:

  • желудочковая тахикардия типа "пируэт", гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура были отмечены, главным образом, у пациентов, которые получали циклоспорин или такролимус с целью профилактики отторжения трансплантата или РТПХ.

Противопоказания к применению

  • одновременное применение с алкалоидами спорыньи;
  • одновременное применение с субстратами изофермента CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови, последующего удлинения интервала QTс и, в редких случаях, развития желудочковой тахикардии типа "пируэт";
  • одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы симвастатином, ловастатином и аторвастатином;
  • повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Информации о применении позаконазола у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения позаконазолом.

Не следует применять Ноксафил® при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Позаконазол выделяется с молоком у лактирующих крыс. Экскреция позаконазола с грудным молоком у людей не изучена. При необходимости назначения препарата Ноксафил® грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует назначать препарат при тяжелом нарушении функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Возможно применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Эффективность и безопасность применения Ноксафила у детей в возрасте до 13 лет не установлены.

Особые указания

Не имеется информации о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует соблюдать осторожность при назначении Ноксафила пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолам.

В клинических исследованиях наблюдались нечастые реакции со стороны печени (например, от незначительного до умеренного повышение уровня АЛТ, ACT, ЩФ, содержания общего билирубина и/или клинически выраженный гепатит) во время лечения позаконазолом. Повышение показателей функциональных печеночных проб было обычно обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях нормализацию функциональных показателей наблюдали без прекращения терапии. В редких случаях во время лечения позаконазолом были отмечены тяжелые реакции печени с летальным исходом.

При лечении позаконазолом пациентов с печеночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность, т.к. клинический опыт в этих случаях ограничен и существует возможность того, что у этих пациентов концентрация позаконазола в плазме может быть выше.

Пациентам, у которых во время лечения препаратом Ноксафил®, наблюдались нарушения функциональных проб печени, требуется постоянный мониторинг на предмет развития более тяжелых поражений печени. В период лечения необходимо проводить лабораторную оценку функции печени (в частности, функциональная проба печени и общий билирубин). В случае если клинические признаки и симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печени, следует рассмотреть необходимость прекращения приема препарата Ноксафил®.

Некоторые азольные соединения приводят к удлинению интервала QTc. Ноксафил® не следует применять вместе с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и удлиняющими интервал QTc. Необходима осторожность при применении Ноксафила у пациентов с высоким риском нарушения сердечного ритма, в т.ч.:

  • при врожденном или приобретенном удлинении интервала QTc;
  • при кардиомиопатии, особенно, при наличии сердечной недостаточности;
  • при синусовой брадикардии;
  • при симптоматической аритмии;
  • при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые способны увеличивать интервал QTc.

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

Позаконазол является ингибитором CYP3A4 и его следует применять только в исключительных случаях во время лечения другими лекарственными препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4.

Необходимо избегать одновременного назначения рифабутина и позаконазола, если польза терапии для пациента не превышает риск.

При сочетании с позаконазолом антибактериальных препаратов группы рифамицина (рифампицин, рифабутин), некоторых противосудорожных препаратов (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренза и циметидина возможно значительное снижение концентрации позаконазола в плазме крови. Данных комбинаций следует избегать, если польза терапии для пациента не превышает риск.

В 5 мл суспензии Ноксафила содержится около 1.75 г. Противопоказано применение препарата у пациентов с синдромом недостаточности всасывания глюкозы-галактозы.

Использование с педиатрии

Безопасность и эффективность препарата при лечении детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Поэтому препарат не следует назначать этой категории пациентов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния позаконазола на способность к управлению автотранспортом и механизмами не проводились.

Передозировка

В клинических исследованиях у пациентов, получавших позаконазол в дозах до 1600 мг/сут, не выявляли дополнительных побочных реакций, по сравнению с теми, кто получал более низкие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 раза/сут в течение 3 дней. Нежелательных явлений, связанных с передозировкой, у данного пациента отмечено не было.

Позаконазол не выводится при помощи гемодиализа.

Лекарственное взаимодействие

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику позаконазола

Позаконазол метаболизируется посредством УДФ-глюкуронирования (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином (P-gp) in vitro. Поэтому, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, противосудорожные средства) этого метаболического пути способны повышать или снижать концентрацию позаконазола в плазме крови соответственно.

Рифабутин (300 мг 1 раз/сут) уменьшает Cmax и AUC позаконазола на 57% и 51%, соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов (например, рифампицина), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.

Эфавиренз (400 мг 1 раз/сут) уменьшает Cmax в плазме и AUC позаконазола на 45% и 50% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и эфавиренза, если преимущества такого применения не превышают его риска для данного пациента.

Фенитоин (200 мг 1 раз/сут) уменьшает Cmax и AUC позаконазола на 41% и 50%, соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.

Концентрация позаконазола в плазме (Cmax и AUC) может снижаться на 39%, если позаконазол применяют совместно с циметидином (400 мг 2 раза/сут). Эффект связан с уменьшением абсорбции, вероятно, вторичной к снижению кислотности желудочного сока. Следует избегать совместного применения позаконазола и блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов.

Подобным образом прием позаконазола в дозе 400 мг с эзомепразолом (40 мг ежедневно) уменьшает значения Cmax и AUC на 46% и 32% соответственно, по сравнению с приемом только позаконазола. По возможности следует избегать одновременного приема посаконазола с ингибиторами протоновой помпы.

Влияние позаконазола на фармакокинетику других лекарственных средств

Позаконазол является ингибитором CYP3A4. Одновременный прием позаконазола и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению воздействия субстратов CYP3A4 (таких как такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам). При одновременном в/в введении субстратов CYP3A4 и приеме позаконазола требуется осторожность, и при необходимости - снижение дозы субстрата CYP3A4.

При одновременном применении позаконазола с субстратами CYP3A4 при приеме внтурь, для которых повышение концентраций в плазме может быть связано с неприемлемыми побочными реакциями, необходимо вести тщательный мониторинг концентраций субстратов CYP3A4 в плазме и/или побочных реакций, при необходимости следует корректировать дозы. Было проведено несколько исследований у здоровых добровольцев, подверженных большему воздействию позаконазола, по сравнению с пациентами, получающими препарат в такой же дозе. Воздействие позаконазола на субстраты CYP3A4 у пациентов, возможно, немного менее выражено, чем у здоровых добровольцев, и предположительно, этот эффект будет варьировать у разных пациентов вследствие различной подверженности пациентов воздействию посаконазола. Может также наблюдаться вариабельное воздействие на концентрации субстратов CYP3A4 в плазме при одновременном приеме с позаконазолом у одного пациента, если позаконазол не принимается строго в соответствии со стандартными рекомендациями, с пищей, принимая во внимание значительное влияние пищи на абсорбцию позаконазола.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин (субстраты CYP3A4)

Совместное применение терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, т.к. может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, с последующим удлинением интервала QT и, в редких случаях, развитием желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к отравлению - эрготизму. Совместное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4

Позаконазол (50 мг, 100 мг и 200 мг 1 раз/сут в течение 13 дней) увеличивает Cmax и AUC симвастатина (40 мг однократно) в среднем в 7.4-11.4 раза, и в 5.7-10.6 раза соответственно. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в повышенных концентрациях в плазме крови способны вызывать развитие рабдомиолиза. Рекомендуется снижение дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении с позаконазолом. Необходимо постоянное наблюдение за пациентами, принимающими статины вместе с позаконазолом для своевременного выявления возможных побочных и/или токсических реакций.

Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина), что может вызвать нейротоксические реакции. Поэтому следует избегать совместного применения позаконазола и алкалоидов барвинка, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При необходимости совместного применения этих препаратов рекомендуется корректировать дозу алкалоида барвинка.

Позаконазол увеличивает Cmax и AUC рифабутина на 31% и 72%, соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При совместном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (например, увеита).

У пациентов, перенесших трансплантацию сердца и принимающих стабильную дозу циклоспорина, позаконазол в дозе 200 мг 1 раз/сут повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозы последнего. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай развития фатальной лейкоэнцефалопатии. Перед началом лечения позаконазолом пациентов, которые уже принимают циклоспорин, дозу циклоспорина необходимо снизить (например, примерно до 3/4 текущей дозы). Рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, адаптируя, при необходимости, дозу циклоспорина.

Позаконазол увеличивал Cmax и AUC такролимуса (однократная доза 0.05 мг/кг массы тела) на 121% и 358% соответственно. В ходе исследования клинической эффективности было зафиксировано клинически значимое взаимодействие, которое приводило к госпитализации и /или прекращению приема позаконазола. Перед началом лечения позаконазолом пациентов, которые уже принимают такролимус, дозу такролимуса необходимо снизить (например, примерно до 1/3 текущей дозы). В течение лечения позаконазолом и по его завершении следует тщательным образом контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

При приеме позаконазола внутрь (по 400 мг 2 раза/сут в течение 16 дней) происходит увеличение Cmax и AUC сиролимуса (однократная доза 2 мг) в среднем в 6.7 и 8.9 раз (диапазон от 3.1 до 17.5) соответственно у здоровых добровольцев. Влияние позаконазола на сиролимус у пациентов неизвестно, однако ожидается, что оно будет отличаться ввиду различной подверженности воздействию посаконазола. Не рекомендуется одновременно принимать позаконазол и сиролимус, по мере возможности, следует избегать данной комбинации. Если одновременный прием является неизбежным, рекомендуется существенно снизить дозу сиролимуса во время начала приема позаконазола, а также вести на протяжении лечения тщательный мониторинг концентрации сиролимуса в цельной крови. Необходимо измерение концентраций сиролимуса в крови после начала, на протяжении одновременного приема и после окончания лечения позаконазолом. При необходимости следует изменить дозу сиролимуса. Следует отметить, что соотношение между концентрацией и AUC сиролимуса изменяется при одновременном приеме посаконазола. В результате минимальная концентрация сиролимуса, находящаяся в обычном терапевтическом диапазоне, могут снизится до субтерапевтического уровня. Поэтому следует ориентироваться на минимальные концентрации верхнего терапевтического диапазона и уделять особое внимание клиническим признакам и симптомам, результатам лабораторных анализов и биопсии тканей.

Т.к. ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами CYP3A4, предполагается, что позаконазол повышает концентрации в плазме этих антиретровирусных препаратов. После одновременного приема внутрь позаконазола (400 мг 2 раза/сут) и атазанавира (300 мг 1 раз/сут) в течение 7 дней здоровыми добровольцами Cmax и AUC атазанавира увеличились в среднем в 2.6 и 3.7 раза (диапазон от 1.2 до 26 раз) соответственно. После одновременного приема внутрь позаконазола (400 мг 2 раза/сут) с атазанавиром и ритонавиром (300/100 мг 1 раз/сут) в течение 7 дней у здоровых добровольцев Cmax и AUC атазановира увеличивались в среднем в 1.5 и 2.5 раза (диапазон от 0.9 до 4.1 раз) соответственно. При назначении позаконазола при терапии атазанавиром или атазановиром в сочетании с ритонавиром вызывало повышение уровня билирубина в плазме.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов токсичности и побочных эффектов в течение всего периода одновременного применения позаконазола и антиретровирусных агентов, являющихся субстратами CYP3A4.

В ходе исследования у здоровых добровольцев позаконазол (200 мг 1 раз/сут в течение 10 дней) увеличил значение AUC мидазолама (0.05 мг/кг) на 83% после в/в введения. При приеме позаконазола внутрь в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней повышает Cmax и AUC мидазолама (400 мкг в/в 1 раз/сут) в среднем в 1.3 раза и в 4.6 раза соответственно. Применение позаконазола в дозе 400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней повышает Cmax и AUC мидазолама (при его в/в введении) в 1.6 раза и в 6.2 раза соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают Cmax и AUC мидазолама, применяемого внутрь в дозе 2 мг 1 раз/сут, в 2.2 раза и в 4.5 раза соответственно. Кроме того, применение позаконазола в дозах 200 мг и 400 мг увеличивает T1/2 мидазолама примерно с 3-4 ч до 8-10 ч при совместном применении.

Ввиду риска длительного седативного эффекта рекомендуется корректировать дозу при одновременном приеме позаконазола и любого бензодиазепина, метаболизирующегося при участии изофермента CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам).

При совместном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие побочных и токсических реакций, связанных с действием блокаторов кальциевых каналов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин) и, при необходимости, корректировать дозу этих препаратов.

Прием других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина. Поэтому позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем, следует контролировать его уровень при совместном введении с позаконазолом и по окончании сочетанной терапии.

У некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение содержания глюкозы. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и позаконазол.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия хранения препарата

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Не замораживать.

Срок годности препарата

Срок годности - 2 года.

После вскрытия флакона препарат следует использовать в течение 4 недель.

Контакты для обращений


МЕРК ШАРП и ДОУМ ИДЕА Инк., представительство, (Швейцарская Конфедерация)

МЕРК ШАРП и ДОУМ ИДЕА Инк.

Представительство АО "Merck Sharp & Dohme IDEA Inc."
в Республике Беларусь

220114 Минск, Независимости пр-т 117а, эт. 11
Тел.: (375-17) 268-86-02, 268-86-04
Факс: (375-17) 268-86-03


Все аналоги
Аналоги препарата
НОКСАФИЛ® (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
Аналоги КФУ
НИЗАВОЛ (GRAND MEDICAL, LLC, США)
ТЕРБИЗИЛ® (GEDEON RICHTER, Plc., Венгрия)
ФЛУКОНАЗОЛ (ФАРМЛЭНД, СП ООО, Республика Беларусь)
КАНСИДАС® (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
ФЛУКОНАЗОЛ ФАРМЛЭНД (ФАРМЛЭНД, СП ООО, Республика Беларусь)
ФЛУКОНАЗОЛ (БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, РУП, Республика Беларусь)
БИНАФИН (SHREYA LIFE SCIENCES, Pvt. Ltd., Индия)
ЭРАКСИС (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ЭКЗИФИН (Dr. REDDY`s LABORATORIES, Ltd., Индия)
ОРУНГАЛ® (ДЖОНСОН & ДЖОНСОН, ООО, Россия)
Другие препараты этого производителя
ПРЕГНИЛ® (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
РЕНИТЕК® (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
ЭЛОНВА® (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
ПЕГИНТРОН® (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
ЭСМЕРОН® (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
ЭЛОКОМ® (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
ЦЕЛЕСТОДЕРМ-В® с ГАРАМИЦИНОМ (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
СИНГУЛЯР (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
ЗОЭЛИ (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
КАНСИДАС® (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)