Инструкция по применению ОРТАНОЛ^® (ORTANOL)

Ингибитор протонового насоса, замещенный бензимидазол. Напрямую и дозозависимо ингибирует фермент Н⁺-К⁺-АТФазу, который регулирует секрецию желудочного сока париетальными клетками желудка. С точки зрения подобного селективного внутриклеточного действия, независимого от мембранных рецепторов, таких как гистаминовые H₂-рецепторы, м-холинорецепторы или даже гастринергические рецепторы, омепразол принадлежит к независимому классу ингибиторов кислотности, которые блокируют терминальную стадию процесса секреции

Вследствие своего механизма действия омепразол ингибирует не только базальную, но и стимулированную секрецию кислоты независимо от типа стимуляции. Подобный механизм действия также позволяет повышать значение рН и снижать объем секреции.

Будучи слабым основанием, омепразол-предшественник накапливается в кислой среде париетальных клеток и приобретает эффективность как ингибитор Н⁺-К⁺-АТФазы только после протонирования и преобразования.

В кислой среде при рН ниже 4 омепразол преобразуется в активное вещество - омепразола сульфенамид.

По сравнению с T_1/2 неизмененного омепразола из плазмы омепразола сульфенамид задерживается в клетке на более длительный период. Достаточно низкое значение рН характерно исключительно для париетальных клеток желудка, чем объясняется высокая специфичность омепразола. Омепразола сульфенамид связывается с ферментом и ингибирует его активность.

Если эта ферментативная система уже ингибирована, значение рН увеличивается, и в париетальных клетках желудка аккумулируется или преобразуется меньшее количество омепразола. Таким образом, степень накопления омепразола регулируется посредством механизма, подобного принципу обратной связи.

При продолжительном применении омепразол вызывает умеренное повышение концентрации гастрина как следствие ингибирования секреции кислоты. Также при длительном использовании препарата наблюдалось легкое или умеренное увеличение числа ECL-клеток. Карциноиды, выявленные в экспериментах на животных, у человека до настоящего времени не обнаружены.

Большая часть клинических данных, полученных в ходе контролируемых рандомизированных испытаний, показывает, что 80% уровень эрадикации Helicobacter pylori удается получить у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме омепразола в дозе 20 мг 2 раза/сут в комбинации с 2 антибиотиками в течение одной недели. Как и предполагалось, значительно более низкий уровень эрадикации достигается у больных, инфицированных невосприимчивыми к метронидазолу штаммами бактерий Нelicobacter pylori. На этом основании при выборе соответствующего режима терапии с целью эрадикации следует принимать во внимание данные о местной частоте подобной невосприимчивости и местные рекомендации по лечению. Дополнительно, при подборе второго режима для пациентов с упорными инфекциями, необходимо принимать во внимание возможность вторичного развития резистентности (у исходно восприимчивых штаммов) в отношении препаратов с антибактериальными свойствами.

В ходе клинических исследований было показано, что после успешного проведения терапии с целью эрадикации у пациентов с пептическими язвами уровень рецидивирования в сравнении с естественным течением заболевания при стойком инфицировании оказывается крайне низким при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и, по всей вероятности, также и при язвенной болезни желудка.

Всасывание

Омепразол - препарат, чувствительный к действию кислоты, поэтому применяется внутрь в форме кишечно-растворимых гранул в капсуле.

После приема внутрь абсорбируется из тонкого кишечника. C_max в плазме достигается через 1-3 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет примерно 95%. Омепразол характеризуется относительно небольшим V_d в организме (0.3 л/кг), что соответствует распределению во внеклеточной жидкости.

Будучи слабым основанием, омепразол накапливается в кислой среде системы внутриклеточных каналов париетальных клеток. Там в кислой среде он протонируется и преобразуется в активное соединение - омепразола сульфенамид. Это активное вещество ковалентно связывается с протоновым насосом (Н⁺-К⁺-АТФазой) секреторной мембраны и ингибирует его активность. Таким образом, продолжительность антацидного действия оказывается значительно большей, чем присутствие основного омепразола в плазме. Степень подавления кислотной секреции не зависит от концентрации препарата в плазме, однако она коррелирует с AUC.

Метаболизм и выведение

Омепразол полностью метаболизируется, главным образом, в печени посредством изофермента CYP2С19. Незначительный процент больных лишен функционального изофермента CYP2С19, в результате этого активность выведения омепразола снижается. В плазме представлены такие метаболиты, как сульфон, сульфит и гидроксиомепразол. Эти метаболиты не оказывают существенного влияния на секрецию кислоты.

Примерно 20% принятой дозы препарата экскретируется в форме метаболитов с калом, 80% - с мочой. Основные метаболиты, которые определяются в моче, - гидрокси-омепразол и соответствующая карбоновая кислота.

T_1/2 из плазмы составляет примерно 40 мин, плазменный клиренс - 0.3-0.6 л/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У небольшого процента больных (так называемых "медленных метаболизаторов" в отношении изофермента CYP2C19), наблюдалось замедление выведения препарата. В подобных случаях возможно увеличение конечного T_1/2 в 3 раза, а AUC может увеличиваться в 10 раз.

Кинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек сходна с таковой у здоровых людей. Однако поскольку выведение почками является основным путем выведения метаболитов омепразола, скорость их выведения снижается в зависимости от степени нарушения функции почек. Тем не менее, при приеме препарата 1 раз/сут его кумуляции можно избежать.

Биодоступность омепразола в некоторой степени возрастает у пациентов пожилого возраста на фоне незначительного снижения активности выведения препарата из плазмы. Тем не менее, отдельные показатели в значительной степени сходны с таковыми у здоровых субъектов, а признаки ухудшения переносимости препарата в рекомендованной дозе у пациентов пожилого возраста отсутствуют.

Примерно 50%-ный рост абсолютной биодоступности был отмечен после внутривенного введения 40 мг омепразола в течение 5 дней. Подобное повышение можно объяснить снижением печеночного клиренса препарата вследствие насыщения фермента CYP2C19.

У пациентов с хроническими гепатопатиями клиренс омепразола уменьшается, а период полувыведения из плазмы может увеличиваться примерно до 3 часов. В подобном случае биодоступность составляет более 90%. Однако прием 20 мг омепразола 1 раз в день в течение 4 недель переносился хорошо и не сопровождался накоплением самого препарата и его метаболитов.

Биодоступность однократной дозы 20 мг омепразола составляет примерно 35%. При многократном приеме препарата его биодоступность возрастает приблизительно до 60%. У больных с нарушением функции печени эта цифра может увеличиваться более чем до 90% ввиду снижения активности первичного метаболизма в печени.

Одновременный прием пищи снижает скорость абсорбции

Взрослые

• рефлюкс-эзофагит;
• поддерживающая терапия рефлюкс-эзофагита с целью предотвращения рецидива;
• синдром Золлингера-Эллисона;
• язва желудка и двенадцатиперсной кишки, вызванные применением НПВС;
• профилактика рецидива при язве желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных приемом НПВС;
• симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;
• в составе комбинированной терапии в соответствии с режимами антибактериальной терапии для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с пептическими язвами, ассоциированными с Helicobacter pylori.

Дети старше 4 лет и подростки

• в комбинации в соответствии с режимами антибактериальной терапии для лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori.

Дети старше 1 года с массой тела >10 кг

• рефлюкс-эзофагит;
• симптоматическое лечение изжоги и регургитации кислоты при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Взрослые

При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки стандартная доза составляет 20 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. При необходимости курс лечения может быть увеличен до 4 недель. В отдельных случаях дозу омепразола можно увеличить до 40 мг 1 раз/сут.

Для профилактики рецидива язвенной болезни двенадцатиперстной кишки стандартная доза составляет 20 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 40 мг 1 раз/сут.

При доброкачественной язве желудка стандартная доза составляет 20 мг 1 раз/сут в течение 4 недель. При необходимости курс лечения может быть увеличен до 6-8 недель. В отдельных случаях дозу омепразола можно увеличить до 40 мг 1 раз/сут.

Для профилактики рецидива при язвенной болезни желудка стандартная доза составляет 20 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 40 мг 1 раз/сут.

При рефлюкс-эзофагите стандартная доза составляет 20 мг 1 раз/сут в течение 4 недель. При необходимости курс лечения может быть увеличен до 8 недель. В отдельных случаях при рефлюкс-эзофагите дозу омепразола можно увеличивать до 40 мг 1 раз/сут.

При поддерживающей терапии рефлюкс-эзофагита с целью предотвращения рецидива стандартная доза составляет 20 мг. При необходимости доза омепразола может быть увеличена до 40 мг 1 раз/сут.

При синдроме Золлингера-Эллисона дозу рекомендуется подбирать индивидуально с продолжением терапии под наблюдением специалиста. Длительность терапии зависит от клинических показаний. Рекомендованная начальная доза составляет 60 мг/сут. Если доза препарата превышает 80 мг/сут, ее следует разделить на 2 приема. У пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона лечение во времени не лимитируется.

Для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с применением НПВС стандартная доза составляет 20 мг 1 раз/сут в течение 4 недель. При необходимости курс лечения может быть увеличен до 8 недель.

Профилактика рецидива при язве желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных применением НПВС: в группе риска (пациенты старше 60 лет, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе, желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе) рекомендован прием омепразола в дозе 20 мг 1 раз/сут.

Симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: стандартная доза составляет 20 мг в зависимости от ответа на лечение. Продолжительность лечения от 2 до 4 недель.

Если пациент не отмечает улучшения состояния через 2 недели терапии, следует провести более тщательное обследование.

Эрадикация Нelicobacter pylori

Пациенты с пептической язвой, ассоциированной с инфицированием Нelicobacter pylori, должны получать эрадикационную терапию с использованием соответствующих комбинаций антибиотиков и адекватных режимов дозирования. Выбор соответствующего режима должен основываться на индивидуальной переносимости пациента и терапевтических руководствах. Тестирование прошли следующие комбинации:

-омепразол 20 мг, амоксициллин 1000 мг, кларитромицин 500 мг, 2 раза/сут каждый препарат;

-омепразол 20 мг, кларитромицин 250-500 мг, метронидазол 400-500 мг, 2 раза/сут каждый препарат;

-омепразол 40 мг 1 раз/сут, амоксициллин 500 мг, метронидазол 400-500 мг 3 раза/сут.

Продолжительность эрадикационной терапии - 1 неделя. Во избежание развития устойчивости к терапии не рекомендуется уменьшать продолжительность лечения.

У пациентов с язвенной болезнью в активной фазе лечение может быть продолжено омепразолом в качестве монотерапии в соответствии с описанными выше принципами выбора дозы и продолжительности терапии.

Ввиду канцерогенного потенциала метронидазола комбинированная терапия, включающая метронидазол, не должна быть первой в списке возможных методов лечения. Период лечения с применением метронидазола не должен превышать 10 дней.

Дети

Клинический опыт применения препарата у детей ограничен. Омепразол следует назначать детям лишь в случае тяжелого рефлюкс-эзофагита, устойчивого к другим видам терапии. Лечение должен начинать педиатр в клинике.

Для получения оптимального терапевтического ответа можно выполнять непрерывное измерение рН и провести генотипирование (в отношении статуса CYP2C19).

Дети старше 1 года с массой тела > 10 кг

Дл лечения рефлюкс-эзофагита и симптоматического лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни рекомендуемая доза препарата составляет 1 мг/кг/сут: при массе тела более 20 кг - 20 мг/сут; при необходимости доза может быть увеличена до 40 мг 1 раз/сут.

Продолжительность терапии при рефлюкс-эзофагите обычно составляет от 4 до 8 недель, при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - 2-4 недели и не должна превышать 12 недель, т.к. данные о продолжительном применении препарата в данной возрастной группе отсутствуют.

Дети старше 4 лет и подростки

Комбинированная терапия в соответствии с режимами антибактериальной терапии для лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori

При массе тела от 31 до 40 кг - омепразол 20 мг, амоксициллин 750 мг и кларитромицин 7.5 мг/кг, 2 раза/сут в течение одной недели.

При массе тела >40 кг - омепразол 20 мг, амоксициллин 1 г и кларитромицин 500 мг, 2 раза/сут в течение одной недели.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени биодоступность и T_1/2 омепразола могут увеличиваться, поэтому максимальная доза препарата составляет 20 мг/сут.

Правила использования препарата

Капсулы проглатывают, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды) перед едой (например, перед завтраком или обедом) или натощак. Капсулы не следует измельчать или жевать.

При применении препарата у детей и взрослых пациентов, которые испытывают трудности при глотании, можно открыть капсулу и принять ее содержимое с половиной стакана воды или перемешать содержимое с фруктовым соком, яблочным пюре или негазированной водой. Полученный раствор следует принять сразу после приготовления или в течение 30 мин, перемешать перед употреблением и запить половиной стакана воды. Гранулы не следует жевать.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10 000, <1/1000); очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи); неизвестно (невозможно провести оценку по имеющимся данным).

Дети

Безопасность омепразола была оценена на основании результатов лечения 310 детей в возрасте от 0 до 16 лет с кислотоассоциированными состояниями. Существуют ограниченные долгосрочные данные по безопасности у 46 детей, получавших поддерживающую терапию омепразолом в ходе клинических исследований при тяжелом эрозивном эзофагите сроком до 749 дней. Профиль побочных реакций был такой же, как и для взрослых, как при длительном, так и при кратковременном лечении. Нет долгосрочных данных о последствиях лечения омепразолом в отношении полового созревания и роста.

• одновременное применение с нелфинавиром;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к замещенным бензимидазолам.

Результаты трех проспективных эпидемиологических исследований (более 1000 результатов) указывают на отсутствие отрицательного влияния омепразола на течение беременности или на здоровье плода/новорожденного. Омепразол можно применять при беременности.

Омепразол выделяется с грудным молоком, однако не влияет на ребенка при соблюдении терапевтических доз.

У пациентов с нарушением функции печени биодоступность и T_1/2 омепразола могут увеличиваться, поэтому максимальная доза препарата составляет 20 мг/сут.

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

При наличии каких-либо тревожных симптомов (например, значительное непреднамеренное уменьшение массы тела, периодическая рвота, дисфагия, кровавая рвота или мелена), при подозрении или наличии язвы желудка, следует исключить наличие злокачественных опухолей, поскольку лечение может облегчить симптомы и отсрочить диагноз.

Совместный прием атазанавира и ингибиторов протоновой помпы не рекомендуется. При необходимости совместного приема рекомендуется непрерывный клинический мониторинг в сочетании с увеличением дозы атазанавира до 400 мг с 100 мг ритонавира, не превышая дозу омепразола 20 мг.

Омепразол, как и другие ингибиторы протоновоой помпы, может уменьшать абсорбцию витамина B₁₂ у пациентов с анемией или наличием факторов риска снижения содержания в крови витамина В₁₂ при длительной терапии.

Омепразол является ингибитором CYP2C19. В начале или в конце лечения омепразолом следует учитывать возможность взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются при участии изофермента CYP2C19.

Взаимодействие наблюдается между клопидогрелом и омепразолом. Клиническое значение этого взаимодействия является неопределенным. Следует избегать длительного совместного применения омепразола и клопидогрела.

Детям с хроническими заболеваниями может потребоваться длительная терапия, хотя это не рекомендуется.

Лечение ингибиторами протоновой помпы может привести к незначительному увеличению риска желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекции, вызванные Salmonella и Campylobacter.

При длительном лечении, особенно более одного года, пациенты должны находиться под регулярным наблюдением

Были получены сообщения о развитии симптоматической и асимптоматической гипомагниемии у пациентов, принимающих ингибиторы протоновой помпы как минимум 3 месяца, в большинстве случаев после 1 года терапии. Серьезные побочные явления включают тетанию, аритмию, судороги. Большинству пациентов требовалось введение солей магния и прекращение приема ингибиторов протоновой помпы.

Пациенты, у которых планируется длительный прием ингибиторов протонной помпы или совместный прием дигоксина или других лекарственных средств, которые могут вызвать снижение содержания магния (например, диуретиков), необходимо определить концентрацию магния в сыворотке крови до начала приема ингибиторов протоновой помпы и периодически во время лечения.

Применение ингибиторов протоновой помпы, особенно длительное (более 1 года) и в высоких дозах может быть связано с повышенным риском возникновения переломов бедра, запястья, позвоночника, особенно у пациентов пожилого возраста и в присутствии других отягощающих факторов. Исследования показали, что ингибиторы протоновой помпы могут повышать средний риск переломов до 10-40%. В определенной степени причиной данного повышения могут быть другие факторы риска. Пациенты с риском остеопороза должны получать лечение в соответствии с утвержденными рекомендациями и принимать необходимое количество витамина D и кальция.

Ввиду наличия в составе препарата лактозы, омепразол противопоказан больным с редкой наследственной непереносимостью галактозы, с лактазной недостаточностью или с нарушениями всасывания глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Омепразол не влияет на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. При возникновении таких побочных реакций, как головокружение и нарушение зрения, следует прекратить вождение автомобиля и управление техническими средствами.

Информация о влиянии передозировки омепразола на человека ограничена. В литературе описаны дозы до 560 мг, а также получена информация о единичных случаях, когда доза при однократном приеме внутрь достигала 2400 мг омепразола (в 120 раз больше обычно рекомендуемой терапевтической дозы).

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, боли в животе, диарея, головная боль. Кроме того, в единичных случаях описаны апатия и депрессия. Описанные симптомы были преходящими, не сообщалось о серьезных последствиях. Скорость элиминации (кинетика 1-го порядка) при увеличении дозы не изменялась.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию.

При совместном приеме с омепразолом уменьшается концентрация в плазме нелфинавира и атазанавира. Совместное применение омепразола и нелфинавира противопоказано. Совместное применение омепразола (40 мг/сут) и атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг у здоровых добровольцев уменьшало действие атазанавира на 75%.

Совместное применение омепразола (20 мг/сут) и дигоксина у здоровых добровольцев вызывало увеличение биодоступности дигоксина на 10%. О токсичности дигоксина сообщается редко. Необходимо с осторожностью применять омепразол в высоких дозах у пациентов пожилого возраста, получающих дигоксин.

Клиническое исследование показало, что при совместном применении клопидогрела в дозе 300 мг с последующим назначением 75 мг/сут и омепразола в дозе 80 мг в течение 5 дней, действие клопидогрела уменьшилось в первый день на 46% и во второй день - на 42%.

Всасывание позаконазола, эрлотиниба, кетоконазола и итраконазола значительно уменьшается, что влияет на их клическую эффективность. Следует избегать совместного приема с позаконазолом и эрлотинибом.

Омепразол является умеренным ингибитором CYP2C19 (главный фермент, отвечающий за метаболизм омепразола). Таким образом, метаболизм активных веществ, опосредуемый CYP2C19, при совместном приеме может снижаться, а системное действие веществ может усиливаться. Примерами являются R-варфарин и другие антагонисты витамина К, цилостазол, диазепам и фенитоин

Омепразол в дозе 40 мг увеличивает С_max и AUC цилостазола на 18% и 26% соответственно, а одного из его активных метаболитов на 29% и 69% соответственно.

Мониторинг концентрации фенитоина в плазме рекомендуется в течение первых 2 недель после начала лечения омепразолом и, в случае коррекции дозы фенитоина, мониторинг и дальнейшая коррекция дозы необходима до окончания лечения омепразолом.

Совместный прием омепразола и саквинавира/ритонавира, при котором концентрация саквинавира в плазме увеличивается примерно на 70%, связан с хорошей переносимостью у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Одновременное применение омепразола и такролимуса может вызвать повышение концентрации такролимуса в сыворотке крови. Следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу при необходимости.

Поскольку омепразол метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4, активные вещества, которые могут ингибировать CYP2C19 и CYP3А4 (такие как кларитромицин и вориконазол) могут привести к увеличению концентрации омепразола в сыворотке крови за счет снижения скорости его метаболизма. Одновременное лечение вориконазолом повышает экспозицию омепразола более чем в 2 раза. В высоких дозах омепразол хорошо переносится и коррекция дозы обычно не требуется. Однако коррекция дозы необходима у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и при необходимости длительной терапии.

Активные вещества - индукторы CYP2C19 и/или CYP3A4 (такие как рифампицин) могут привести к снижению концентрации омепразола в сыворотке крови за счет увеличения скорости метаболизма.

САНДОЗ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ д.д., представительство, (Словения)

Представительство АО "Sandoz Pharmaceuticals d.d." (Словения) в Республике Беларусь

220084 Минск, Академика Купревича ул. 3, оф. 49 Тел.: (375-17) 3701620

adverse.event.belarus@sandoz.com