Инструкция по применению ОРУНГАЛ (ORUNGAL)

Орунгал^® - синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола. Механизм действия итраконазола заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола - основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обуславливает противогрибковый эффект препарата.

Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:

— дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);

- дрожжеподобными грибами (Candida spp., в том числе С. albicans, Cryplococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermalitidis; Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими.

Candida krusei, Candida glabrala и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida.

Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomyces (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. иAbsidia spp.), Fusarhim spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14α-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит, к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу.

Абсорбция

После перорального приема итраконазол быстро абсорбируется. Максимальные концентрации неизмененного итраконазола в плазме достигаются в течение 2-5 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет около 55%. При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу после еды.

Распределение

Итракопазол на 99.8% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99.6%). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0.2% итраконазола. Кажущийся V_d > 700 л, что свидетельствует о его значительном распределении и тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме. Соотношение концентрации в головном мозге к концентрации в плазме равно примерно 1:1. Накопление в ороговевших тканях, например и коже, в 4 раза выше, чем в плазме.

Метаболизм

Как было показано в исследованиях in vitro, CYP3A4 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Итраконазол подвергается активному метаболизму в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитракопазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза превышают концентрацию итраконазола.

Экскреция

Примерно 35% итраконазола выводится в виде неактивных метаболитов с мочой в течение одной недели и около 54% с калом. Почечная экскреция исходного лекарственного препарата составляет менее 0.03% дозы, при этом экскреция неизмененного итраконазола с калом составляет от 3% до 18% дозы. Клиренс итраконазола при высоких дозах снижается из-за его метаболизма в печени по механизму насыщения. После отмены лечения концентрация итраконазола в плазме снижается и практически не поддается обнаружению уже через 7 дней.

Линейность

Фармакокинетика итраконазола характеризуется нелинейностью, при многократном приеме происходит накопление итраконазола в плазме. При этом равновесные концентрации достигаются в течение 15 дней, а C_max в плазме и значения AUC в 4-7 раз выше, чем при приеме разовой дозы (0.5 мкг/мл, 1.1 мкг/мл и 2.0 мкг/мл после перорального приема 100 мг 1 раз/сут, 200 мг 1 раз/сут и 200 мг 2 раза/сут, соответственно). Среднее T_1/2 при приеме многократных доз составляет 40 ч.

Особые категории больных:

Печеночная недостаточность

Было проведено исследование, в ходе которого сравнивали фармакокинетические показатели у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени при приеме однократной дозы итраконазола 100 мг средняя C_max итраконазола в плазме была значительно ниже (на 47%), чем у здоровых пациентов. Средний T_1/2 при приеме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этом исследовании 37±17 ч по сравнению с 16±5 ч для здоровых добровольцев. Средняя экспозиция итраконазола на основании AUC была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых испытуемых. Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют.

Почечная недостаточность

Данные о приеме препарата у больных с почечной недостаточностью ограничены. Следует соблюдать осторожность при назначении таким больным препарата Орунгал^®.

Поражение кожи и слизистых оболочек:

• вульвовагинальный кандидоз;
• отрубевидный лишай.
• дерматомикозы;
• кандидоз слизистой оболочки полости рта;
• грибковый кератит;
• онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами.

Системные микозы:

• системный аспергиллез и кандидоз,
• криптококкоз (включая криптококковый менингит): у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом ЦНС Орунгал^® должен назначаться только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или не эффективны;
• гистоплазмоз;
• бластомикоз;
• споротрихоз;
• паракокцидиоидомикоз;
• прочие редко встречающиеся системные или тропические микозы.

Для оптимальной абсорбции препарата необходимо принимать Орунгал^® в капсулах сразу после еды.

Капсулы следует глотать целиком.

Выведение препарата Орунгал^® из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2-4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6-9 месяцев после окончания лечения ногтевых инфекций.

* - продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от эффективности лечения.

Побочные действия препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (>1/10), часто(>1/100,<1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редкие (>1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи

Со стороны органов кроветворения: редко – лейкопения; частота неизвестна - нейтропения, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: часто - сыпь; нечасто - крапивница, зуд, гиперчувствительность; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивепса-Джонсона, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, анафилактические и анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, сывороточная болезнь.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, парестезия; редко – гипестезия; частота неизвестна - периферическая нейропатия.

Со стороны органов чувств: редко - нечеткое зрение, звон в ушах; частота неизвестна - диплопия, стойкая или временная потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - острая сердечная недостаточность.

Со стороны системы органов дыхания: частота неизвестна - отек легких, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота; нечасто - рвота, диарея, запор, диспепсия, дисгевзия, метеоризм, гипербилирубинемия, повышение уровня ACTи АЛТ; редко - повышение активности печеночных ферментов; частота неизвестна - острая печеночная недостаточность, гепатит, токсическое поражение печени.

Со стороны скелетио-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия, артралгия.

Со стороны мочеполовой системы: редко – поллакиурия; нечасто - нарушение менструального цикла; частота неизвестна - недержание мочи, эректильная дисфункция.

Прочее: нечасто - отечный синдром, алопеция; частота неизвестна - светочувствительность.

• гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам;

Одновременный прием:

• препаратов, метаболизируемых с участием изофермента CYP3A4 и способных увеличить Q-T-интервал таких, как астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилид, левометадол, мизоластин, пимозид, хинидин, сертиндол, терфепадил;
• метаболизируемых с участием изофермента CYP3A4 ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как симвастатин и ловастатин;
• мидазолама (перорально) и триазолама;
• препаратов алкалоидов спорыньи, таких как дигидроэрготамин, оргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
• элетриптан;
• нисолдипин;
• хроническая сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций;
• непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактазная мальабсорбция;
• детский возраст до 3 лет;
• беременность и лактация.

С осторожностью: цирроз печени, тяжелые нарушения функции печени и почек, гиперчувствительность к другим азолам, детский возраст.

Беременность

Орунгал^® не должен применяться при беременности за исключением случаев, угрожающих жизни и если ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода.

Данных об использовании препарата Орунгал^® в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако является ли применение препарата Орунгал^® причиной возникновения данных нарушений достоверно не установлено.

Эпидемиологические данные в отношении воздействия препарата Орунгал^® в I триместре беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.

Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Орунгал^®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Лактация

Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения в период лактации, женщинам, применяющим Орунгал^®, следует прекратить грудное вскармливание.

С осторожностью: цирроз печени; тяжелые нарушения функции печени.

Противопоказан в детском возрасте до 3 лет. Применять с осторожностью у детей старше 3 лет.

Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Орунгал^®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Влияние на сердечную деятельность: в исследовании лекарственной формы препарата Орунгал^® для в/в введения отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.

Итракопазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности, связанных с приемом препарата Орунгал^®. При суточной дозе 400 мг итраконазола наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности; при меньших суточных дозах такой закономерности выявлено не было. Риск возникновения хронической сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. Препарат Орунгал^® не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения сердечной недостаточности (ишемическая болезнь сердца, поражения клапанов, обструктивные болезни легких, почечная недостаточность и другие заболевания, сопровождающиеся отеками). Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах хронической сердечной недостаточности и следить за их появлением во время курса лечения. При появлении подобных признаков прием препарата Орунгал^® необходимо прекратить.

Сниженная кислотность желудочного сока: при сниженной кислотности желудочного сока абсорбция итраконазола из капсул нарушается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, алюминия гидроксид), рекомендуется их использовать не ранее, чем через 2 ч после приема капсул препарата Орунгал^®. Пациентам с ахлоргидрией или применяющим блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы, рекомендуется принимать препарат Орунгал_® с напитками, содержащими колу.

Влияние на функцию печени: в очень редких случаях при применении препарата Орунгал^® развивалось тяжелое токсическое поражение печени, включая несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у больных с другими тяжелыми заболевания, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксичекским действием. Однако у некоторых пациентов не было сопутствующих заболеваний или очевидных факторов риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые - в первую педелю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. В случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи, необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышением активности «печеночных» ферментов или заболеванием печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение препаратом Орунгал^® за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В таких случаях необходимо во время лечения контролировать активность «печеночных» ферментов. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный период полувыведения итраконазола несколько увеличен, рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.

Нарушения функции почек: данные по применению препарата у пациентов с нарушениями функции почек ограничены, поэтому таким больным препарат следует принимать с осторожностью. Рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.

Пациенты с иммунодефицитом: биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у больных с нейтропенией, больных СПИДом или перенесших операцию по трансплантации органов.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, представляющими угрозу жизни: вследствие фармакокинетических характеристик препарата Орунгал^® в виде капсул не рекомендуется для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу для жизни пациентов.

Больные СПИДом: лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии больным СПИДом, ранее получавшим лечение по поводу системных грибковых инфекций, например, споротрихоза, бластомикоза, гистоплазмоза или криптококкоза (как менингеального, так и неменингеального), у которых существует риск рецидива.

Применение в педиатрической практике: поскольку клинических данных об использовании препарата Орунгал^® у детей недостаточно, рекомендуется назначать препарат детям только в случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск. Известно, что препарат назначался детям в возрасте от 3 до 16 лет в дозировке 100 мг 1 раз/сут для лечения системных грибковых инфекций, никаких побочных эффектов при этом не наблюдалось.

— Лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приемом капсул препарата Орунгал^®.

— Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азоловым противогрибковым препаратам.

Потеря слуха: Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила па фоне одновременного приема с хинидином. Слух обычно восстанавливается после окончания терапии препаратом Орунгал^®, однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима.

Воздействие на способность управлять автомобилем и работать с техникой

Обычно препарат Орунгал^® не оказывает воздействия на способность управлять автомобилем и работать с техникой, однако в редких случаях при приеме препарата может возникать нечеткое зрение. При возникновении этого побочного явления следует воздержаться от управления автомобилем и работы с техникой.

Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе. Специфического антидота не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию, сделать промывание желудка раствором натрия бикарбоната, дать активированный уголь. Известны случаи, когда препарат Орунгал^® в форме раствора для приема внутрь был принят в дозе 1000 мг, и в форме капсул в дозе 3000 мг. В этих случаях побочные эффекты были сопоставимы с побочными эффектами, наблюдаемыми при приеме препарата Орунгал^® в терапевтических дозах.

Лекарственные средства, оказывающие влияние на абсорбцию итраконазола

Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного сока, снижают абсорбцию итраконазола.

Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола

Итраконазол в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Было изучено взаимодействие итраконазола с рифампицином, рифабутином и фенитоином, являющимися мощными индукторами изофермента CYP3A4. Установлено, что в этих случаях биодоступность итраконазола и гидрокси-итраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата. Одновременное применение итраконазола с этими препаратами не рекомендуется. Исследования по взаимодействию итраконазола с другими индукторами микросомальных ферментов печени, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, но можно ожидать возникновения аналогичного эффекта. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ритонавир, индинавир, кларитромиции и эритромицин, могут увеличивать биодоступность итраконазола.

Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств

Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в том, числе и, побочных эффектов.При одновременном применении других препаратов необходимо изучить информацию, касающуюся их метаболизма. После прекращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно в зависимости от дозы и длительности лечения. Это следует принимать в расчет при оценке иигибирующего эффекта итраконазола на метаболизм одновременно назначаемых препаратов.

Примерами таких лекарственных средств являются:

Препараты, которые нельзя назначать при проведении курса лечения итраконазолом:

— астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилид, левометадон, мизоластин, пимозид, хинидин, сертиндол, терфенадип, применение которых совместно с препаратом Орунгал^® может привести к увеличению концентрации этих веществ в плазме, что всвою очередь может вызвать увеличение интервала Q-T и в редких случаях пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade des pointes);

— мидазолам для приема внутрь и триазолам;

— метаболизируемые изоферментом CYP3A4 ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, такие как симвастатин и ловастатин;

— препараты алкалоидов спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;

— элетриптан;

— нисолдипин.

Необходимо с осторожностью применять итраконазол совместно с блокаторами медленных кальциевых каналов. В дополнение к возможному фармакокинетическому взаимодействию с участием метаболизирующего изофермента CYP3A4, блокаторы медленных кальциевых каналов могут оказывать отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола.

Препараты, при назначении которых необходимо следить за их концентрациями в плазме, действием, побочными эффектами.

В случае одновременного назначения с итраконазолом дозу этих препаратов, если необходимо, следует уменьшать.

— непрямые антикоагулянты;

— ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ритонавир, индинавир, саквинавир;

— некоторые противоопухолевые препараты: препараты, содержащие алкалоиды Барвинка розового (в том числе винкристин, винбластин), бусульфан, доцетаксел, триметрексат;

— метаболизируемые изоферментом CYP3A4 блокаторы медленных кальциевых каналов, такие как производные дигидропиридина и верапамил;

— некоторые иммунодепрессивные средства: циклоспорин, такролимус, сиролимус;

— некоторые метаболизируемые изоферментом CYP3A4 ингибиторы ГМГ- КоА-редуктазы (аторвастатин);

— некоторые глюкокортикостероиды, такие как будесонид, дексаметазон, флутиказон и метилпреднизолоп;

— дигоксин (через ингибирование Р-гликопротеина);

— другие препараты: алфентанил, алпразолам, бротизолам, буспирон, карбамазепин, цилостазол, дизопирамид, эбастин, элетриптан, фентанил, галофантрин, мидазолам для в/в введения, ребоксетин, репаглинид, рифабутин;

— взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено;

— не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона;

— сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В. некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином.

Влияние на связь с белками плазмы

Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия между итраконазолом - и такими препаратами, как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфадиазин при связывании с белками плазмы.

Препарат хранить при температуре от 15 до 30°С в недоступном для детей месте.

ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ЯНССЕН, ПОДРАЗДЕЛЕНИЕ ДЖОНСОН & ДЖОНСОН, представительство,

Представительство в Республике Беларусь

220030 Минск, Мясникова ул. 70, оф. 516
Тел.: (375-17) 226-43-33
Факс: (375-17) 226-55-44